心血管系统药物.ppt

2019/10/16,1,心血管系统药理学,山西医科大学药理教研室 师锐赞,2019/10/16,2,心血管系统药理学,钙通道阻滞药 肾素-血管紧张素系统抑制药 利尿药和脱水药 抗高血压药 治疗充血性心力衰竭药 抗心绞痛药,2,钙通道阻滞药 (calcium channel blockers),2019/10/16,4,Ca2+ 细胞内钙的调节 钙通道,钙通道阻滞药 分类 作用机制 共性 常用药物,2019/10/16,5,体内重要的阳离子之一，参与多项生理、生化反应，在信息传递和内环境稳定中其重要作用。 包括肌肉收缩、腺体分泌、细胞运动及递质释放等，对血小板激活和红细胞功能也有重要影响。,一、Ca2+的生理病理意义,2019/10/16,6,在某些病理状态下，细胞内钙超载是触发细胞损伤的重要因素。,一、 Ca2+的病理生理意义,细胞外Ca2+内流,胞内钙贮库释放,钙超载 （calcium overload）,细胞外Ca2+内流,钙超载 （calcium overload）,2019/10/16,7,如：心脑缺血、缺血再灌注损伤 心律失常、高血压 动脉硬化、心肌肥大,一、 Ca2+的病理生理意义,2019/10/16,8,细胞内游离Ca2+浓度低于0.1 mol/L 细胞外游离Ca2+浓度为11.5 mmol/L,二、细胞内钙的调节,2019/10/16,9,9,0. 1mol/L,11.5mmol/L,1.0mol/L,2019/10/16,10,胞内钙离子浓度的升高,外钙内流 内钙释放肌浆网释放钙,细胞膜钙通道,钠钙交换,细胞膜漏通道,2019/10/16,11,钠钙交 换体,3Na+,钙通道,肌浆网,胞内Ca2+浓度的升高,11,漏通道,2019/10/16,12,胞内钙离子浓度的降低,内钙外排 肌浆网钙泵摄取储存,细胞膜钙泵,钠钙交换,2019/10/16,13,钠钙交 换体,3Na+,钙泵,肌浆网,13,胞内Ca2+浓度的降低,2019/10/16,14,三、钙通道,跨膜糖蛋白，形成一漏斗形亲水小孔，可选择性透过一些二价阳离子，如Ca2+、Ba2+。,14,2019/10/16,15,三、钙通道,分类 受体调控性钙通道（receptor operated calcium channel, ROC） 电压依赖性钙通道（voltage dependent calcium channel, VDC）,15,2019/10/16,16,与胞膜上受体相耦联，其开放与膜电压的变化无关； 也存在于肌浆网，内质网等胞浆内细胞器膜上，是储钙释放入胞浆的途径； 参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。,16,受体调控性钙通道,2019/10/16,17,是生物体内一大类钙通道,随着膜电位的改变而出现通道的开放、关闭、失活,调节细胞内Ca2浓度,最终产生生物学效应。,电压依赖性钙通道,2019/10/16,18,电压依赖性钙通道,电压依赖性钙通道有6种亚型： L、 T 、 N 、 P、 Q、 R 型 在心血管系统以L型（long-lasting）及T型（transient）为主,2019/10/16,19,存在部位：各种组织细胞中，尤心肌和血管平滑肌细胞。 特点：激活电位为10 mV，需要较强的去极化；开放持续时间长，失活慢。 功能：兴奋-收缩耦联；兴奋-分泌耦联,19,L型钙通道,2019/10/16,20,T型钙通道,存在部位： 心肌、神经元及血管平滑肌细胞中。 特点： 激活电位为70 mV，激活不需要较强的去极化；开放持续时间短，失活快。,20,2019/10/16,21,T型钙通道,功能： 心肌窦房结起搏与神经元的活动； 静息膜电位时钙的跨膜运动； 细胞的生长与增殖、激素的分泌。,21,2019/10/16,22,N型钙通道,存在部位：仅发现存在于神经组织中。 特点：强去极化时可激活；失活速度中等。 功能：主要触发递质的释放。,22,2019/10/16,23,四、钙通道阻滞药,选择性作用于L型电压依赖性钙通道，抑制Ca2+进入细胞内。 钙拮抗药(calcium antagonists),2019/10/16,24,L型钙通道,由1 、 2、 、五个亚单位组成 1亚单位为功能亚单位，有4个重复的跨膜区域，能单独发挥钙通道的作用： 形成孔道 电压感受器 钙通道阻滞药结合位点,2019/10/16,25,2019/10/16,26,钙通道阻滞药作用机制,可降低通道开放的频率 延长通道处于失活态的时间,2019/10/16,27,钙通道阻滞药作用特点,频率依赖性 钙通道单位时间内开放的次数越 多，药物对通道的阻滞作用就越强 电压依赖性 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强,2019/10/16,28,钙通道阻滞药的分类,1987年WHO分类 选择性钙通道阻滞药： 类 苯烷胺类 维拉帕米 类 二氢吡啶类 硝苯地平，尼莫地平 类 地尔硫卓类 地尔硫卓 非选择性钙通道阻滞药： 类 氟桂利嗪类 氟桂利嗪，桂利嗪 类 普尼拉明类 普尼拉明 类 其他 哌克昔林,2019/10/16,29,钙通道阻滞药的分类,1992年国际药理学联合会分类 类 选择性作用于L型钙通道的药物 a类 二氢吡啶类 b类 地尔硫卓类 c类 苯烷胺类 d类 粉防己类,2019/10/16,30,钙通道阻滞药的分类,国际药理学联合会分类（1992年） 类 选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物 作用于T型钙通道 米贝地尔、苯妥英 作用于N型钙通道 ziconotide 作用于P型钙通道 某些蜘蛛毒素 类 非选择性钙通道调节药 普尼拉明、氟桂利嗪,2019/10/16,31,钙通道阻滞药的分类,按应用的时间先后分类,2019/10/16,32,钙通道阻滞药结合位点,二氢吡啶类（DHPs） 膜外侧 苯烷胺类 （PAAs） 膜内侧 地尔硫卓类（BTZs） 膜中近外侧部分,2019/10/16,33,1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6,OUTSIDE,地尔硫卓,C,2019/10/16,34,钙通道阻滞药作用特点,2019/10/16,35,五、 钙通道阻滞药共性,（一）药理作用 （二）临床应用 （三）不良反应 （四）禁忌证 （五）体内过程,2019/10/16,36,（一）药理作用,对心肌的作用 对平滑肌的作用 抗动脉粥样硬化 对血流动力学的影响 其他,2019/10/16,37,1.对心肌的作用,负性肌力作用 负性频率和负性传导作用 保护缺血心肌 抗心肌肥厚,2019/10/16,38,Ca2+i,Ca2+i,Ca2+i,钙通道阻滞药,心肌收缩力,自律性,心脏传导,2019/10/16,39,负性肌力作用 (negative inotropic action),减弱心肌收缩力,阻滞Ca2+内流,降低胞浆内Ca2+浓度,2019/10/16,40,负性频率(negative chronotropic action) 负性传导(negative dromotropic action) 心脏慢反应细胞的细胞膜自动去极化主要是4相缓慢除极和0相除极，都由胞外Ca2+内流所致，故自律性和传导速度由Ca2+决定。,2019/10/16,41,保护细胞膜功能和保护缺血心肌,能量代谢发生障碍钠、钙泵功能降低,保护缺血心肌作用,保护线粒体的功能,并能减少ATP消耗,抑制自由基的产生,导致心肌细胞坏死和心功能降低,心肌缺血时,细胞内钙超载,阻滞Ca2+内流 防止胞内钙超载,钙通道阻滞药,2019/10/16,42,内源性物质（AngII、NA、内皮素I 等）,通过Ca2+介导与蛋白激酶C结合,激活原癌基因c-fos和c-myc,诱发心肌细胞的生长增殖,引起心肌肥厚,抗心肌肥厚作用,钙通道阻滞药,抑制内源性物质的促生长作用,防止或逆转左心室肥厚,2019/10/16,43,减少室性心律失常的发生率 改善并维持左室的泵血功能,钙通道阻滞药,增加左室舒张期顺应性,改善心室充盈 增加冠脉储备,负性肌力作用舒张心肌,抗心肌肥厚作用,2019/10/16,44,常用药对心肌作用的特点,Verapamil和diltiazem对窦房结和房室结细胞心率和传导的抑制作用具有明显的频率依赖性，细胞除极频率越快，药物抑制作用越强。 Nifedipine则对窦房结和房室结的抑制作用弱，但扩张血管作用强，整体条件下可反射性加快心率。,2019/10/16,45,2.对平滑肌的作用,血管平滑肌 明显舒张动脉血管，对静脉血管无明显影响; 对痉挛血管舒张作用更强; 药物扩张血管作用强度依次为： nifedipine verapamildiltiazem,2019/10/16,46,舒张血管平滑肌 全身动脉 冠脉 脑血管 肺血管 四肢血管 肾血管,抗高血压,抗心绞痛,治疗脑血管疾病,治疗肾病,抗外周血管痉挛性疾病,抗肺动脉高压,46,2019/10/16,47,2.对平滑肌的作用, 其他平滑肌 明显松弛支气管平滑肌 较大剂量时也能松弛 胃肠道平滑肌 输尿管平滑肌 子宫平滑肌,2019/10/16,48,3.抗动脉粥样硬化,减轻钙超载所致的动脉壁损伤 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁顺应性,2019/10/16,49,4. 对血流动力学的影响,全身血流动力学 冠状动脉血流动力学 肾脏血流动力学,舒张小动脉，降低血压 心率，心输出量的变化 Nif HR CO Ver HR CO -/ Dil 介于前二者之间 对HR、CO影响小,肾血流量，GFR 排钠利尿 肾细胞保护,2019/10/16,50,5.其他,对红细胞膜的稳定作用 对血小板活化的抑制作用 抑制兴奋分泌耦联,2019/10/16,51,（二）临床应用,1. 心血管系统疾病 2. 其他系统疾病,2019/10/16,52,1. 心血管系统疾病,心肌梗死 肥厚型心肌病 动脉粥样硬化,心绞痛 心律失常 高血压 充血性心力衰竭,2019/10/16,53,2.其他系统疾病,脑血管疾病 周围血管性疾病 呼吸系统疾病 其他,2019/10/16,54,（三）不良反应,常见不良反应 头痛，面部潮红，头晕，脚踝水肿，胃肠道反应，便秘 严重不良反应 低血压，心动过缓，房室传导阻滞，心衰,2019/10/16,55,（四）禁忌证,低血压 严重动脉粥样硬化（DHPs） 心动过缓，左室收缩功能减弱，房室传导阻滞（Ver，Dil）,2019/10/16,56,三种钙通道阻滞药的主要药物代谢动力学参数,效 应 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 口服吸收（） 90 90 90 生物利用度 （） 6070 1020 4050 血浆蛋白结合率 （%) 95 90 85 t1/2 (hr) 5 8 5 tmax (hr) 0.5-1 12 1,2019/10/16,57,六、常用钙通道阻滞药,（一）二氢吡啶类 硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平 （二）苯烷胺类、地尔硫卓类 维拉帕米，地尔硫卓 （三）其它 桂利嗪，氟桂利嗪,2019/10/16,58,桂利嗪和氟桂利嗪,选择性舒张脑血管 临床用于治疗脑血管功能障碍，偏头痛及各种眩晕,2019/10/16,59,硝苯地平（nifedipine）,药理作用 扩张血管 心脏 离体 轻度负性肌力作用 在体 心率增快，心收缩力加强 抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生,2019/10/16,60,主要用于 高血压 变异型心绞痛 外周血管痉挛性疾病,硝苯地平（nifedipine）,2019/10/16,61,氨氯地平（amlodipine）,长效二氢吡啶类 对心脏的抑制作用不明显，副作用少而轻 用于慢性心衰的长期治疗，左室功能障碍伴有高血压、心绞痛的患者,2019/10/16,62,尼莫地平（nimodipine）,脂溶性高，能很快透过血脑屏障。 强效的脑血管扩张作用，解除脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。 临床用于脑血管疾病治疗。,2019/10/16,63,维拉帕米 地尔硫卓,两药的作用基本相似 对心肌具有负性肌力及负性传导作用 扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流 明显的外周血管扩张作用，降低外周阻力，从而降低心肌耗氧量,2019/10/16,64,维拉帕米 地尔硫卓,维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如抑制胃肠平滑肌而引起便秘。 临床主要用于室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚型心肌病等。,2019/10/16,65,地尔硫卓（diltiazem）,药理作用 与维拉帕米类似，其直接减慢心率的作用较强。负性肌力作用弱于维拉帕米。 舒张大冠状动脉及侧支循环，增加侧支循环血流量。 舒张外周血管，降低血压。,65,2019/10/16,66,常用钙通道阻滞药药理作用比较,0-5 指作用强度由弱到强的程度,肾素血管紧张素系统抑制药,Renin-Angiotensin System Inhibitors,2019/10/16,68,第一节 肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）,2019/10/16,69,?,血管紧张素,血管紧张素原,肾素,血管紧张素转换酶,AT2,AT1,血管紧张素,RAS组成,效应,2019/10/16,70,RAS,肾素和血管紧张素不仅是一种循环激素，更是一种组织和局部激素。 局部组织的RAS对组织的生理功能及其结构起重要调节作用。,2019/10/16,71,（一）对血管、血压的影响 （二）对心脏的影响 （三）对肾脏的影响 （四）对肾上腺皮质的影响,RAS & Ang功能,2019/10/16,72,（一）对血管、血压的影响,直接收缩血管平滑肌 易化外周交感神经冲动的传递 促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺 激动中枢RAS, 增强中枢交感神经活性,增加外周血管阻力，升高血压。,2019/10/16,73,（一）对血管、血压的影响,促进血管平滑肌细胞蛋白质合成增加，细胞肥大与增生,激动AT1受体介导，激活多种信号转导通路,诱导激活细胞NADP/NADPH氧化酶，超氧阴离子增多,2019/10/16,74,（二）对心脏的影响,正性肌力和正性频率作用,心肌细胞产生的Ang以自分泌方式，作用于AT1受体，产生正性肌力作用； 通过旁分泌方式，促进心交感神经末梢释放儿茶酚胺。,2019/10/16,75,2.致心肌肥厚与重构,局部产生的Ang作用于AT1受体，激活肌醇磷脂信使系统，可促进癌基因c-fos, c-myc 的表达，促进心肌细胞DNA和蛋白质合成，促使心肌肥大。,（二）对心脏的影响,2019/10/16,76,（三）对肾脏的作用 使肾小球入球、出球小动脉收缩，降低肾血流量; 低浓度时，可增加近曲小管对钠离子的重吸收；高浓度则抑制 引起肾小球血管增生重构。,2019/10/16,77,（四）对肾上腺皮质的影响,Ang,醛固酮,保钠排钾，水钠潴留，血容量、血压,促进心肌间质纤维化的作用，促使心肌肥厚重构,2019/10/16,78,2019/10/16,79,2019/10/16,80,2019/10/16,81,激肽激肽释放酶系统 （kallikrein-kinin system,KKS),激肽原,NO，PGI2,失活肽,扩血管，抑制血小板聚集,BP,激肽酶,缓激肽,2019/10/16,82,血管紧张素原,Ang,肾素,ACE,Ang,血管收缩 钠水潴留 心血管重构,激肽原,缓激肽,NO，PGI2,失活肽,扩血管，抑制血小板聚集,BP,激肽酶,BP,AT1,（ ）,2019/10/16,83,作用于RAS的药物,血管紧张素原,Ang,肾素,ACE,Ang,血管收缩 钠水潴留 心血管重构,AT1,肾素抑制药,血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）,AT1受体阻断药,2019/10/16,84,肾素抑制药,84,雷米克林（remikiren） 伊那克林（enalkiren） 阿利克仑 （aliskiren）,2019/10/16,85,血管紧张素转换酶抑制药 angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI,2019/10/16,86,86,常用药物及分类*ACEI,2019/10/16,87,作用机制*ACEI,抑制ACE ACE是含Zn2+的金属蛋白水解 酶，含锌结合位点是ACEI的必需结合位点。,2019/10/16,88,作用机制*ACEI,captopril,2019/10/16,89,血管紧张素原,Ang,肾素,Ang,血管收缩 钠水潴留 心血管重构,激肽原,缓激肽,NO，PGI2,失活肽,扩血管，抑制血小板聚集,AT1,ACE,ACEI,作用机制*ACEI,2019/10/16,90,ACE,肾素血管紧张素系统 （renin-angiotensin system, RAS),ACEI,激肽释放酶激肽系统 （kallikrein-kinin system, KKS),作用机制*ACEI,2019/10/16,91,作用机制*ACEI,抑制循环及局部组织中的ACE 减少缓激肽的降解 抑制交感神经递质的释放 抗氧化与自由基清除作用,2019/10/16,92,抑制循环中ACE,Ang和醛固酮浓度降低,血管扩张和血容量降低,局部组织中的ACE,1.抑制循环及局部组织中的ACE,减轻心脏负荷 降低血压 逆转心血管重构,2019/10/16,93,激肽原,缓激肽,失活肽,ACE（激肽酶II）,PLA,PLC,NO,扩张血管、抑制血小板聚集,PGI2,ACEI,2. 减少bradykinin的降解,2019/10/16,94,通过抑制中枢神经系统的兴奋性,3. 抑制交感神经递质的释放,减弱Ang对突触前膜AT受体的作用,减少去甲肾上腺素释放,ACEI,减轻心脏负荷 降低血压,2019/10/16,95,ACEI,清除氧自由基(O2-),增加NO,保护心肌缺血再灌注损伤,减慢NO降解,血管扩张,减少氧自由基(O2-)产生,减少Ang的生成,4. 清除自由基和抗氧化作用,减轻心脏负荷 降低血压,2019/10/16,96,药理作用*ACEI,降压作用 对血流动力学的影响 抑制和逆转心血管重构 保护内皮细胞 对肾脏的保护 抗动脉粥样硬化作用 增强机体对胰岛素的敏感性,2019/10/16,97,1.降压作用,舒血管作用 （Ang, BK, NO, PGI2） 减弱交感神经作用 减少醛固酮释放作用 心肌收缩力减弱,2019/10/16,98,2.对血流动力学的影响,扩血管,外周阻力,心，脑，肾器官血流量,血压 后负荷,ADS血容量回心血量前负荷,2019/10/16,99,3.抑制和逆转心血管重构,Ang促心肌肥厚，血管平滑肌增生作用 ADS促心肌间质纤维化,2019/10/16,100,3.抑制和逆转心血管重构,逆转左室重量指数达13 改善心脏的收缩和舒张功能 增加冠状动脉血流量,降低动脉壁中层的厚度 增加动脉的顺应性 改善组织的血流动力学,2019/10/16,101,4. 保护内皮细胞,氧自由基 缓激肽，NO，PG 内皮依赖性的血管舒张功能恢复,2019/10/16,102,5. ACEI对肾脏的保护,肾血流量 降低肾小球毛细血管内压力 抑制肾间质细胞增生及基质生成,2019/10/16,103,药理作用*ACEI,抗动脉粥样硬化作用 增强机体对胰岛素的敏感性,2019/10/16,104,临床应用*ACEI,高血压 充血性心力衰竭 心肌梗死与预防心脑血管意外 糖尿病肾病及其他肾功能不全 ,2019/10/16,105,适用于各型高血压： 对肾性、原发性高血压均有效 对高血压合并心力衰竭、左室功能不全、心肌梗死后、脑血管或外周血管疾病疗效好 对高血压合并糖尿病肾病、肾功能衰竭疗效好 对老年性高血压疗效好,抗高血压*ACEI,2019/10/16,106,降压作用特点*ACEI,不加快心率，不减少心排血量 不引起电解质紊乱 不引起糖、脂代谢改变 无体位性低血压 无钠水潴留、无耐受性 逆转心血管病理性重构 可引起干咳、高血钾、低血锌,2019/10/16,107,糖尿病肾病及其他肾功能不全*ACEI,对糖尿病、型，不管有无高血压，都能阻止肾功恶化。 肾小球肾病、间质性肾炎等，ACEI能减轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球小动脉而降低囊内压，减轻AT等收缩小动脉引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。,2019/10/16,108,糖尿病肾病及其他肾功能不全*ACEI,对肾动脉阻塞、肾动脉硬化、双侧肾血管病变， ACEI能加重损害。 原因：ACEI扩张出球小动脉而降低肾小球滤过压，影响其肾功能。,2019/10/16,109,ACEI的不良反应,首剂低血压 频繁干咳 肾功能损害 致死胎,禁用于双侧肾动脉狭窄患者,禁用于妊娠，哺乳期妇女,2019/10/16,110,ACEI的不良反应,血管神经性水肿 低血糖 高血钾 味觉缺失（巯基ACEI）,禁用于高血钾患者,常用的ACEI药物,2019/10/16,112,卡托普利 (captopril),生物利用度75%，食物影响吸收 降压作用较强，不影响心率，改善肾血流量 应用 高血压、充血性心衰、心肌梗死、糖尿病肾病,2019/10/16,113,依那普利 (enalapril),前体药 口服不受食物影响，作用缓慢而持久 降低肾血管阻力，肾血流量；心率不变 对血糖和血脂影响不大 主要治疗高血压、充血性心衰 不含巯基，无蛋白尿、味觉障碍、白细胞减少,AT1受体阻断药,2019/10/16,115,常用药物*AT1受体阻断药,氯沙坦 losartan 缬沙坦 valsartan 厄贝沙坦 irbesartan 替米沙坦 telmisartan,2019/10/16,116,特点（与ACEI比较） 拮抗Ang作用更完全 选择性高，不影响激肽系统，引起咳嗽等不良反应少。,AT1受体阻断药,利尿药 diuretics,2019/10/16,118,diuretics,利尿药的效应及应用 泌尿生理学 利尿药的分类及常用药物,2019/10/16,119,diuretics,电解质和 水的排泄,尿量,细胞外液 容量,水肿 （心、脑、肺、肝、肾） 高血压 肾结石 高血钙 尿崩症,2019/10/16,120,利尿药作用的生理学基础,肾小球滤过 (Glomerular filtration) 肾小管重吸收和分泌(Tubular reabsorption& secretion),2019/10/16,121,（一）肾小球的滤过,2019/10/16,122,（二）肾小管重吸收和分泌,近曲小管,髓袢,远曲小管,集合管,2019/10/16,123,70%,20%,5%,4.5%,0.5%,100%,Collecting duct,Thick Ascending Limb,Proximal tubule,Loop of Henle,Distal tubule,GFR 180 L/day Plasma Na 145 mEq/L Filtered Load 26,100 mEq/day,Volume 1.5 L/day Urine Na 100 mEq/L Na Excretion 155 mEq/day,2019/10/16,124,近曲小管,85%HCO3- 重吸收 40%的NaCl 、 60%的水重吸收 Na+ - H+交换,2019/10/16,125,乙酰唑胺,2019/10/16,126,髓袢降支细段,只吸收水，对溶质的通透性很低 水通道/水孔蛋白,2019/10/16,127,髓袢升支粗段髓质和皮质部,2019/10/16,128,1) Na+ 重吸收： 由Na+/K+/2CI- 共转运子 驱动 Na+和 2CI-转运至细胞间液 髓质高渗 K+在细胞内蓄积 由 钾通道回管腔 管腔正电位 驱动Ca2+、Mg2+ 重吸收 2) 此段不吸收水,髓袢升支粗段,2019/10/16,129,3Na+,2K+,K+,Mg2 Ca2,TAL cell,2019/10/16,130,髓袢升支粗段,Na+ - K+ - 2Cl-同向转运体 35%的Na+ 重吸收 对水不通透 影响尿液浓缩稀释功能,2019/10/16,131,3Na+,2K+,K+,Mg2 Ca2,TAL cell,呋塞米,2019/10/16,132,远曲小管,2019/10/16,133,远曲小管,远曲小管近段 Na+ - Cl-同向转运体 5%的Na+ 、水重吸收,2019/10/16,134,Ca2,TAL cell,噻嗪类,（+）,2019/10/16,135,集合管,Na+ 通道（Na+ - K+交换） 5%的Na+ 、水重吸收 醛固酮(ADS) 抗利尿激素(ADH),2019/10/16,136,K,TAL cell,Na,. Na+重吸收 Na+ - Cl- 共转运子(cotransporter) 噻嗪类(thiazide) Na+ - K + 交换子(exchanger)，醛固酮促进该过程螺内酯(spironolactone) .水在ADH 的作用下被大量重吸收 （在水通道 AQP2, 3, 4, 6的参与下进行）,远曲小管和集合管,2019/10/16,138,2019/10/16,139,螺内酯,阿米洛利,2019/10/16,140,渗透性 利尿药,2019/10/16,141,diuretics,2019/10/16,142,类别 药物 作用部位 高效能 呋塞米 髓袢升支 furosemide (Na+/K+/2CI- ) 中效能 噻嗪类 远曲小管近端 thiazide (NaCl ) 弱效能 螺内酯 远曲小管和集合管 spironolactone (Na+-K+ 交换) 乙酰唑胺 Proximal acetazolamide ( 抑制CA),利尿药的分类,2019/10/16,143,2019/10/16,144,高效利尿药 (high efficacy diuretics),2019/10/16,145,常用药*高效利尿药,袢利尿药（loop diuretics） 呋塞米（呋喃苯胺酸， furosemide，速尿） 布美他尼（丁苯胺酸，bumetanide） 依他尼酸（利尿酸，ethacrynic acid） 托拉塞米（torsemide）,2019/10/16,146,体内过程*呋塞米,口服注射均迅速起效 血浆蛋白结合率高 以有机酸的形式从肾小管分泌，竞争尿酸的分泌,2019/10/16,147,药理作用*呋塞米,利尿作用 扩血管作用,2019/10/16,148,利尿作用,抑制Na+-K+-2Cl- 同向转运子,稀释功能降低 浓缩功能降低,排出大量等渗尿 Na+ Cl- K+ Ca2+ Mg2+ 水,强大,2019/10/16,149,扩血管作用,扩张静脉，使回心血量减少，改善心功能 扩张肾血管，增加肾血流量，改善肾功能,2019/10/16,150,临床应用*呋塞米,急性肺水肿,扩张静脉,改善心功能缓解肺水肿,利尿 血容量 回心血量,前负荷,2019/10/16,151,临床应用*呋塞米,2. 脑水肿，伴有左心衰竭者尤为适用,利尿血液浓缩血浆渗透压,消除脑水肿,2019/10/16,152,临床应用*呋塞米,3. 严重水肿 心、肝、肾等病变引起的各类水肿 防治急性肾衰 高钙血症 排毒(结合输液),2019/10/16,153,不良反应*呋塞米,水与电解质失衡 低血容量 低血钾、低血钠、低血镁、低血钙 低氯性碱中毒,2019/10/16,154,不良反应*呋塞米,2. 耳毒性 耳鸣、听力下降、耳聋 避免合用耳毒性药物 3. 高尿酸血症 4. 其它 胃肠道症状 过敏反应,2019/10/16,155,中效利尿药 （moderate efficacy diuretics）,2019/10/16,156,常用药*中效利尿药,氯噻嗪 chlorothiazide 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 氯噻酮 chlortalidone 吲达帕胺 indapamide 美托拉宗 metolazone,2019/10/16,157,体内过程*中效利尿药,口服吸收迅速而完全（氯噻嗪除外） 噻嗪类经近曲小管有机酸分泌机制分泌 吲达帕胺经胆汁排泄,2019/10/16,158,药理作用*中效利尿药,利尿作用 降压作用 抗利尿作用,2019/10/16,159,利尿作用,抑制远曲小管Na+/Cl-共转运子抑制NaCl 重吸收 尿Na+、 Cl-、水、K+排出 一定程度抑制CA，略增加HCO3- 的排泄 促进PTH 调节的Ca2+吸收，减少尿钙含量,2019/10/16,160,Ca2,TAL cell,噻嗪类,Ca2+,Ca2+,2019/10/16,161,降压作用,早期： 利尿血容量减少 长期,1）动脉平滑肌细胞内低钠 Na+-Ca2+交换细胞内钙含量减少 2）降低血管平滑肌对NA、血管紧张素等 的敏感性 3）诱导血管壁扩血管物质产生 如激肽、前列腺素,2019/10/16,162,抗利尿作用,明显减少