结直肠癌的化疗PPT课件.pptVIP

1,结直肠癌的化疗,.,2,结直肠癌 (CRC),结直肠癌占恶性肿瘤的1015。是美国及大多数的西方国家肿瘤死因的第二位。我国虽属低发地区，但随着经济的发展和膳食结构的变化，其发病率在逐年提高。 新诊断病人约有3050%已进展为转移性CRC 6070可接受根治性手术 5年生存率: 50-60%,.,3,.,4,结直肠癌的治疗,诊断,晚期,局部肿瘤,(可切除),辅助性化疗,手术,治愈,局部晚期,手术+/- 局部治疗,远处转移,化疗,化疗,进展,治愈,复发,60%,40%,辅助性化疗,45 %,.,5,化疗指证,术前化疗： 分化程度低、侵及广泛 计划行保肛手术 术后化疗： 侵及浆膜层以外（粘膜下层淋巴丰富） 有淋巴或血型转移 切缘阳性或有淋巴管/血管癌栓,6,Dukes C期结直肠癌的辅助化疗： 5-FU + FA,Impact, Lancet 1995,3 年生存率 对照 5-FU + FA Dukes B 90% 88% Dukes C 64% 76% Total 78% 83%,p = 0.029,- 复发率下降45% - 死亡率下降30%,.,7,化疗的有效性,可使Dukes C的结肠癌病人S5提高5； 与放疗结合使Dukes C的直肠癌病人S5提高10 比较有效的药物：5-FU类、MMC、亚硝脲类、 DDP、草酸铂、CPT-11等,8,结直肠 癌 常 用 化疗药物,5FU：是治疗结直肠癌主要药物 作用机制：属抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；同样可以抑制RNA合成。,9,5-FU,总缓解率约1521 腹部 30 皮下 15 淋巴结 25 肺 5 肝 20 生 存 期 提 高 不 理 想 迫 切 需 要 改善 提高5FU敏感性是提高结直肠癌疗效主要途径之一。 CF CF 5-FdUMP TS 三元复合物 5氟尿嘧啶脱氧核苷酸 胸苷酸合成酶 长时间灌注 根据细胞增殖动力学原理 改进5FU的分子结构，提高其活性,10,荟萃分析的结果: 5FU + 叶酸 (FA)*,缓解率显著提高 生存期无改善,P 10-7 11% 5FU 单药 n=578,缓解率 %,100 80 60 40 20 0,0 8 12 18 24 30 36 42 48,5FU 5FU + FA,患者的%,月,Advanced CRC Meta-Analysis Project. JCO 1992,23% 5FU + FA n=803,转移性结直肠癌化疗 增强5-FU的活性: 5-FU 单药 or 5-FU + FA?,.,11,5-FU 推注 vs 5-FU持续静脉滴注: 荟萃分析,1 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 1998 2 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 1998,12,缓解率,PFS,生存期l,毒性,用法,推注,5-FU,Bolus,MAYO,CLINIC,+,+,+,中性粒细胞减少,+ 腹泻 +,USA,滴注,LV5 FU2,De,Gramont,+,+,+(+,?),中性粒细胞减少+,黏膜炎 +,腹泻 +,FRANCE,AIO,+,+,+ (+?),中性粒细胞减少+,黏膜炎+,腹泻 +,GERMANY,TTD,+,+,+,中性粒细胞减少 +,黏膜炎 +,腹泻 +,SPAIN,5-FU 推注或滴注 ?,.,13,口服氟尿嘧啶类药,第一代 - 口服 5-FU - 口服替加氟 （Tegafur） 第二代 - 优福啶（UFT ） - 氟铁龙（去氧氟尿苷 DFUR） ： 通过存在于肿瘤组织中的嘧啶核苷磷酸化酶（PyNPase）转换成5FU。 PyNPase酶在肿瘤组织中的活力明显高于正常组织和血清 第三代 - 希罗达（XELODA）,14,希罗达 (capecitabine),体内经羧酸酯酶代谢成 5-DFCR 转变成5DFUR(氟铁龙) 5Fu (肿瘤组织内) 临床前：抗肿瘤活性 5FU 或 5DFUR 对 5FU 耐药细胞株有活性 以完整分子通过肠壁，可减少腹泻。 II 期：各种用法有效率 21%，加入 LV 不增加疗效(24%),15,Capecitapine的体内活化 CE: 羧酸脂酶 TP：胸腺嘧啶磷酸化酶 CyD： 胞苷脱氨酶 肝 肠道 胸苷磷酸化酶 肿瘤 Capecitapine（XELODAR）,Capecitabine CE 5-DFCR CyD 5-DFUR,5-DFCR CyD 5-DFUR T P 5-Fu,16,5Fu与Xeloda给药后在不同组织中5Fu平均浓度,正常肠道内 正常肠道组织:血浆 原发肿瘤组织:血浆 10 5 XelodaR 5-Fu,17,治疗结直肠癌的新药,口服氟嘧啶类药 希罗达（ Capecitabine） 叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂 (Raltitrexed. Nolatrexed, LY231514, ZD9331) 拓扑异构酶 I 抑制剂：开普拓 (CPT-11) 草酸铂 (奥沙利铂, L-OHP),18,乐 沙 定（奥沙利铂/草酸铂）,第 三 代 铂 类 化 疗 药 第 一 个 具 有1,2 二 氨 基 环 己 烷（DACH） 基 团 新 铂 类 化 疗 药,19,作 用 机 制,乐 沙 定,T-,-A,-G,-T,G-,G,-C,C-,A,C-,C-,-G,G-G : 55 % G-A : 31 %,DNA 合 成,乐 沙 定（ 奥 沙 利 铂）：与DDP 一 样，与DNA 形 成 铂 链 加 合 物。,但 更 有 效 力 : 较 少 加 合 物 产 生 同 样 的 细 胞 毒 作 用,DNA 损 害 触 发 程 序 性 死 亡,20,奥 沙 利 铂 是 一 种 新 的 抗 癌 药 物， 与 顺 铂 和 卡 铂 无 交 叉 耐 药， 有 广 泛 的 抗 瘤 谱， 可 用 于：,结 直 肠 癌 的 一 线、二线 治 疗 晚 期 卵 巢 癌 的 一 线 治 疗 和 复 治,21,随 机,LV5FU2,LV5FU2+ 乐 沙 定 (FOLFOX4),欧 洲 一 线 治 疗 晚 期 结 直 肠 癌 III 期 临 床 试 验,乐 沙 定 / 5FU-LV 一 线 方 案 治 疗 晚 期 结 直 肠 癌,de Gramont 等,22,客 观 疗 效 评 价 病 例 数：409 例,LV5FU2,乐 沙 定 +,LV5FU2,p,总 有 效 率,22.6%,51.2%,0.001,给药方案：每2周重复，直至疾病进展 LV5FU2：FA200mg/m2，2小时输注5-FU400mg/m2静脉推注，5-FU600mg/m2,22小时持续输注，d1、d2给药。 乐沙定 LV5FU2方案：在同样的LV5FU2方案中加乐沙定85mg/m2, 2小时输注，第1天。，,23,中 位 无 进 展 坐 标, p = 0.0001,无 进 展 生 存,乐 沙 定 +LV5FU2: 37.9 周,24,乐 沙 定 ： 安 全、 耐 受 性 好,轻 微 的 血 液 毒 性 无 肾 脏 毒 性 肾 功 能 不 全 的 病 人 能 用 全 量 胃 肠 道 毒 性 能 克 服 恶 心、 呕 吐、 腹 泻 无 耳 毒 性 可 逆 的 神 经 毒 性,25,神 经 毒 性,无 耳 毒 性 急 性 肢 端 和 口 周 感 觉 迟 钝 寒 冷 可 加 重 23 天 内 消 退 累 积 性 感 觉 神 经 病 变 治 疗 停 止 后 可 逆,26,乐 沙 定,一 线 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌 的 主 要 有 效 药 物 与5FU 有 协 同 作 用 能 与 许 多 已 确 定 的 和 新 的 药 物 联 合 应 用 安 全， 耐 受 性 好， 特 别 血 液 系 统 毒 性 极 轻 微,27,开普拓: 开发过程,1966 : 发现喜树碱(CPT), 水溶性差, 毒性大 1970-72 : I 期临床 1985 : 发现喜树碱特异性作用于DNA拓扑异 构酶I 开发研究喜树碱衍生物 CPT-11 / 伊立替康 第一个特异性DNA拓扑异构酶I 抑制剂,喜树,28,转移性结直肠癌: 开普拓出现前的治疗策略,晚期CRC 1线治疗的要点: 化疗比最佳支持治疗对生存期 (11 月 Vs 6 月) 和生活质量有益处被医生接受 5-FU/FA 为治疗之选择 (20-25% ORR) 5-FU静脉滴注方案在欧洲被认为是参照方案(但美国为5-FU静脉推注),晚期CRC 2线治疗的要点: 5-FU 不同给药方案 无证据表明生存期延长,.,29,目前适应症: 1线与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合，治疗晚期结直肠癌患者 (1999年7月) 2线单一用药，治疗晚期结直肠癌 (1995/1996/1998),开普拓定位及适应症,.,30,美国 欧洲 方案 100-125 mg/m2/wk 350 mg/m2 for 4 out of 6 wks q 3 wks 研究数 3 4 病人数 304 455 缓解率 13% 13% 稳定率 49% 42% PFS* 4 月 4 月 生存期 9 月 9.5 月,开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效 2期临床研究,* PFS = 无进展生存期,.,31,开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效 期临床研究,设计 V301 (1) V302 () CPT-11 vs BSC* CPT-11 vs 5FU滴注 病人数 189 90 127 129 中位生存期(月) 9.2 6.5 10.8 8.5 (p = 0.0001) (p = 0.0035) 1年生存率 36% 14% 45% 32% x 2.6 x 1.4 (1) D. Cunningham et al, ASCO 98 and Lancet 1998 () E. Van Cutsem et al, ASCO 98 and Ph. Rougier, Lancet 1998,.,32,结直肠癌 1线化疗的疗效,PHASE II 实验 (1995) 方案: 单药治疗 缓解率 - 每3周 : 350mg / m2 / (Rougier) 18% - 每周 125mg/m2 x 4 / 6 (Conti/ Pitot) 32% / 24% - 毒性分级： 3-4 腹泻 22-56% 中性粒细胞减少 56% PHASE II 随机实验 (1999) 开普拓 vs FU-FA (Mayo) 缓解率: 15.4% vs 9.9% 中位进展期: 6.4 vs 3.9 mths,.,33,随 机 化,开普拓 (350mg/m2) q 3 wks (N=82),5-FU推注 / FA (425mg/m2/20mg/m2) x 5 q 4 wks (N=77),OR,开普拓 + 5-FU/FA: 一线化疗新的标准选择 (1999),V239: 结直肠癌一线化疗开普拓有效,.,34,此研究确认开普拓单药为结直肠癌一线化疗有效和易处理的药物 主要的毒副作用 开普拓为腹泻和发热性中性粒细胞减少 5-FU推注 x5d /FA为粘膜炎 开普拓单药与5-FU推注 x5d /FA相比，缓解时间和TTP 显著延长,V239: 结 论,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效,.,35,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效 欧洲 III期临床 (结论),治疗转移性结直肠癌, 开普拓联合用药与5-FU/FA单用相比, 显著: 延长生存期和TTP 缓解率提高 保持生活质量 防止体能状态的快速恶化, 使二线化疗能够进行 联合用药的副作用是可预见的，可控制的，可逆的,.,36,剂量及用法,推荐用药剂量及时间： 静滴30至90分钟 1) 单药 欧盟及美 - 350 mg/m, 30 to 90 分钟 IV 每 3 周 - 100-125 mg/m/周，连续4周，每6周重复 2) 与 5FU/FA联合 - CPT-11 (180 mg/m q 2 wk) - CPT-11 (80 mg/m q wk for 6 wk out of 7) - CPT-11 (125 mg/m q wk for 4 wk out of 6) 与 静推 5FU/FA 方案 (US),.,37,预后因素,病期 （94年美国癌症资料库） 5年生存率：