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糖尿病药物治疗,中医院内科,糖尿病药物治疗,糖尿病（Diabetes mellitus DM）是一组由遗传因素、环境因素及其相互作用而引起的临床综合征。因胰岛素缺乏和(或)胰岛素生物作用障碍，引起糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等一系列代谢紊乱。,糖尿病药物治疗,临床以高血糖为主要共同特征，久病引起多系统损害。不仅引起酮症酸中毒、高渗昏迷、感染等急性并发症，而且还可引起冠心病、脑血管疾病、肢端坏疽、失明、尿毒症以及神经病变等严重慢性并发症，严重影响病人的生活质量和寿命。,糖尿病药物治疗,（一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂) 1.磺脲类 2.非磺脲类 （二）双胍类 （三）葡萄糖苷酶抑制剂 （四）噻唑烷二酮类 （五）胰岛素,（一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂),磺脲类(sulphonylurea,SU) 促进胰岛细胞释放胰岛素，对正常人和糖尿病人都有效，但对胰岛功能丧失或胰腺切除者、1型糖尿病患者无效。 作用机制： 磺酰脲类与胰岛细胞表面磺酰脲受体结合， 关闭ATP敏感的K+通道，导致B细胞去极化，而使电压敏感性Ca2+通道开放，Ca2+内流，细胞内钙浓度增加，而引起胰岛素颗粒的外移和胰岛素释放。,（一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂),胰外作用 加强了胰岛素介导的肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用； 增强肝脏胰岛素作用，抑制肝糖生成。 减少胰岛素在肝脏的降解。,甲苯磺丁脲 （D860） 氯磺丙脲 格列苯脲（ 优降糖） 格列吡嗪（ 美必达） 格列齐特（ 达美康） 格列美脲（亚莫利）,第一代磺脲类，作用于胰岛细胞膜上磺酰脲受体而促进胰岛素释放.产生降糖作用,第二代磺脲，作用较第一代强，降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖,第三代磺脲类，作用强，起效快，维持时间较短(8-10h)，低血糖可能性小。降糖作用比甲苯磺丁脲强400倍，较格列本脲强2倍，每日服用1次即可控制24小时血糖，,临床应用,原发性失效 大约10的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能控制 。 继发性失效 有些患者在初始治疗时反应良好，但经过13年后疗效减弱或消失，服用足量的磺脲类药物后血糖仍然控制不佳。 继发性失效主要原因为细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。联合用药，如与双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用可以降低继发性失效的发生率。,临床应用,2型DM患者的细胞功能随时间而衰减，对于临床诊断超过10年的2型DM患者疗效相对较差。由于细胞功能的逐渐衰竭，单独使用任何一种磺脲类药物治疗都不能完全有效，应联合应用胰岛素和其他类型的口服降糖药物（包括噻唑烷二酮类，糖苷酶抑制剂和二甲双胍）。 当细胞功能下降到胰岛素分泌很少或丧失时，磺脲类药物将不再有效，应该停用磺脲类药物，换用外源性胰岛素治疗。,药物不良反应,1.低血糖反应 与剂量过大、饮食不配合、使用长效制剂或同时应用增强磺脲类降糖作用的药物有关，尤其多见于肝、肾功能不全和老年患者，格列本脲明显。 2.胃肠道反应 常见的有恶心、呕吐、胃痛、厌食和腹泻，多与剂量有关，减少剂量或继续服药可消失。 3.其他 皮疹、光敏性皮炎，少数病人可出现胆汁郁积性黄疽、肝损害或粒细胞减少等， 应注意定期检查肝功能和血象。一旦出现异常，应立即停药，并积极给予相应治疗。,药物相互作用,1.血浆蛋白结合：水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等。 2.肝药酶抑制剂： 如氯霉素、异烟肼等 3.与噻嗪类、皮质激素：等合用使药效降低 4.肝药酶诱导和抑制剂：可影响本类药物的作用。 5.从肾小管分泌排泄的有机酸：丙磺舒、别嘌呤醇等可影响排泄作用。 上述药物相互作用主要针对第一代磺脲类。,磺脲类药物禁忌证,1、1型糖尿病或胰性糖尿病 2、妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠。 3、手术前后患者。 4、合并严重感染。 5、应激或严重创伤。 6、糖尿病急性并发症 7、既往对SU类降糖药有该模式或严重不良反应者 8、严重肝肾疾病患者。,磺脲类药物禁忌证,9、严重的心、肺、脑等并发症。 10、血液病。 11、活动性肺结核。 12、严重的垂体功能和甲状腺功能不全 13、肾上腺皮质功能减退。,（一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂),非磺脲类药物 瑞格列奈 类似磺酰脲类，通过关闭ATP-钾通道促进胰腺细胞分泌内源性胰岛素。 本药作用快而短暂，降糖作用呈剂量依赖性，促胰岛素分泌作用部分通过葡萄糖介导，依赖于一定浓度的血浆葡萄糖水平。餐前服用0.54mg，从小剂量开始，每日3次，根据血糖逐渐调整剂量，不进餐不服药，用药较灵活，又称餐时血糖调节剂。,（一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂),适用于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的2型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及肾功能不良者。应用原则是“进餐服用，不进餐不服药”。 不良反应较少。低血糖发生率较低。 少数病例可出现低血糖，与二甲双胍合用会增加低血糖危险，可出现头痛、暂时性视觉异常、胃肠道反应如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘。 可发生皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。 肾功能不良患者慎用，营养不良患者应调整剂量。,药物相互作用,可增强瑞格列奈降血糖作用的药物：单胺氧化酶抑制剂，非选择性受体阻滞剂，ACE抑制剂，非甾体抗炎药，水杨酸盐，奥曲肽，酒精以及促合成代谢的激素。肝药酶抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、氟康唑可能升高瑞格列奈血浆水平。 可减弱瑞格列奈降血糖作用的药物：口服避孕药，噻嗪类药，皮质激素，甲状腺激素和拟交感神经药。肝药酶诱导剂如利福平或苯妥英可降低瑞格列奈片血浆水平。,（二）双胍类降糖药,药代动力学 吸收：主要在小肠吸收，一般6h后吸收完全，药效时间6-8h,口服0.5-1.5g时绝对生物利用度为50%-60%， 分布和代谢：主要分布在食管、胃、十二指肠、肝肾，不在肝脏及体内代谢。 排泄：经肾随尿液排泄。,作用机制,盐酸二甲双胍（metformin hydrochloride,MET） 血糖正常时，MET不会降低血糖，高血糖时 ，可使增高的血糖降低，但极少引起临床低血糖。因此更确切的说， MET是抗高血糖药，而非单纯降低血糖药物，此点与磺脲类及胰岛素降糖药有明显不同。,作用机制,1、通过激活AMP激活蛋白激酶信号系统发挥多方面代谢调节作用。 2、改善胰岛素抵抗，增加胰岛素介导的周围组织对葡萄糖的利用。 3、增加基础葡萄糖的利用。 4、降低肝脏葡萄糖的产生和输出。 5、增加胰岛素受体的数量和亲和力 6、改善细胞膜上的葡萄糖运转 7、减少肠道对葡萄糖的吸收,MET对DM其他有利作用,1、MET对体重的影响：不会使非肥胖和肥胖2型DM患者体重增加，可减轻体重。 2、 MET对脂肪代谢作用：可降低甘油三酯、总胆固醇、血游离脂肪酸水平。 3、 MET对血管及血流动力学作用：增加纤维蛋白溶解，改善内皮细胞功能。,MET适应症,1、 2型DM患者，特别是伴肥胖、高脂血症、高胰岛素血症、单纯饮食运动不能控制血糖者首选。 2、糖耐量减退（IGT）或空腹血糖受损（IFG），为防止和延缓其发展为DM。 3、单用SU类药物不理想，可联合MET。 4、胰岛素治疗患者，血糖波动大或胰岛素用量大，有胰岛素抵抗者，可联合MET。,MET禁忌证,1、肝肾功能减退者 2、处于低氧状态者 3、既往有乳酸酸中毒病史者 4、酗酒者 5、孕妇、哺乳期妇女及儿童 6、急、慢性代谢性酸中毒 7、近期有上消化道出血、血液系统疾病者,MET禁忌证,8、当天使用造影剂者，如碘化物造影剂可引起急性肾功能变化。 9、有慢性严重的胃肠道疾病。 10、二甲双胍过敏者。 11、严重的维生素B12和叶酸缺乏者。 12、全身营养状况差，有严重营养不良和消瘦者。 13、外科手术者。,MET不良反应,1、5%-20%的患者出现可逆性消化道反应。主要表现为腹胀、腹泻、腹部不适、恶心、呕吐、食欲不振、腹痛。所有消化道反应均为轻度或中度。 2、最严重的反应:乳酸性酸中毒。 3、其他罕见不良反应：维生素B12和叶酸的吸收减少、巨幼红细胞性贫血、皮肤过敏反应、胆汁淤积性黄疸、血管炎、肺炎。,药物相互作用,1、阿卡波糖可显著降低MET的急性生物利用度。 2、西咪替丁能竞争性抑制MET的肾小管分泌，使药物浓度增高50%，增加生物利用度。 3、乙醇可抑制肝糖原异生，增强MET的作用。,三、-葡萄糖苷酶抑制剂,常用阿卡波糖 从小剂量开始，逐渐增加剂量，应在进餐时随第一口主食一起嚼碎后服用。 竞争性抑制小肠上皮刷状缘-葡萄糖苷酶，防止1，4糖苷键水解，使多糖（淀粉）、双糖（蔗糖、麦芽糖）的水解产生葡萄糖的速度减慢，血糖峰值降低，因而主要降低餐后血糖。不刺激胰岛素分泌，可缓解高胰岛素血症。,适应症,1、用于1型、2型DM餐后血糖控制不佳患者：1型DM，可与胰岛素联用，减少胰岛素用量。 2、糖耐量异常的干预治疗。,药代动力学,1、主要在肠道中降解，基本无药物蓄积。 2、拜糖平开始口服25-50mg,进餐时服用，2-3次/d。最大剂量可至200mg/次，3次/d。,药物相互作用或注意事项,常见的不良作用为胃肠反应，如腹胀、腹泻、腹鸣、排气增多等，少数患者有腹痛。 单用本药不产生低血糖，但如与磺脲类、胰岛素合用时仍可发生低血糖，且一旦发生，应直接应用葡萄糖处理，进食双糖或淀粉类食物无效。 受体阻滞剂、水杨酸制剂、单胺氧化酶抑制剂、贝特类降脂药、华法令、抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品可降低其作用。肾上腺素、肾上腺皮质激素、甲状腺素能降低该类药物的降糖作用。,（四）噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮 类 曲格列酮 ：由于肝损害而停用 罗格列酮 ：禁用于有心衰病史或有心衰危险因素的患者；有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者；骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者；严重血脂紊乱的患者。目前已退市。 吡格列酮,作用机制,过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的高度选择性及强有力的激动剂。 PPAR被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录。 加强胰岛素所导致的葡萄糖转运子（GLUT）向细胞运转，促使胰岛素介导的葡萄糖摄取，增加胰岛素的敏感性及减轻胰岛素抵抗。由于不刺激胰岛素分泌，故可改善胰岛细胞功能；还可增加肝糖原合成酶的活性，减少肝内糖异生；降低血浆甘油三酯、游离脂肪酸，增高高密度脂蛋白胆固醇水平；减少尿白蛋白排泄。,适应证与禁忌证,用于： 2型DM，伴高胰岛素血症或胰岛素抵抗明显时尤为适用，单独或与促胰岛素分泌剂、双胍类、胰岛素合用均可增效。 下列情况下应注意： 肝功能不全：转氨酶大于正常高限的22.5倍者应禁用，介于正常与2.5倍之间者须查明原因，有肝病临床症状者不用，无症状者在密切观察下慎用。 轻度贫血及水肿，有心功能不全者，根据情况慎用或禁用。,不良反应,肝功损害：用药前必须查肝功能，用药第一年每2月查肝功能，以后亦应定期复查，如ALT大于正常上限的2.5倍即停药，仅轻度升高应密切观察。 液体潴留：可发生轻度至中度皮肤水肿，特别是伴有心力衰竭和应用胰岛素的患者。而血液稀释可引起血红蛋白和红细胞压积轻度降低、血浆脂质谱的改变。 体重增加： PPAR激活后，刺激前脂细胞分化为脂细胞，体脂增加。,不良反应,低血糖：较少引起低血糖，与其他降糖药合用可出现低血糖。 其他：消化道症状如腹泻，全身反应有头晕、头痛等。与雌二醇和炔诺酮的口服避孕药同时服用，会降低血浆中后两种药物的浓度达30%，从而导致避孕失败，因此与口服避孕药同服的患者应谨慎。,（五）胰岛素,胰岛素是由含51个氨基酸残基组成、 两个肽链构成的，中间有S-S键连接。正常人胰岛素由肝肾降解。,胰岛素的双时相分泌,胰岛素的分类,1、按来源 动物胰岛素（由猪、牛的胰脏提取） 人胰岛素（基因工程技术生产） 胰岛素类似物 2、按纯度 普通胰岛素 单峰胰岛素 单组分胰岛素 3、按作用时间 超短效 短效 中效和长效胰岛素 另可将短效和中效胰岛素按不同比例，作成予混胰岛素。,胰岛素的来源和纯化,动物胰岛素：猪、牛 人胰岛素：人工合成 两种合成方式： 大肠杆菌 酵母菌（yeast) 人和动物的差别： 结构 纯度 亲水性,胰岛素的分类,超短效胰岛素 为重组人胰岛素类似物，赖脯胰岛素（优泌乐）和门冬胰岛素 (诺和锐)，能模拟人体生理分泌的胰岛素作用模式，低血糖发生率低，无免疫源性。皮下注射后可随即进餐，应用更方便。 短效胰岛素（正规胰岛素） 常用的制剂有普通猪胰岛素；基因重组人胰岛素有诺和灵R、优泌林R及甘舒霖R。作用强而快，持续时间短，可供皮下、肌肉、静脉注射，皮下注射后30分钟起作用，主要控制餐后高血糖。 中效胰岛素 常用制剂有低精鱼精蛋白锌胰岛素，诺和灵N，优泌林N和甘舒霖N。可单用或与短效胰岛素混合注射，只能皮下或肌肉注射，不可用于静脉点滴。起效时间和作用时间较短效长，主要控制2餐后高血糖，以第2餐后为主。,胰岛素的分类,预混胰岛素 短效/中效可为30/70或50/50。可每日早、晚餐前2次注射，根据早餐后、午餐后的血糖来决定早餐前胰岛素用量，根据晚餐后及次日凌晨血糖来决定晚餐前胰岛素用量；对需每日3次注射胰岛素的病人，为使次晨血糖达良好控制，早、午餐用短效胰岛素，晚餐前也可选用预混胰岛素。 长效胰岛素 如甘精胰岛素、地特胰岛素，主要提供基础水平胰岛素。甘精胰岛素其制剂为清澈溶液，皮下注射后，在24小时内不断被吸收入血，不产生血浆峰浓度值，有效作用呈平坦直线，比传统胰岛素制剂如低精蛋白锌胰岛素更加贴近正常基础的人胰岛素，而且夜间发生低血糖的概率较低。,胰岛素作用机制,降低血糖 促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源增加去路 （1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内； （2）促进肝脏等的氧化和酵解； （3）促进肝、肌肉等的糖原合成； （4）促进转化为脂肪和氨基酸； （5）抑制糖异生：能拮抗胰高血糖素、AD及糖皮质激素的作用。,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）,胰岛素适应症,1型DM：不论病情轻重均应终生使用胰岛素。 2型DM： 妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠。 各种继发性糖尿病应使用胰岛素，如垂体性糖尿病、胰源性糖尿病。,对于2型DM，在下列情况下2型糖尿病应使用胰岛素：,经严格的饮食疗法、运动疗法及足量的口服降糖药物无效或失败者，可换用或加用胰岛素，待病情稳定后可再改用口服药物；另外用于对磺脲类过敏，又不宜用双胍类或难以保证服药者 处于应激状态，如重症感染、外伤、手术、急性心肌梗塞及急性脑血管病，宜暂时应用。 伴严重的心脏、脑、肾脏、肝脏、眼、神经等慢性并发症。 伴酮症酸中毒，非酮症高渗性糖尿病昏迷、乳酸酸中毒等急性代谢紊乱。 伴有严重外阴瘙痒及肺结核者。 老年明显消瘦或营养不良者。 胰岛功能衰竭者。 “糖毒性”状态，尤其是空腹血糖大于15mmol/L（包括初发患者）。,糖尿病的胰岛素治疗应在一般治疗和饮食治疗的基础上进行。,强调更加精细、更加符合胰岛素的生理分泌模式； 主张早期应用胰岛素； 主张个体化应用。尽可能地模拟生理胰岛素分泌规律，并监测病情，按治疗反应和需要合理设计和调整胰岛素方案及用量。 超短效、短效胰岛素主要用于补充负荷后胰岛素，以超短效更为合理。 中效、长效胰岛素主要用于基础胰岛素的补充，以长效胰岛素类似物（如甘精胰岛素）更为合理。,治疗原则和方法,1、剂量选择: 1型糖尿病病人:初始剂量可按0.4-0.5U/(kg.d) 2型糖尿病病人:初始剂量可按0.2-0.4U/(kg.d) 若每天胰岛素剂量超过36-40U，应分两次到三次注射，以避免低血糖。最理想是早餐前注射总量2/3 ,晚餐前1/3。 2、给药途径：皮下注射 腹部吸收最快，臂部中等，大腿和臀部最慢。,治疗原则和方法,皮下注射胰岛素治疗 采用胰岛素注射器或胰岛素笔皮下注射胰岛素，是目前最常用的胰岛素应用方法。 持续皮下胰岛素输注（胰岛素泵治疗） 胰岛素泵可模拟胰岛素的基础量和进餐时脉冲式释放，可通过计算机程序的调整来控制。 小剂量胰岛素静脉滴注疗法 主要用于治疗糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷及乳酸酸中毒患者。对于不能进食的患者（如手术后）也可采用短效胰岛素加入适当比例葡萄糖、氯化钾（GIK液）静脉滴注，以补充热量、减少蛋白和脂肪分解。,胰岛素治疗方案的选择,1、一天一次基础胰岛素治疗 血糖较易达到严格控制目标，较少出现夜间低血糖，对生活方式影响少 常用胰岛素：甘精胰岛素注射液、地特胰岛素。,胰岛素治疗方案的选择,2、一天两次预混胰岛素治疗 是最简单也最常用的胰岛素治疗方案， 早餐前予总量的2/3,晚餐前予1/3 缺点：午餐时的血糖无法控制，晚餐前胰岛素无法覆盖整个夜间，导致早晨空腹高血糖，即黎明现象加重，而增加晚餐前胰岛素会导致夜间低血糖，,胰岛素治疗方案的选择,3次胰岛素注射方案：R-R-RNPH三餐前注射。 优点：比次接近生理需求。 缺点：注射次数较多，晚餐前NPH量大时，半夜容易发生低血糖，量不足时容易使FBG增高。,胰岛素治疗方案的选择,4、4次胰岛素注射：R-R-R-NPH三餐前和睡前注射。常用的强化治疗方法之一。 优点：剂量容易调整，使各段血糖得到满意控制 缺点：全天需要次注射胰岛素，顺应性降低；胰岛素极度缺乏时一次NPH不能满足全天的基础量，需要另一次NPH。,胰岛素治疗方案的选择,胰岛素泵治疗 胰岛素泵治疗的最主要优点是能改善使用者的生活质量。根据欲摄入食物的量、种类及进食时间，患者能随时调整胰岛素剂量； 同时，患者也可以在同一天内根据其运动量、运动强度、运动时间及工作计划等进行基础率临时设置，使血糖控制在一个理想的范围内。,胰岛素治疗方案的选择,胰岛素泵适应症： 1、型糖尿病患者； 2、妊娠糖尿病患者或糖尿病合并