关于我国医疗器械质量体系法规建设的思考.pdfVIP

. 中国医疗器械信息2007年第13卷第10期 Vol.13 No.10 技术 专题 ( 热点聚焦 ) Thematic Forum(Hot Spot Focusing) 文章编号：1006-6586(2007)10-0001-06 中图分类号：F720 文献标识码：A 收稿日期：2007-09-07 作者简介：王兰明，国家食品药品监督管理局医疗器械司副司长 医疗器械质量管理体系 ( 以下简称质量体系 ) 法规 是医疗器械监督管理体系的重要组成部分，也是医疗 器械生产企业持续、稳定地提供符合设计要求和质量 合格产品的根本保证。在全球医疗器械监管重点从上 市前审批向上市后监督、从最终产品质量控制向生产 企业全过程监督转移的大趋势下，加快建立和完善医 疗器械生产企业质量体系法规对于保障医疗器械安全、 有效具有特别重要的现实意义。本文拟对国内外医疗 器械质量体系法规情况进行简要分析，并对我国相关 问题进行初步讨论。 1 建立和完善医疗器械质量体系法规的重要意义 质量体系是指在质量方面指挥和控制组织的管理 体系，包括为实施质量管理而设置的组织结构、职责、 程序、过程和资源等，其目的是帮助组织增强持续提 供满足顾客要求的产品的能力。 国际上发达国家的成功实践表明，医疗器械监督 管理的措施主要由上市前审查、上市后监测和质量 体系监管 3 部分组成。总体上说，医疗器械质量体 系管理是目前我国医疗器械监督管理体系中的薄弱环 节。近年来，我国医疗器械产业迅猛发展，高科技产 品、学科交叉产品不断面市，越来越多的医疗器械产 品的风险难以主要通过设计审查和最终产品质量检验 的方法得到控制。建立和完善医疗器械质量体系法规， 可以不断完善整个监督管理体系，提高监督管理水平， 进一步统一和提高对医疗器械准入和日常监督检查的 标准，从而更好地保障上市医疗器械产品的安全、有效。 对于医疗器械生产企业来讲，医疗器械质量体系 是控制医疗器械在各个环节可能发生质量事故及其他 安全隐患因素的根本保障。医疗器械产品的源头在生 产企业，在合格的质量体系下必然可以向社会提供合 格的产品，而在不合格的质量体系下生产出来的产品， 即使最终质量检验合格，仍然可能存在安全隐患。完 善的质量体系法规，可以指导生产企业加强企业内部 规范管理，提高质量管理水平；同时，也可以促进医 疗器械生产企业在市场经济条件下优胜劣汰，保障医 疗器械产业健康发展。 从我国医疗器械行业发展的现状来看，目前不仅 关于我国医疗器械质量体系法规建设的思考 王兰明 国家食品药品监督管理局医疗器械司 ( 北京 100810) 内容提要： 本文阐述了建立和完善医疗器械质量体系法规的重要意义，对国内、外医疗器械质量体系法规的进展 情况进行了分析，并就我国“医疗器械生产企业质量管理体系规范”的法律地位、实施主体与行政许 可的关系与医疗器械质量认证的关系等问题进行了讨论。 关 键 词：医疗器械 法规 质量体系 Study on the Establishment and Implementation of the Quality System Regulations for Medical Devices in China WANG Lan-ming Department of Medical Devices, State Food and Drug Administration (Beijing 100810) Abstract: The importance of quality system regulations (QSR) for the medical devices is outlined, the status and progress in the medical devices QSR in China and abroad are reviewed, and especially some views on the topics of Chinese QSR, for example, its legal entity, implementation body, its interactions with the administrative licensure and the third-party quality certification, are given in this paper. Key words: Medical Device, Regulation, Quality System (QS) . 中国医疗器械信息2007年第13卷第10期 Vol.13 No.10 技术 专题 ( 热点聚焦 ) Thematic Forum(Hot Spot Focusing) 企业数量众多、良莠不齐，某些企业质量体系不能有 效运行，导致上市产品质量不合格甚至直接造成人体 严重伤害，已经给产品质量和人身安全带来隐患。这 些情况，充分显示出加快全面建立和完善医疗器械质 量体系管理法规的重要性和迫切性。 2 国际医疗器械质量体系法规的发展状况 (1) 美国 美国食品药品管理局 (FDA) 早在 1978 年即已颁布 了“医疗器械生产质量管理规范 (GMP)”(21CFR820)， 随后又多次进行了修改和完善。1997 年，FDA 公布了 新的“医疗器械 GMP 规范” ，增加了设计开发等方面 内容，更名为“医疗器械质量体系规范 (QSR)” ，包括 了生产企业从设计开发到服务全过程控制的要求，使 该规范与国际标准化组织 ISO9000 系列标准更加一致。 它要求所有医疗器械生产企业建立并保持一个完整有 效的质量体系，建立下列过程： 识别和限定器械和 部件的要求； 选择和验证试验方法确保器械性能得 到准确测量； 检验和验证器械的设计符合性能要求； 评估和降低与设计、生产和用户错误使用有关的风 险和危害； 评估和审查与设计和生产有关的供应 商，如原料、配件等供应商； 收集、审查和评估投诉， 并识别必要的纠正和预防措施； 评估和验证产品在 设计、标签和生产方面的改变。 美国 FDA 要求生产企业必须执行医疗器械 QSR， 并派员对生产企业及其产品实施文件审查和现场审查， 以进行医疗器械上市前许可和上市后监督。在医疗器 械产品获准上市后，FDA 主要通过对企业进行质量体 系检查来进行上市后监督。对 II、III 类产品一般每两 年检查一次质量体系，I 类产品每 4 年检查一次质量体 系。若发现存在安全隐患或其他可疑问题，FDA 随时 可对企业进行检查。 (2) 欧盟 欧盟先后发布了 3 个与医疗器械有关的重要指 令，即有源植入医疗器械指令(AIMD，Council Directive 90/385/EEC)、 医 疗 器 械 指 令 (MDD， Council Directive 93/42/EEC) 和体外诊断医疗器械指 令(IVDD，Council Directive 98/79/EEC)。2005 年 12 月 22 日，欧盟对这 3 个指令又发布了修改指令。 欧盟在 3 个指令中都规定了有关质量体系的要求， 并将对质量体系的保证作为产品上市控制的主要手段。 医疗器械指令“附录”中包括全面质量保证体系、生 产质量保证体系、产品质量保证体系等不同要求。按 欧盟指令规定，对不同类别的医疗器械，采用不同的上 市审查方式。I 类产品由生产企业自行负责其质量、安 全性和有效性，并在生产所在国主管部门备案；IIa 类 产品由通告机构审查，其中产品设计由生产企业负责， 通告机构主要检查其质量体系；IIb 类产品由通告机构 审查，检查质量体系、抽检样品，同时生产企业应提交 产品设计文件；III 类产品由通告机构审查，需要检查 质量体系、抽检样品，并审查产品设计文件，特别是 要审查产品风险分析报告。在生产企业取得 CE 标志后， 通告机构仍然每隔两年去检查一次质量体系，以确保 生产企业持续生产出质量合格、安全有效的医疗器械。 (3) 日本 1987 年，日本厚生省药务局借鉴美国“医疗器 械 GMP”制定颁布了“自愿性医疗用具质量体系规范 (GMP)” 。1994 年 12 月，发布了“自愿性医疗用具品 质保证系统标准” 。1995 年 6 月，正式发布了“医疗用 具 GMP” 。从 1995 年 7 月 1 日起， “医疗用具 GMP” 成为核发医疗器械执照的要求，但尚不包括修理、投 诉处理、召回、自我检验、教育训练等内容。1996 年 1 月 1 日，日本开始实施完整的“医疗用具 GMP” 。 1997 年 7 月 1 日，开始实施包括设计开发部分的管理。 从 1999 年 8 月 1 日起，执行“医疗用具 GMP”正式 成为核发医疗器械执照的必须要求。 (4) 医疗器械国际协调会议 1992 年，来自美国、欧盟、日本、加拿大和澳大 利亚等国家医疗器械主管部门和产业界的代表召开了 首次“全球医疗器械协调会议”(GHTF)，其目的是交 流各国医疗器械监督管理情况，对有关法规和技术标 准进行研讨，以达成各国都能接受的基本协议，简化 医疗器械贸易中不必要的障碍。 GHTF 下设 4 个研究工作组具体负责有关协调文件 的起草和讨论工作，通过制定经过协调的指导文件，给 各国政府管理机构提供医疗器械监管的参考性指南。其 . 中国医疗器械信息2007年第13卷第10期 Vol.13 No.10 技术 专题 ( 热点聚焦 ) Thematic Forum(Hot Spot Focusing) 中，第 3 研究工作组主要负责医疗器械质量体系，包括 设计控制、风险评估及计算软件方面的协调工作。经过 近年来的协商讨论，大家对医疗器械质量管理的认识 逐步趋于统一，从而使美国 QSR 规范、欧盟 EN46000 标准与 ISO 13485 标准已基本达成一致。第 4 研究工作 组主要负责医疗器械质量体系审核的协调工作，并发 布了“医疗器械生产企业质量体系审核指南”等文件。 (5) 国际标准化组织 国际标准化组织 (ISO) 于 1979 年成立了“质量管 理和质量保证技术委员会”(ISO/TC176), 组织起草质量 管理和质量保证标准。1987 年，ISO 发布了 ISO9000 系列标准，并于 1994、2000 年先后发布了修订版，我 国均于当年等同转化为 GB/T19000 族标准。 1994 年，ISO 成立了“医疗器械质量管理和通用 要求技术委员会”(ISO/TC210)，负责有关医疗器械 质量管理标准的制定工作。在 1994 版 ISO9000 族标 准发布后，ISO 于 1996 年制定发布了 ISO13485:1996 质量体系 医疗器械 ISO9001 应用的专用要求和 ISO13488:1996质量体系 医疗器械 ISO9002 应用的 专用要求 ， 作为非独立标准与 ISO9001、 9002 结合使用。 这两个标准在我国被转化为行业标准 YY/T0287-1996 和 YY/T0288-1996。 2003 年 7 月，ISO 发布了 ISO13485:2003医疗器 械 质量管理体系 用于法规的要求 ，作为独立标准 用于医疗器械行业，在我国被等同转化为行业标准 YY/ T0287-2003。该标准以 ISO9001：2000 为基础，删减了 ISO9001：2000 中不适于作为法规要求的某些规定，突出 了满足医疗器械法规的要求 ( 其中 28 处提到 “法规” 字样、 13 处提到“法规要求”)，同时继续明确文件化的要求。 3 我国医疗器械生产企业质量体系法规的进展 我国在医疗器械质量体系法规建设方面的进程，是 与整个医疗器械监管的发展进程相一致的。自2000 年国 务院颁布实施医疗器械监督管理条例以来，国家药 品监督管理局(SDA)和国家食品药品监督管理局(SFDA) 借鉴国际标准和其他国家经验，并充分考虑我国行业发 展实际，先后制定颁布了一系列质量体系方面的要求。 2000 年 5 月，SDA 制定发布了医疗器械生产企 业质量体系考核办法 ，用于对申请第二类、第三类医 疗器械准产注册企业的审查及对企业的定期审查。该 办法从管理职责、设计控制、采购控制、过程控制、产 品检验和试验等方面分别提出了一些质量管理的基本 要求，并要求企业在通过考核后进行定期自查，同时接 受药品监督管理部门的监督检查。生产企业在通过考核 后，考核部门向其出具医疗器械生产企业质量体系考 核报告 ，作为企业申报准产注册必须提交的材料之一。 2001 年 6 月，SDA 发布了一次性使用无菌医疗 器械产品 ( 注、输器具 ) 生产实施细则 ( 修订 ) ，用于 部分一次性使用无菌医疗器械生产企业申请生产企业 许可证和产品注册证及换证复查、监督检查、年检对 企业生产条件的检查评定。该细则对生产企业条件的 检查评定划分为质量管理方式，生产环境、设施、布 局，设备、工装、工位器具，采购与库房管理，技术 文件管理，生产过程管理，质量保证和质量控制，销 售服务等 8 个方面、34 个条款，共设置 156 个检查项目， 其中记录检查项 11 个、重点检查项 24 个、一般检查 项 121 个，并制定了检查程序、工作纪律、评分方法 和合格标准。鉴于当时一次性输注器具产品生产秩序 的实际情况，细则中还提出了一些企业必须达到的硬 件要求，例如 3.3.2 规定“企业生产产品的主要注、挤、 吹塑件均应在本厂内生产；重要零、组件应在本厂区 10 万级洁净区内生产，其中与药 ( 血 ) 液直接接触的零、 组件和保护套的生产、末道精洗、装配、初包装等工 序，必须在本厂区同一建筑体的 10 万级洁净区内进行” 。 参照该实施细则的做法，在总结经验的基础上，SDA 于 2002 年 12 月又发布了外科植入物生产实施细则 和一次性使用麻醉穿刺包生产实施细则 。以上“生 产实施细则”的发布实施，对于加强这些产品的质量 体系控制，提高产品质量，限制部分小企业的低水平 重复和恶性竞争，推动企业扩大生产规模、提高管理 水平，规范市场秩序，发挥了重要作用。 随着我国体外诊断试剂管理模式的调整和体外诊 断试剂注册管理办法等规范性文件的出台，2007 年 4 月 SFDA 发布了体外诊断试剂质量管理体系考核实 施规定 ( 试行 ) 、体外诊断试剂生产实施细则 ( 试行 ) 和体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准 . 中国医疗器械信息2007年第13卷第10期 Vol.13 No.10 技术 专题 ( 热点聚焦 ) Thematic Forum(Hot Spot Focusing) ( 试行 ) ，要求体外诊断试剂生产企业必须按照“实施 细则”的要求建立质量体系并保持有效运行，药品监督 管理部门依法对其进行监督检查。其中，第一类产品由 企业自行核查并保存记录备查；第二、三类产品在申请 首次注册、重新注册时，在企业自查的基础上由药品监 管部门组织考核。 “实施规定”中明确了生产企业提出 考核申请、监管部门进行资料审查、现场审查、产品抽 验等具体规定。在 “考核评定标准” 中， 按照 “实施细则” 中 10 个方面的要求，分解为 156 个考核要点，其中重 点项 39 个、一般项 117 个，并分别制定了“通过考核” 、 “未通过考核” 、 “整改后复核”的评定标准。 对于在境外生产的进口医疗器械，则根据医疗器 械注册管理的规定，按照境外医疗器械生产企业质 量体系审查实施规定进行质量体系考核。 在总结现有医疗器械质量体系要求及实施经验的 基础上，SFDA 于 2004 年 3 月启动了“医疗器械生产 企业质量管理体系规范”(QSR/GMP) 的起草工作 , 这 是全面完善我国医疗器械监督管理体系，提高我国医疗 器械质量体系管理水平的一项长远性、全局性的措施。 我国医疗器械 QSR，将紧密结合我国医疗器械监管法 规和生产企业现状，借鉴发达国家实施医疗器械质量体 系管理和我国实施药品 GMP 管理的经验，体现与国际 先进水平接轨的总体思路。具体体现以下原则：(1) 以 医疗器械行业标准医疗器械 - 质量管理体系 - 用于法 规的要求(YY/T 0287-2003) 作为基本内容和基础性指 导文件；(2) 充分融入我国现有医疗器械监管法规 ( 包 括有关国家标准和行业标准 )；(3) 覆盖医疗器械设计开 发、生产、安装、销售和服务的全过程。在广泛征求意 见的基础上，形成了医疗器械生产企业质量管理体系 规范 、 医疗器械生产企业质量管理体系规范无菌医疗 器械实施细则 、 医疗器械生产企业质量管理体系规范 植入性医疗器械实施细则 、 医疗器械生产企业质量管 理体系规范无菌医疗器械检查指南和医疗器械生产 企业质量管理体系规范植入性医疗器械检查指南等 5 个试点用文本，并在北京、上海、江苏、浙江等 8 个省 ( 市 ) 选择 51 家生产企业开展了试点工作。目前试点工 作已经结束，正在根据试点情况组织进一步修改，计划 在 2007 年底前发布并陆续实施。对于其他各类别的医 疗器械，按照“深入研究、总体规划、精心部署、分布 实施、稳步推进”的原则，将继续组织分类制定相应的 “实施指南”和“检查指南” ，并分阶段实施。 4 关于我国医疗器械质量体系法规的几点思考 (1) 质量体系法规的基本构成 医疗器械质量体系法规应由行政性规定和技术性 规定两部分组成。 “行政性规定”是指医疗器械质 量体系检查管理办法以及其他程序性规定，明确监 管部门及生产企业在贯彻实施质量体系规范中的职责、 程序、步骤、时限等内容。 “技术性规定”是指在质量 体系规范中规定的具体要求。我国正在制定中的“医 疗器械质量体系规范”从本质上讲是技术性规范，可 由以下层次组成： “医疗器械生产企业质量管理体系规 范”是医疗器械企业生产医疗器械产品需建立的质量 体系的总体要求；各类“医疗器械生产企业质量管理 体系规范实施细则”是针对某一类别医疗器械的具体 实施要求，可根据质量体系的特点和产品风险程度的 不同分类制定；各类“医疗器械生产企业质量管理体 系规范检查指南”是按照各项体系要素对质量控制的 影响程度，为检查员制定的现场检查和合格评定的基 本标准，包括对“实施细则”中特定条款的把握要点、 合格评定标准等。国际质量体系管理的基本思想是应 允许企业采用不同的“过程” ，重要的是看其“结果” 及其有效性。因此，在“规范”制定过程中，要注意 把握好条款的“粗”与“细” 、 “刚性”与“弹性”的 关系；特别是“检查指南” ，其本意是尽可能统一现场 检查的评定尺度，保证检查结果的公平、公正，但必 须注意避免出现教条化和形式化的僵化倾向。 (2) 质量体系法规的法律定位 医疗器械生产企业质量体系法规是保证医疗器械 安全、有效的基本措施，是医疗器械产品及生产企业 市场准入的强制性要求，同时也是药品监管部门对生 产企业进行监督检查的依据。因本法规可能构成对公 民及法人从事某种活动的限制，所以应该取得法律或 行政法规的授权。在取得授权后，作为对重大事项的 规定，其主要原则应以部门规章加以确定。目前，可 将其主要定位为医疗器械注册的前置要求和许可条件， . 中国医疗器械信息2007年第13卷第10期 Vol.13 No.10 技术 专题 ( 热点聚焦 ) Thematic Forum(Hot Spot Focusing) 并在修订医疗器械监督管理条例或制定医疗器 械管理法时进一步明确后，再全面理顺。 (3) 质量体系规范的实施主体 生产企业是保证医疗器械安全、有效的第一责任 人。医疗器械质量体系规范的实施主体是生产企业， 生产企业负有建立和完善与其所生产医疗器械产品相 适应的质量体系并保持有效运行的永久责任。监管部 门的职责是为了更好地保障公众健康，基于人类的认 识水平拟定保障医疗器械安全的基本要求，并对生产 企业执行情况进行监督检查。从某种意义上讲，监管 部门对企业质量体系的监督检查永远是抽查性的，其 结果只能是对所发现的“不符合项”内容负责，无法 确定全部运行情况，特别是在监督检查期间之外的情 况。质量体系是根据产品特点由生产企业建立的，相 关法律责任由生产企业承担，所以“规范”的名称无 论是“医疗器械生产企业质量管理体系规范” ， 还是 “医 疗器械质量管理体系规范” ，都不会改变其实质和内涵。 (4) 质量体系检查与行政许可的关系 目前，在医疗器械监管中存在医疗器械产品注册 和医疗器械生产企业许可两项行政许可，并且均已经 将通过“质量体系考核”作为其必要条件，形成事实 上的 3 种许可，应该按照行政审批制度改革的精神予 以精简。从国际上多数发达国家的情况看，将这 3 个 方面的功能进行有机组合合并成为一个许可事项应该 是可行的，并且符合总体发展方向。然而，从我国医 疗器械行业的发展状况，特别是全国医疗器械分级监 管的体制来看，笔者认为目前分设为两种许可事项将 更加有利于对医疗器械的有效监管，即在生产企业取 得营业执照后进行生产前准备，经质量体系检查 合格后由省级局发给“质量体系合格证”或“生产许 可证” ，然后生产企业再申请产品注册。从申请产品注 册到正式生产之后，监管部门依法对其质量体系情况 进行监督检查，包括首次检查、监督检查、特别检查 和突击检查等类型。如果在获得许可后企业质量体系 运行出现严重问题，监管部门依法进行处理。 (5) 质量体系规范与其他法规和标准的关系 在医疗器械监管方面，针对研究、生产、流通、 使用等环节已经或正在制定许多相应的法规和强制性 标准，如医疗器械标准管理办法 、 医疗器械说明书、 标签和包装标识管理规定 、 医疗器械临床试验管理 规定 、 医疗器械召回管理办法 、 医疗器械不良事 件监测管理办法等。质量体系规范虽然涵盖了设计 开发、生产销售、安装和售后服务等全过程，但与这 些法规并不形成交叉和重叠，更无法相互替代。恰恰 相反，正是质量体系规范可以使这些规定中与生产企 业有关的内容得到充分贯彻和有效实施。以不良事件 监测为例， “不良事件监测管理办法”中规定了不良事 件的定义、管理职责、上报范围、上报程序、报告时 限和法律责任等内容， “质量体系规范”则要求生产企 业应当开发、保持和实施书面程序，按照法规要求建 立不良事件监测的程序文件，明确不良事件管理人员 及其职责，建立具体产品不良事件的收集方法、报告 原则和上报程序，同时必须保持开展不良事件监测工 作的记录，并建立相关档案。 (6) 第一类医疗器械的质量体系问题 第一类医疗器械是通过常规管理可以保证其安全 性、有效性的产品，但与其他普通工业产品相比仍然 是存在风险并必须得到有效控制的。在现行医疗器械 监管法规中，无论医疗器械注册，还是医疗器械生产 企业许可审批，都没有提出企业必须提供由监管部门 完成的“质量体系考核报告”的要求，但这并不意味 着第一类医疗器械生产企业不需要建立质量体系。笔 者认为，建立并运行与所生产产品特点相适应的质量 体系是生产企业的责任，是保障医疗器械安全的必要 措施，企业应通过内部定期自查来保证体系运行的有 效性并保持记录，监管部门则依法对其进行监督检查， 不符合要求的则依法进行处理。从法规建设角度来说， 应在行政性规定中对此进一步做出明确规定，同时在 正在制定的“质量体系规范”中提出针对第一类医疗 器械的质量体系的技术要求。 (7) 质量体系检查员队伍建设问题 利用第三方中介组织开展质量体系现场检查等技 术工作，可以有效节省政府资源，并有利于打破行政 垄断地位，也已有其他国家的一些成功经验可循。但是， 无论从医疗器械质量体系规范本身的发展历程，还是 ( 下转第 9 页 ) . 中国医疗器械信息2007年第13卷第10期 Vol.13 No.10 技术 专题 ( 热点聚焦 ) Thematic Forum(Hot Spot Focusing) 到此，我认为应该已经很清楚了，在我们的法规 里面，要规定的是不符合安全性基本要求和有效性要 求的产品，不得进入市场，而不是“标准” 。 “标准” 只是我们判断是否符合安全性有效性要求所用的工具 之一。我们的法规中也提标准，特别是在操作层面的 规章、规范里面，会经常提到标准，但都是作为我们 衡量是否符合医疗器械监管法规的工具来描述。我们 不仅不能抛弃标准，我们还要成立专门的技术机构研 究医疗器械标准。作为医疗器械的监管部门，一切与 医疗器械有关的情况我们都要关注、研究，像医疗器 械标准和标准化管理这样直接与医疗器械密切相关的 领域，我们怎么能不研究呢？这样，一切有关法规与 标准的矛盾问题就都解决了，有什么难的呢？ 最后，再为仍然怀疑不在医疗器械条例中写明符 合国家标准就等于不执行标准化法的人释放一下负担： 为什么不能把复杂的事情简单化呢？除了标准化法以 外，医疗器械需要遵守的其它法律法规还有很多，难 道都写在条例里去了吗？举一个简单的例子，海关法 医疗器械也要执行，获得市场准入注册证的医疗器械 仍然要履行报关手续，走私也是违法的。难道医疗器 械要遵守报关程序的规定也要在我们的条例中写吗？ 现行条例中没有写不是也在执行吗？而且即使写了， 我们能替海关部门执法吗？仍然是海关部门执行。不 同的部门各司其职，不是很和谐吗？ 从中国目前中介机构自身的发展状况来看，都还需要 一个成长培育期。笔者认为，在目前阶段，质量体系 检查工作仍