APL治疗的指南解读.ppt

APL治疗指南解读,瑞金医院血液科 李军民 2013年5月,实验室 检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,细胞遗传学 t(15;17),分子学检测：PML-RAR(或少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stsb5RAR)融合基因、FLT3-ITD基因突变,APL治疗指南-实验室检查,APL治疗指南- 诊断,具有典型的APL细胞形态学表现 典型的APL: 细胞遗传学检查t(15;17)阳性或分子生物学检查PML-RAR阳性 非典型的APL：细胞遗传学检查为少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stsb5RAR FLT3-ITD基因突变检测：多数与高WBC关联,APL治疗专家共识修订背景,1988,2001,现今,化疗、ATRA、砷剂（ATO）已经成为APL治疗的最常见一 线药物,三药的一线联合方案对初治APL的CR率达到95%，长期无病生存和总生存率达到90%,ATO的使用，现国际上没有统一结果,引入ATRA,瑞金医院采用ATRA- ATO-化疗的联合方案,巩固和维持治疗存在大量争议和亟待解决的问题,1988,2001,现今,APL治疗指南变迁小结,分层治疗：2010年分层治疗成为国际APL指南标准 诱导治疗：ATRA联合IDA等蒽环类药物为1类推荐（国际标准），具有中国特色的 “上海方案”国内一线推荐 巩固治疗：自08年起，分层巩固治疗中 Ara-C成为1类推荐 维持治疗：09年NCCN下调了维持治疗的推荐等级，目前还存在争议 砷剂：从诱导失败的二线用药，逐步向诱导、巩固和维持治疗的一线药物,为什么要按危险度分层治疗,LPA 96 PFS,EFS according to presenting WBC count,高WBC患者复发率高,LPA 96_Blood_1999,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,低中高危组分层,目标：达到HCR 国际标准方案： ATRA+含蒽环类药物的化疗方案 “上海方案”： ATRA+含蒽环类药物的化疗方案+ ATO,APL治疗指南诱导治疗的目标和方案,APL治疗指南,诱导治疗： APL的诱导治疗方案主要分为两类： 耐受化疗者：根据诱导前白细胞数目进行危险分层治疗 低/中危组（诱导前外周血WBC 10x109/L ）： 全反式维甲酸(ATRA)+ 去甲氧柔红霉素(IDA)或柔红霉素(DNR)+ 三氧化二砷(ATO) 全反式维甲酸(ATRA) + 去甲氧柔红霉素(IDA)或柔红霉素(DNR),APL治疗指南,诱导治疗： APL的诱导治疗方案主要分为两类： 耐受化疗者：根据诱导前白细胞数目进行危险分层治疗 高危组（诱导前外周血白细胞10x109/L）: ATRA + ATO + IDA或DNR ATRA + IDA ATRA + DNR 阿糖胞苷(Ara-C) 2.不能耐受以蒽环类为基础化疗者，予ATRAATO治疗,以起病白细胞计数(10109/L) 为预后指标,低中危 WBC10109/L),高危 WBC10109/L,诱导不用Ara-C 减少 不良反应,诱导加用Ara-C 减少 复发,多数作者认为:,APL诱导治疗是否加用阿糖胞苷（Ara-C）？,Ads等（ Blood 2008）研究比较了诱导阶段ATRA+高剂量去甲氧柔红霉素（IDA） (LPA99) 方案和ATRA+DNR+ARA-C (APL2000) 两类方案治疗低中危初发病人（白细胞计数10109/L） 。,APL诱导治疗是否加用阿糖胞苷（Ara-C）？,ATO用于一线诱导治疗,2004年上海瑞金医院研究了ATRA和ATO分别作为单药或结合诱导初发APL病人，结果CR在三组均超过90%,且PML-RAR在ATRA+ATO组显著降低。,Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(15):5328-35.,对诱导治疗中不能耐受蒽环类药物患者， 2011NCCN指南引用此文献作为重要 支持文献,ATRA+ATO组更快获得CR,ATRA+ATO组PML-RAR 降幅更大,ATRA+ATO 作为初始治疗 (与传统治疗比较),APL治疗指南,诱导治疗： *药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）： ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解 IDA 8-12mg/ m2/d iv第2, 4, 6,或第 8 天 DNR 45-90mg/ m2/d iv第2, 4, 6或第 8 天 Ara-C 150mg/ m2/d iv第1-7天 *化疗起始时间：低危组患者可于ATRA诱导72小时后开始，但高危组患者可考虑与ATRA诱导同时进行,ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间，诱导治疗后较早的评价骨髓可能不反应实际情况 骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行 HCR后，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断,APL治疗指南-诱导阶段评估,1.ATRA蒽环类药物诱导失败者 1.1 ATO再诱导 1.2 异基因造血干细胞移植 2.ATRA砷剂蒽环类药物诱导失败者 2.1 临床研究 2.2 异基因造血干细胞移植 3.不能耐受化疗以ATRA砷剂诱导失败者 3.1 临床研究 3.2 异基因造血干细胞移植ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间，诱导治疗后较早的评价骨髓可能不反应实际情况,APL治疗指南-诱导失败患者的治疗,APL治疗指南巩固治疗的目标和方案,目标：达MCR 标准方案：蒽环类药物 Ara-C 方案， 中剂量Ara-C巩固治疗，高危患者复发率显著降低,APL治疗指南,巩固治疗： 1.ATRA蒽环类药物达完全缓解者 1.1 低/中危组 ATRA + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d x 3d 共2疗程 1.2 高危组 ATRA+ IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d x 3d+ Ara-C 150mg/ m2/d x 7d，共2疗程。 ATRA + HHT 4mg/m2/d x 3d + Ara-C 1g/m2 q12h x 3d，1疗程。 * 以上每一疗程: ATRA 20mg/ m2/d口服14天。,APL治疗指南,巩固治疗： 2. 不能耐受化疗以ATRA砷剂达完全缓解者 予ATRAATO巩固治疗6个疗程。,阿糖胞苷（Ara-C）在巩固治疗中的地位,Ads等（ Blood 2008）研究对比LPA99 方案和 APL2000两类方案时认为对于高危初发病人（白细胞计数10109/L），巩固治疗加入高剂量的Ara-C效果较好 。,目前一致认为：对于高危群体，在巩固治疗的使用中大剂量Ara-C可提高疗效。,阿糖胞苷（Ara-C）在巩固治疗中的地位,AIDA0493和AIDA2000 分层巩固结果,AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2010,AIDA2000在AIDA0493的基础上，1、在巩固治疗中加用ATRA 2、在高危组保留中剂量Ara-C,分层巩固显著降低复发率（CIR）,所有患者,高危患者,AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2010,2010年北美协作组的研究（ C9710）,ATO用于巩固治疗的研究,N=481例 No As2O3组=237例，其中低中危=179例，高危=58例 As2O3组=244例，其中中低危=189例，高危=55例,C9710不分层分析EFS、DFS,C9710的OS,巩固治疗结束后MRD检测及其意义,采用定性或定量PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因(主要是PML-RAR)，证实是否达到分子水平缓解。 若融合基因阴性者进入维持治疗阶段。 融合基因转阳性者，4周内复查核实，阴性者进入维持治疗阶段；确实阳性者，按复发处理。,APL治疗指南维持治疗的目标和方案,进入维持治疗的条件：达MCR 目前推荐方案： ATRA+持续6-mp+MTX（ 2年） “上海方案” ： ATRA/ATO/6-mp+MTX （5轮次） APL治疗的目标是治愈，ATRA与ATO联合似乎更有好处,APL治疗指南,维持治疗： 维持治疗建议依据危险度分层进行。 1.低/中危组 ATRA 20mg/m2/d x 14d，间歇14天（第一月） ATO 0.16mg/kg/d x 14d，间歇14天后同等剂量x 14d（第2-3月） 完成5个循环周期 2.高危组 ATRA 20mg/m2/d x 14d，间歇14天（第一月） *ATO 0.16mg/kg/d x 14d，间歇14天后同等剂量x 14d（第2-3月） 甲氨喋呤(MTX) 15 mg/m2/w x 4w或者#巯嘌呤(6-MP) 50 mg/m2/d x 2-4W（第3月）。 # 完成5个循环周期,维持治疗APL 93 Trail,European APL Group experience：APL 93 Trail 576 newly diagnosed APL patients, with a median follow-up of 10 years,Blood.2010;115:1690-1696,维 持 治 疗AIDA0493 Trail,Blood. 2011;117(18):4716-4725,GIMEMA, AIEOP, and EORTC Cooperative Groups 807 newly diagnosed APL patients, with a median follow-up of 12 years,维 持 治 疗,French APL93（蒽环类药物DNR，2个巩固疗程）10年随访研究显示： 间断ATRA+持续6mp+MTX的方案疗效佳，降低早期复发，而不增加远期复发。,AIDA0493（蒽环类药物IDA，3个巩固疗程）12年随访研究显示： 低剂量维持治疗对于巩固治疗后PML-RARA阴性的患者没有任何远期优势。,这些不一致的结论提示：维持治疗的疗效有赖于先前诱导和巩固方案的不同。临床中要综合具体治疗措施并结合病情以期维持治疗最优。,是否要进行维持治疗存在争议！,APL治疗指南,维持治疗： *ATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA通过治疗APL，但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷。 #6-MP应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。 2年内每3个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因； 融合基因持续阴性者，继续维持治疗。 融合基因转阳性者，4周内复查核实。阴性者，继续维持治疗；确实阳性者，按复发处理。,APL治疗指南,维持治疗后患者随访： 完成治疗后患者第一年建议每3-6个月进行融合基因监测，第二年及以后可渐变为每6-12个月；融合基因持续阴性者，继续观察。 融合基因转阳性者，4周内复查核实，阴性者进入维持治疗阶段；确实阳性者，按复发处理。 对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性反应随访，包括心脏毒性和第二肿瘤等。,Arsenic as an old remedy,Hippocrates,SUN Simiao,Hippocrates (460370 BC) used realgar and orpiment pastes to treat ulcers,SUN Simiao used arsenic pills to treat periodic fever or malaria. LI Shizhen used arsenic to treat many diseases,Arsenic therapy was introduced to Europe by Avicennes (9801037 AD) and Paracelsus (14931541 AD).,Arsenic in treating chronic myeloid leukemia (CML); discarded in 1930s,三氧化二砷的双重作用机制,砷剂治疗复发APL的分子生物学效应,基线,诱导治疗,巩固治疗,维持治疗,Zhang XW et al. Science,2010,328:240,As2O3治疗APL的直接作用靶点的分子机理,ATRA / ATO联合作用机制,Hu J et al.PNAS,2009,106:3342 Wang ZY, Chen Z. Blood,2008,111:2505,三氧化二砷能清除异常干细胞,Zheng X, Seshire A, Ruster B et al. Arsenic but not all-trans retinoic acid overcomes the aberrant stem cell capacity of PML/RARalpha-positive leukemic stem cells. Haematologica 2007;92:323-331,维甲酸没有清除PML/RARa+的白血病干细胞的能力，白血病干细胞恢复增殖和自我更新，是临床的复发根源。 三氧化二砷而不是维甲酸能清除PML/RARa+的白血病干细胞的克隆源性。 三氧化二砷能摧毁 PML/RARa+ 白血病干细胞的自我更新潜能。,诱导缓解和维持治疗 - 诱导缓解: ATRA 25mg/m2/d As2O3 0.16mg/kg/d 化疗-控制高白 巩固化疗: DA/ID-Ara-C/HA 维持治疗：3个月序贯维持 ATRA:25mg/m2/d 15-30天 As2O3: 0.16mg/m2/d 28天 6-mercaptopurine (6-MP): 100mg/d Methotrexate 15mg/w,砷剂一线应用：瑞金医院经验,Hu J, PNAS 2009;106:3342,随访资料：80例获得CR的初发APL,70月-OS,70月-EFS,Hu J, PNAS 2009;106:3342,ATRA与ATO联用 VS. ATRA与AIDA联用对新诊断的非高危APL的疗效：意大利-德国合作小组Gimema-SAL-AMLSG完成的III期、前瞻性、随机、APL0406研究组间结果 作者：Francesco Lo-Coco, Giuseppe Avvisati, Sonia Maria Orlando等,研究设计,III期、随机、前瞻性APL0406试验 合格患者年龄1871岁，经遗传学方法确诊的新诊断低/中危(WBC10x109/L) APL。 对于低中危患者随机分配接受MD Anderson小组(Estey等. Blood 2006)曾报道的ATO+ATRA联合治疗方案，或采用意大利AIDA2000根据风险调整方案。,R,ATRA+ATO,ATRA+Chemo,研究方案,A组患者：ATO 0.15/kg+ATRA 45 mg/m2，每日一次，直至达到CR，然后每周给药5天ATO（治疗4周，停药4周），共治疗4个疗程，最后接受ATRA治疗2周，再停药2周，共治疗7个疗程。 B组患者：标准AIDA（ATRA+伊达比星）诱导治疗，随后接受以蒽环类药物为基础的3个疗程化疗+ATRA巩固治疗，以及低剂量Chemo和ATRA进行维持治疗。 主要研究目的：2年EFS率 次要目的：2年OS率、DFS率、CIR率、分子应答和毒性。,研究结果,入组162例患者，8例患者不合格或与研究方案产生偏差。年龄中位数为45.3岁（18.7-70.2岁），WBC中位数为1.50 x 109/L。 Sanzs风险评分：低危患者38.2%、中危患者61.8%。 基线主要特征（包括年龄、性别、WBC中位数、Sanzs评分）在两个治疗组间是均衡的。 可评价的154例患者中，其中150 (97.4%)例患者得到CR：A组，75/75 (100%)例患者；B组，75/79 (95%)例患者（P=0.12）。,研究结果,A组与B组相比 OS：98.7% vs. 91.1% (P=0.03) DFS：97% vs. 91.6% (P=0.19) CIR率1.6% vs. 4.3% (P=0.41),非血液学毒性,Toxicity,ATRA+ATO,ATRA+CHT,P value,1.Managed with temporary discontinuation and dose modification of ATO 2.Hydroxyurea 500mg qid if WBC50K and 1g qid if 50K,研究结论,对于新诊断的低/中危APL患者，ATO+ATRA联用方案至少在两年EFS方面不次于ATRA+Chemo方案。 ATO+ATRA方案表现出较低的血液学毒性，在肝脏毒性和QT间期延长等方面可管理 此方案可能将成为低/中危APL治疗中新的标准方案,一般采用