CT、MRI灌注成像的基本原理及其临床应用.doc

复旦大学研究生课程教学讲义功能成像在肿瘤诊断中的应用复旦大学附属肿瘤医院影像中心目录1CT、MRI灌注成像的基本原理及其临床应用- 彭卫军(2) 2. 磁共振弥散成像的基本原理及临床应用-顾雅佳(14) 3质子磁共振波谱基本原理及其在颅内肿瘤诊断中的应用- 周正荣(25)4BOLD-fMRI脑功能成像-周良平(42)5PET,SPECT在肿瘤诊断中的应用-章英剑(64)CT、MRI灌注成像的基本原理及其临床应用复旦大学附属肿瘤医院影像中心 彭卫军 吴斌灌注（Perfusion）是血流通过毛细血管网，将携带的氧和营养物质输送给组织细胞的重要功能。灌注成像 (perfusion imaging) 是建立在流动效应基础上成像方法，与磁共振血管成像不同的是，它观察的不是血液流动的宏观流动，而是分子的微观运动。利用影像学技术进行灌注成像可测量局部组织血液灌注，了解其血液动力学及功能变化，对临床诊断及治疗均有重要参考价值。灌注成像主要有两个方面的内容，一是采用对水分子微量运动敏感的序列来观察人体微循环的灌注状况，二是通过造影剂增强方法来动态的研究器官，组织或病灶区微血管灌注情况。肿瘤的灌注研究可以评价肿瘤的血管分布，了解肿瘤的性质和观察肿瘤对于放射治疗和/或化疗后的反应。一、灌注成像的原理、技术及相关序列核医学对局部组织血流灌注成像的研究较早，CT、MRI灌注技术为近年来发展较为迅速的成像方法。1CT灌注CT灌注（CTperfusion）技术最早由Miles于1991年提出，并先后对肝、脾、胰、肾等腹部实质性脏器进行了CT灌注成像的动物实验和临床应用的初步探讨。所谓CT灌注成像是指在静脉注射对比剂同时，对选定层面通过连续多次同层扫描，以获得该层面每一像素的时间密度（time-density curve，TDC）曲线，其曲线反映的是对比剂在该器官中映了组浓度的变化，间接反织器官灌注量的变化。根据该曲线利用不同的数学模型计算出血流量(blood flow, BF)、血容量(blood volume, BV)、对比剂平均通过时间(mean transit time, MTT)、对比剂峰值时间（Transit time to the peak，TTP、毛细血管通透性等参数，对以上参数进行图像重建和伪彩染色处理得到上述各参数图。CT灌注成像的理论基础为核医学的放射性示踪剂稀释原理和中心容积定律(central volume principle)：BF= BV/MTT。BF指在单位时间内流经一定量组织血管结构的血流量(ml/min/ml)；BV指存在于一定量组织血管结构内的血容量(ml/g)；MTT指血液流经血管结构时,包括动脉、毛细血管、静脉窦、静脉，所经过的路径不同，其通过时间也不同，因此用平均通过时间表示，主要反映的是对比剂通过毛细血管的时间(S)；TTP指TDC上从对比剂开始出现到对比剂达峰值的时间(S)。增强CT所用的碘对比剂基本符合非弥散型示踪剂的要求，所以可以借用核医学灌注成像的原理。CT灌注成像使用的数学方法主要有两种：非去卷积法和去卷积法。前者忽略对比剂的静脉流出，假定在没有对比剂外渗和消除对比剂再循环的情况下，即对比剂首过现象（对比剂由动脉进入毛细血管到达静脉之前一段时间内，没有对比剂进入静脉再次循环的现象）去计算BF、BV、MTT等参数。而去卷积数学模型概念复杂，主要反映的是注射对比剂后组织器官中存留的对比剂随时间的变化量，其并不用对组织器官的血流动力学状况预先做一些人为的假设，而是根据实际情况综合考虑了流入动脉和流出静脉进行数学计算处理，因此更真实反映组织器官的内部情况。总之，非卷积数学方法概念相对简单，便于理解，但易低估BF，注射对比剂进要求注射流率大，增加了操作难度和危险性。而去卷积数学方法计算偏差小，注射速度要求不高（一般45ml/s），预计去卷积法将会被广泛应用。CT灌注是最早应用的影像学功能成像方法之一，1983年Axel首次利用动态CT扫描技术和对比剂团注射法获得了脑的CBF和CBV定量数值。由于受当时CT扫描速度原因的限制，此项技术没有在临床应用。经数十年的发展，目前此项技术已经较为成熟。随着多排CT的推广应用，CT灌注已经从单层面的灌注发展到多层面灌注，大大提高了时间及空间分辨率。2磁共振灌注成像（Perfusion-weighted MR imaging，PWI）磁共振灌注成像是指用来反映组织的微血管灌注分布及血流灌注情况的磁共振检查技术。目前依据其成像原理可大致分为二种类型，即对比剂首过灌注成像、动脉血质子自旋标记技术。对比剂首过灌注成像属于动态增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced MRI，DCE MRI）范畴。动态增强磁共振成像技术的方法与CT增强扫描方法大致相同，所不同的是注入顺磁性造影剂如Gd-DTPA。顺磁性的钆剂一进入毛细血管床便在毛细血管内外建立起多个小的局部磁场，即形成一定的磁敏感性差别，类似于在毛细管与组织间建立了无数小梯度磁场，这样不仅使组织质子所经历的磁场均匀性降低，而且导致质子相位相干的损失，即加速了质子的失相位过程，从而使组织的T1、T2时间均缩短。这时使用T2*敏感序列进行测量，即可观察到组织信号的显著减小，即所谓的“负性增强（negative enhancement）”；如果用对T1时间敏感的序列检查，则表现为组织的正性增强。这种方法能综合评价组织灌注，血容量以及血管的渗透率。虽然这种方法简便，实用，但也有其局限性：首先，顺磁性造影剂对T1和T2时间都有影响，其浓度与增强的程度不成线性关系，所以不能像CT那样进行定量的评价；其次，现在临床使用的磁共振机器的空间和时间分辨率都不够，以前多选择T1-动态增强最强的部分层面进行单层面T2*首过灌注，但T1动态增强与多种因素有关，如肿瘤组织的T1值、肿瘤的灌注情况、肿瘤间质的T1值、毛细血管密度及毛细血管的渗透性等。有时不能完全反映整个肿瘤的微血管灌注特征。只在肿瘤中一个感兴趣层面进行动态扫描，从而片面地反映肿瘤的整体情况。当然，新型磁共振扫描仪及EPI等快速成像序列的出现，使得对整个肿瘤的首过灌注成像已成为可能。EPI以一连串梯度回波为特征，单次激发EPI仅激发1次即可完成K空间的信号采集。因此在提高时间分辨率的同时又保证了高的空间分辨率。多层动态的T2*首过MR灌注成像（Dynamic sussuptibility contrast T2*-weighted imaging）能较全面的反映肿瘤的微血管灌注。第二种是流入法，具体的技术有动脉自旋标记法（artery spin-labeling），将血液水分子作为内在的弥散标记物，磁化标记成像层面上游的动脉血液内水分子，然后观察它弥散进入组织的效应，具体做法是在感兴趣的层面之前即用反转或预饱和技术将动脉血中的水分子标记，当其进入感兴趣区，扩散进入细胞外空间，并与未受干扰的组织自旋相作用，组织净磁化矢量就变小，从而导致信号下降1%2%。局部的信号强度取决于血流和T1驰豫间的相互作用，将标记后获得的图像与未标记所获得的图像比较可计算组织的灌注。目前反转技术是较为理想的灌注成像方法，反转可以得到双倍的观察效果，但是必须采用一系列技术来补偿灌注定量测量的不完善性，其中包括修正磁化传递对比（magnetization transfer contrast，MTC）效应，抑制宏观血管效应，准确估算动脉血反转的程度。动脉血质子标记技术不需要注射外源性对比剂，可以获得定量的血流数值。但是，它从使用标记脉冲到标记的动脉血质子到达成像层面使T1反转需要较长的通过延迟时间，降低了灌注对比。因此，即使增加信号平均次数（这会增加成像时间），此技术的信噪比也较差。除了对序列设置要求较高外，这种方法的另一个缺陷也是显而易见的：它只是对特定感兴趣层面的肿瘤灌注进行评价，而不能代表整个肿瘤的灌注情况，对肿瘤进行多个层面的测定，理论上可以部分弥补这种偏倚。因此，目前临床尚没有广泛应用。自旋标记法不需要外源的对比剂，通过对感兴趣层面采集没自旋和自旋标记后两次不同的T1驰豫时间就可以通过公式定量地测定感兴趣区内血流的灌注量。Peter Schmitt等用这种方法对头颈部鳞癌及转移淋巴结进行了放疗前及放疗中的定量灌注研究，结果显示较高灌注率的肿瘤对放疗有着较好的反应表现，定量的灌注值（P值）可以作为一个独立的预测因子来评价肿瘤对放疗的反应及推断肿瘤的预后。同时，因为该方法是对血流灌注进行测定，它也可以用来对一些抗血管生成的药物进行疗效评价。二、灌注成像的临床应用（一）颅脑病变1脑缺血性病变 通过对局部脑灌注的测量可了解有关生理功能及能量代谢的情况，灌注测定对于脑缺血的诊断及治疗均有重要意义。灌注成像分析脑血液动力学改变，通过评价脑血流（cerebral blood flow，CBF）、脑血容量(cerebral blood volume，CBV)及平均通过时间(mean transition time，MTT)来描述早期缺血性脑卒中患者脑血流低灌注区、梗塞区及缺血半暗带区，由此获得较完整的早期卒中的诊断信息。当脑血流量(CBF) 降低到(1020 mL)100 g- 1min - 1或皮层CBF降低到正常的40 %、白质CBF降低到正常的35%时，就引起脑组织的缺血反应。目前公认，脑缺血由中央的梗死区和周围的由侧支循环供血的半暗带区构成，后者神经元电活动停止，侧支供血仅能维持细胞膜稳定，长期的低灌注终将导致梗死，溶栓治疗的主要目的是恢复脑缺血半暗带区的血供。灌注成像技术能发现早期脑缺血区及其血液动力学改变，能在脑缺血后30min即清楚显示缺血区。故目前主要应用于急性脑缺血病人（发病6小时以内）或超急性脑缺血病人（发病3小时以内）的早期诊断。PWI可以提供必要的血液动力学参数。通过综合分析这些参数可以掌握组织血液供给的具体情况：灌注不足：MTT明显延长，rCBV减少，rCBF明显减少；侧支循环信息：MTT延长，rCBV增加或尚可；血流再灌注信息：MTT缩短或正常，rCBV增加，rCBF正常或轻度增加；过度灌注信息：rCBV与rCBF均显著增加。急性脑缺血期病灶中心血流灌注严重减少，rCBV的减少是最直观的指标，它反映单位质量内血容量减少。当脑局部灌注压下降时，脑组织可以通过一定的自我调节机制使局部血管床扩张以增加血容量来代偿。研究表明急性脑缺血发作后，过度灌注和持续的灌注不足可同时存在，且是造成脑组织损伤的原因。灌注成像可通过rCBF和MTT来了解局部组织的灌注情况，有望帮助临床及时判断病变进展。2颅内占位性病变 评价颅内肿块性病变时CBV是最有用的参数。测量CBV作为辅助指标有助于评判脑肿瘤的新生血管程度、分级和恶性度，鉴别肿瘤样病变，监测治疗效果等。血管形态和新生程度是区分颅内肿瘤类型、确定其生物学侵袭程度的重要依据。反映肿瘤血管化程度的活体CBV图，可用以间接评判肿瘤新生血管。研究表明，灌注成像测量的rCBV与常规血管造影的肿瘤血管染色及组织病理新生血管的测量相关性好。（1）原发胶质瘤 胶质瘤的血管增生程度是决定病理学分级的重要参数之一，目前临床上采用微血管密度计数作为评价胶质瘤血管生成的金标准，随着胶质瘤恶性程度的提高，其微血管密度也在提高。而从总体上看，肿瘤恶性程度越高rCBV值越大，即多形胶母间变性星形细胞瘤低级别胶质瘤，灌注成像能够在活体上快速而几乎无创地量化反映组织的血管生成及分布情况，从而达到对胶质瘤分级的目的。（2）立体定向引导活检 活检是确定肿瘤类型和级别的最后方法，但只有从肿瘤恶性度最高处采样才能准确分级。常规增强CT或MRI所显示的增强区域只代表血脑屏障破坏而并不一定是肿瘤最恶性部分。CBV图能显示血管分布增多区，对于常规检查不增强的肿瘤，更是一个有效的补充。（3）评价治疗效应抗血管生成药物的进展使其能够主动选择性分离破坏肿瘤血管，可附加于脑肿瘤化疗方案中。胶质瘤手术、放疗、化疗后均需要影像检查评价肿瘤活性，但常规CT或MRI增强并不能准确显示肿瘤进程及肿瘤血管。在一组附加了抗血管生成药物化疗患者的治疗过程中，系列rCBV的测量与增强MRI相比能更好地反映患者临床状况的变化。（4）鉴别胶质瘤肿瘤复发和治疗性坏死 鉴别肿瘤复发和放射性坏死对治疗方案选择很重要，常规影像和临床检查常常很难鉴别迟发放射性坏死和肿瘤复发。在病理上两者表现迥异，放射性坏死为广泛血管损伤和组织缺氧，而肿瘤复发为血管新生。在所有影像学方法中，PET对鉴别较有帮助；但设备昂贵，不能作为常规诊断手段。灌注成像的CBV图能够反映肿瘤复发和放射性坏死在血管分布上的病理差异。（5）脑胶质瘤病 脑胶质瘤病是一种罕见肿瘤，病理特征是中度多形的胶质细胞沿正常结构内浸润而不破坏它，病变区细胞数量增多但无脑实质破坏和新生血管。灌注成像显示病变区缺乏血管增生，rCBV甚至低于正常、未受累的脑白质。（6）脑转移瘤 脑转移瘤多为血行转移，在其生长中产生无屏障的新生血管网；瘤周常伴不同程度水肿，但其内的毛细血管床正常；肿瘤边缘以外无肿瘤细胞浸润。孤立、实性转移常需与原发肿瘤鉴别。两者病灶区rCBV表现相近，灶周水肿区差异显著；原发肿瘤的rCBV 明显高于转移瘤，这可能就是转移瘤周围仅仅是单纯水肿而原发肿瘤除水肿外还有瘤细胞浸润的本质差异的反映。（7）脑原发淋巴瘤 脑原发淋巴瘤的治疗依靠联合大剂量化疗和放疗而非手术。在诊断上,常规影像有时很难鉴别脑原发淋巴瘤与多形胶质母细胞瘤。灌注成像显示肿瘤新生血管特征的能力有助于鉴别两者。脑原发淋巴瘤组织病理上的一个显著特征就是以血管为中心生长、形成多层环形结节并使血管周围间隙扩大。虽然肿瘤细胞可侵犯血管内皮甚至侵入血管腔内，但新生血管却不明显。因此脑原发淋巴瘤的rCBV明显低于多形胶母的rCBV值。脑原发淋巴瘤有可能出现常规T1WI增强明显强化而rCBV较低。有时与肿块性脱髓鞘斑块鉴别困难,两者比较总体上脑原发淋巴瘤的rCBV较高。（8）脑外肿瘤 颅内脑外肿瘤是指起源于颅内非脑实质组织如脑膜、硬膜、颅骨、脑室、脉络膜丛、松果体、垂体的肿瘤，以脑膜瘤最常见。它们常有丰富的血管而又无血脑屏障，所以增强显著。一般情况下常规影像检查鉴别脑内外肿瘤不难，当脑内肿瘤侵犯硬膜或脑外肿瘤侵犯脑实质时会给定位诊断造成困难。脑外肿瘤的rCBV明显高于脑内肿瘤。值得注意的是由于脑外肿瘤没有血脑屏障，造影剂很快漏出，rCBV的测量不可靠。灌注曲线特征是首次通过后基线恢复缓慢。（二）腹部病变：常规影像学检查能反映出腹部实体肿瘤的大体形态学特点，并由此作出可能的定性诊断；而灌注成像可以更进一步地了解肿瘤的血供情况、血管分布和血管通透性情况，从而十分有助于对肿瘤的诊断及鉴别诊断、恶性肿瘤的分期以及对肿瘤治疗疗效的评价等。目前腹部肿瘤的灌注研究尚主要集中在肝脏、胰腺、肾脏疾病上。1肝脏的灌注研究： 肝脏CT灌注成像技术的理论基础亦来源于核医学的放射性示踪剂稀释原理和中心容积定律。在进行肝脏CT灌注检查时，采用电影（Cine）扫描模式，球管在病人同一部位连续曝光，在注入对比剂后812s开始扫描。MRI灌注成像的原理同CT相仿。成像序列可以是T1WI或T2*WI，GRE-EPI T2*WI序列常用于脑组织灌注成像，有较高的时间分辨率。但该序列用于肝脏时图像稳定性差且有明显的伪影。由于肝脏的T2*时间明显比脑组织短，超快速SPGR T2*WI序列图像的SNR往往较低，不适合于肝脏T2*灌注成像。有学者认为，只要参数合适，T1WI序列还是可以用于肝脏的血流灌注成像。现代CT或MRI灌注成像空间和时间分辨率均达到较高的水平，与CT相比，MRI灌注成像具有以下优点：具有更高的时间分辨率；由于对比剂剂量小，团注效果较好；没有辐射损伤；TAE是治疗原发性肝癌及转移瘤的有效手段，治疗后肿瘤组织内新生血管的形成和血供的恢复是肿瘤“复活”的标志，但由于病灶内有高密度的碘油残留，CT灌注比较困难，而MRI灌注不受碘油的影响，因而可以用于TAE的疗效评价和随访监测。（1）正常肝脏的灌注 肝脏由肝动脉和门静脉两套系统供血，因此肝脏的灌注情况较为复杂，必须分别评价其灌注状况：肝动脉灌注量HAP和门静脉灌注量PVP，肝动脉灌注指数HPI = HAP/(HAP+PVP) , 门静脉灌注指数PPI=PVP/(HAP+PVP)。Miles等在肝灌注研究中用脾的TDC峰值来区分肝动脉期和门静脉期。各文献报道中正常肝脏的HAP、PVP数值并不一致，这可能为所选的病例不同，对比剂的用量、注射速率、扫描持续时间不同所致。但总的来说，HAP/PVP1/41/3。目前肝灌注成像主要集中在肝硬变和肝肿瘤的鉴别诊断、隐匿性或微小肝转移灶的检测、肝移植和肝癌经导管栓塞治疗后肝脏灌注情况的改变等方面。（2）肝硬变 肝硬变时肝血管床被破坏、改建，导致了肝血流灌注状态的改变。引起肝脏血供抵抗增加，门静脉灌注减少。动脉代偿性生长会引起动脉灌注增加，但常不能阻止肝脏总灌注量的下降。Miles等对肝灌注CT成像研究表明，肝硬变时门静脉灌注量低于正常对照组, 分别为0.17ml/(minml)和0.34ml/(minml) (P 0.002) ,这样肝硬变的肝动脉灌注指数明显高于正常对照组，分别为0.65和0.32(P0.005)。这可能与肝硬变时门静脉高压使门静脉灌注减少和肝动脉代偿性灌注增加有关。即使无形态上的改变，通过CT灌注成像可发现肝灌注指数的变化仍可提示肝硬变的存在，还可根据肝灌注指数评价肝硬变的程度以及用于改善肝硬变门脉高压药物的疗效。（3）肝肿瘤无论是原发性肝癌还是肝转移瘤均由肝动脉供血，且引流血管为包膜周围的门静脉。所以恶性肝肿瘤的HPI增高，而良性肿瘤多不由肝动脉供血，其HPI正常。Tajima等对比不典型增生结节和高分化肝细胞肝癌与中、低分化肝细胞肝癌的病灶肝实质血管含量比，发现随病变进展，结节内的动脉增多，门静脉减少。Honda等对比肝癌病灶与周围肝实质的血管分布，发现随肝癌进展，病灶内的动脉比例增加，但正常动脉及门静脉的比例减少。Miles等认为，肿瘤产生新生血管而使MVD增高，虽然在影像上不能直接看到微血管，但可从组织的灌注图像和灌注参数方面发现异常改变。恶性肝肿瘤组的HPI为0.65，明显高于正常组的0.32(P0.005) ，肝动脉灌注量为0.5ml/(minml)，也高于正常组的0.17ml/(minml) (P0.02)，但门静脉灌注量多无改变。原发性肝癌的HPI一般较肝转移性肿瘤的HPI为高，但转移瘤的灌注参数变化较大，对它们的鉴别诊断价值还有待探讨。隐匿性或早期、微小肝转移瘤因转移灶太小而不易被常规CT、MRI或手术观察发现。此时尽管肝脏形态基本正常,但CT灌注可显示血流动力学出现的异常改变，如肝动脉灌注增加、HPI升高，提示微小肝转移瘤的可能。因此当怀疑有肝转移，而无其他影像学的阳性发现时，可行CT灌注成像。Miles 等在进行肝灌注时还发现，不仅转移灶灌注异常，而且转移灶以外“貌似正常”的肝组织灌注也出现异常，这种现象提示可能有散在的微小肝转移灶的存在。肝硬变和肝肿瘤的HPI都增高，但肝硬变多伴有脾脏灌注的增加，而恶性肿瘤多不伴脾脏灌注增加，有助于两者的鉴别。（4）肝细胞肝癌介入治疗后的灌注表现 经动脉介入治疗注入的碘油及化疗药物在治疗肿瘤的同时，化疗药物及动脉闭塞会引起正常肝实质的损害。HAP在TAE后26天内明显上升，而在TAE后1个月再次下降。PVP在TAE后26天内明显下降，但TAE后1个月无明显变化，认为HAP的短暂升高与损伤所致的动脉和微血管扩张等急性炎症有关，而炎症引起的血管通透性增高，间质水肿则导致门静脉压力增高，PVP降低。2胰腺CT灌注成像的应用研究 胰腺主要由胰十二指肠动脉和脾动脉供血，血供比较丰富，其灌注信息非常有助于了解胰腺内、外分泌功能及胰腺的病理变化。然而由于胰腺特殊的解剖位置(周围毗邻结构复杂)，致使胰腺灌注成像一直是个难题。CT灌注成像技术可以将胰组织与周围血管结构区分开来，且有将功能信息与良好的空间分辨力相结合的优点，具有重要的应用价值。Miles等对胰腺进行的CT灌注成像表明，正常胰腺灌注量为1.25ml/ (minml) ，标准差(standard deviation，SD)为0.16，胰腺各部位的灌注无明显差别。Wilsons病表现为肝、胰高灌注，胰的灌注量为3.43ml/(minml)。已有动物实验表明，低铜饮食组的鼠，其胰腺呈低灌注，提供了Wilsons病与铜的沉积有关的另一个间接证据。多血管性胰腺肿瘤表现为高灌注，如胰岛细胞肿瘤，其总灌注量为2.11ml/(minml)，周边高灌注，中心坏死区低灌注。Von-Hippel-Lindau病(遗传性斑痣性错构瘤)可出现胰腺血管瘤，也表现为高灌注。而胰腺腺癌多为少血管性肿瘤，表现为低灌注。肝硬变时，胰腺低灌注与门脉高压有关。糖尿病和移植胰腺显示的明显低灌注0.6 ml/ (minml) 与胰腺萎缩、胰岛耗竭有关。对鼠胰腺灌注研究还发现随年龄的增大，胰腺灌注减少，人类是否有此趋势尚不能肯定。此外，胰腺的CT灌注成像还可用于急性胰腺炎时胰腺坏死与一过性缺血的鉴别、慢性肿块型胰腺炎与胰腺癌的鉴别等方面。胰腺的MRI灌注成像目前受技术限制，应用尚少。3肾脏病变 肾脏体积较大，血管丰富，血流量大，血供不像肝脏那样复杂，而且为实质性对称性脏器，受呼吸影响较小，很适合CT灌注成像。将CT肾脏灌注成像应用于肾脏血流减少性肾病的肾皮质血流测定，并与正常肾脏血流测定相比较，有利于对普通CT肾脏增强扫描的指导。灌注参数本质上反映肿瘤的血流特点与肿瘤内部的微血管密度情况，有利于肾肿瘤的定性。但不同组织类型的肾肿瘤以及同种组织类型而分化程度不同的肾肿瘤其病理生理及血流动力学也不尽相同，其BF、BV、MTT、PS等值可能有一定交叉。灌注参数对于肾肿瘤的诊断还有待于通过大量的实验和病例进一步研究。CT灌注反映的肿瘤微血管的功能情况适合于肿瘤的随访检查尤其是监测肿瘤放疗和化疗的疗效。另外对慢性肾小球肾炎、（肾）动脉硬化、糖尿病肾病变的血流灌注研究也会有很大空间。MRI肾脏灌注技术研究较少，多采用对比剂首过成像，序列为EPI快速成像序列，国内作者研究发现正常肾与病肾在在灌注曲线的波始下降时间、到达波谷时间两方面有显著差异。说明病肾血流灌注慢、血流灌注少而反映肾功能损害。对比剂在肾脏的强化表现与对比剂种类、浓度和成像序列有关。钆螯合物由于其分子量小而且极少与蛋白质结合，血管内给药后完全由肾小球排泄，从而可用于测定肾肾功能。（3）乳腺病变乳腺癌类型很多，不同种类乳腺癌有不同的程度微血管数量和构成。但总的来说，乳腺癌的毛细血管数量增多、毛细血管管径增宽，从而使微血管内容量增加，血流加快，灌注的微血管与非灌注的微血管比例增加；而良性纤维腺瘤的微血管密度与正常的乳腺实质相似或轻度增多，但纤维腺瘤微血管管径与正常乳腺微血管管径一样，灌注的微血管与非灌注的微血管比例无明显增加。1乳腺良恶性肿瘤诊断及鉴别诊断中的应用 在T2*首过灌注MRI的信号强度-时间曲线上乳腺癌的信号强度-时间曲线表现为I型曲线，平均最大信号强度下降率为(3115)%。而良性乳腺肿瘤的信号强度时间曲线表现为II型曲线，平均最大信号强度下降率为(97) %。乳腺癌与纤维腺瘤在T2*首过灌注MRI的信号强度时间曲线上表现有极大差别，因此通过T2*首过灌注MRI有助于乳腺良恶性肿瘤的诊断及鉴别诊断，对乳腺癌和纤维腺瘤鉴别的价值很高，鉴别的特异度可高达93%。2肿瘤的分级最大信号强度下降率与肿瘤病理分级之间存在着明显的相关性，最大信号下降率反映的是局部血容量。肿瘤的分级越高，局部血容量越大，最大信号下降率也越大，因此T2*首过灌注MRI可以用于肿瘤病理分级。三、灌注成像的新进展（一）灌注成像评价肿瘤乏氧的研究 肿瘤微环境中很重要的一点就是肿瘤的灌注，通过灌注，氧及葡萄糖才能运输到肿瘤组织，所以通过对肿瘤灌注状态的评价也可间接地对其乏氧程度进行判断，肿瘤中不充分的灌注及混乱血管网会导致肿瘤慢性的弥散障碍性乏氧。而肿瘤乏氧还可以是急性的周期性现象，因为有些血管会定期地开放和关闭，在这个过程中，往往也会产生所谓的急性灌注异常肿瘤乏氧。肿瘤组织的供氧水平与微血管密度直接相关，对鼻咽癌和宫颈癌的组织切片分析表明，肿瘤组织的微血管密度与放射治疗后生存时间呈正相关。（二）灌注成像评价抗肿瘤血管生成药物疗效的研究 目前用的顺磁性对比剂Gd-DTPA是血管外对比剂，到达毛细血管后即通过毛细血管壁渗透到周围组织间隙。在对比剂首次通过毛细血管池后，大约有50%对比剂快速进入血管外间隙，因此难以定量计算肿瘤的局部血容量和对比剂平均通过时间。随着血管内对比剂的开发，定量计算肿瘤局部血容量和对比剂平均通过时间有望得到解决。这样T2*-首过灌注MRI不仅可用于良恶性肿瘤的鉴别，还可用来评价临床抗肿瘤血管药物的疗效。 磁共振弥散成像的基本原理及临床应用复旦大学附属肿瘤医院影像中心 顾雅佳一、磁共振弥散成像的基本概念1弥散（diffusion）：是描述小分子在组织中微观运动的物理概念，是分子等微观颗粒由高浓度向低浓度弥散的微观移动，即布朗运动，单位为mm2/s。2受限弥散：弥散在生物体内的表现。弥散运动将使溶液系统中的浓度梯度逐渐消失。但是，在生物体中细胞内外或小器官内外却能保持不同的化学环境，这是由细胞膜的屏障作用决定的，也就是说，膜有阻碍分子自由通过的功能，从而使有些分子的跨膜弥散受到限制。受限弥散构成了弥散成像的基础。3弥散加权成像（diffusion-weighted MR imaging，DWI）：人体中70%是水，通常所说的弥散主要指水分子或含水组织的弥散。MR通过氢质子的磁化来标记分子而不干扰它的弥散过程。在任一常规MR成像序列中加入弥散梯度突出弥散效应即可行弥散加权成像，可以对组织中水分子的弥散行为直接进行检测。人体内水分子弥散运动速率与状态呈微米数量级的运动变化，与人体组织细胞的大小处于同一数量级。因此，弥散加权成像使MRI对人体的研究深入到细胞水平的微观世界，反映着人体组织的微观世界几何结构以及细胞内外水分子的转运等变化。4弥散张量成像（difussion tensor imaging，DTI）：在均质的水中，水分子的弥散运动是一个三维的随机运动，在不同的方向上弥散程度相同，称为各向同性（isotropic）。而在人体组织中，水分子在三维空间的弥散要受多种局部因素如细胞膜及大分子物质的影响。尤其在有髓鞘的神经纤维中，水分子沿轴突方向的弥散速度远大于垂直方向的弥散，此种有很强方向依赖性的弥散，即弥散的各向异性(anisotropic)，即水分子的活动在各个方向上其弥散规律不是随机均等的，而是有弥散方向的不均匀性。这个现象在脑白质、骨骼肌、心肌等多种组织中均可见到。各向异性的程度用量化指标来测定，并用向量图或彩色编码来表示即为弥散张量成像。二、弥散加权成像的原理及临床应用基础在梯度磁场的情况下，弥散水分子中的质子其横向磁化发生相位位移，相位位移广泛扩散、相互干扰导致MR信号衰减，这种衰减取决于弥散系数及磁场梯度强度。弥散系数是组织的内部特征，常用D表示。与自由弥散系数相比，组织弥散系数减小，那是因为组织水与自由水虽然以相同的速率进行弥散，但组织水遇到障碍（细胞内或细胞间）后的持续碰撞使分子的位移速度变慢，弥散系数变小；另外组织水的表面分布着水化物和（或）排列着大分子，形成体积较大的团块，这种团块本身就不自由，使弥散运动的速度减慢，弥散系数变小。病理情况下组织的弥散系数将发生变化，这是弥散加权成像的病理生理基础。水分子在细胞外间隙的移动，受诸多因素的影响，如：液压、浓度、渗透压、温度及细胞外间隙的几何形状等。在活体中，还受呼吸、脉搏搏动、脑脊液搏动等生理活动影响。故常用一个能反映整体组织结构特征的“扩散常数”，即表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）来表示活体测到的弥散。在生物体内弥散系数D受多种因素影响,很难精确测量,在用弥散加权成像测量分子运动时，常用表观弥散系数ADC代替弥散系数D。在弥散加权成像上，弥散加权的程度由弥散敏感因子（用b表示）决定，单位为s/mm2。弥散敏感因子b=2G22 (-/3) 。代表旋磁比，G、分别代表脉冲梯度的振幅、宽度和间隔。梯度脉冲的强度与分子的位移成正比，快速移动的分子有较大的位移，最终体素的信号强度包含移动质子的T2信号及与弥散相关的信号下降。SI=SIoEXP(-bD)，SIo 代表b=0或T2WI时的信号强度值，b为弥散敏感因子的取值，D为弥散系数。由于D值难精确测量，进一步用ADC值代替D值，则公式衍变为SI=SIoEXP(-bADC)。ADC值与信号强度及b值的关系可用以下公式表示：ADC= Ln(S2-S1)/(b1-b2)，S1、S2是不同为弥散敏感因子（b1、b2）下的信号强度，Ln为自然对数。ADC值增大，代表水分子弥散增加，而DWI信号降低，反之亦然。三、弥散加权成像的序列Stejskal与Tanner在1965年最早描述了DWI序列，他们应用一个自旋回波序列加上一个对称的梯度脉冲，这个序列可测量在一段时间一个方向上的水分子位移。这个序列成像时间长（68min）并需心电门控，仅能研究一个方向上的弥散。如果要获取人体的功能信息，或彻底消除运动（包括各种生理运动、自主或非自主运动）对图像的影响，则需要3050ms范围内的毫秒级成像。回波平面成像（echo planar imaging，EPI）是目前临床实际应用中最快的扫描技术，能够在几十秒的时间内获得图像重建所需要的原始空间数据，可以在30ms之内采集一幅完整的图像，使每秒钟获取的图像达到20幅。如此高的成像速度，就不仅能使运动器官“冻结”，以便于清晰地观察胆囊、呼吸器官等的断层图像，而且不同b值的图像容易获得，这是进行弥散定量计算的基础。与一般磁共振成像系统相比较，对允许进行EPI成像的磁共振成像系统有以下要求: 单次激发采集时间30100 ms，梯度场强1525mT/m，梯度切换时间为0.10.3ms。能将梯度产生的涡流减小的特殊射频线圈。128相位编码读出时间0.6ms。强烈的化学移动伪影，需拥有良好的脂肪抑制技术来消除。强烈的磁化伪影，通过薄层扫描、缩短TE时间、应用SE-EPI等来改善。典型的扫描参数如下: TR/TE10000-12000/ 100ms，b=0s/mm2，b=1000s/mm2，1次采集，矩阵12864128128，FOV220240mm，层厚58mm，成像时间12min，分辨率约12mm。快速成像减少了搏动伪影, 并可更精确测量ADC值。四、影响弥散加权成像信号的因素1b值即弥散敏感因子，DWI是在某一b值下测得的信号强度成像。随着b值的增加，图像的弥散权重加大，病变组织和正常组织之间的对比度增加，提高了DWI的敏感性；但是，高b值会使图像信噪比降低，这是因为b值的增加主要是通过延长由梯度脉冲持续时间（）和梯度脉冲的间隔时间()来完成的，这样使回波时间（TE）增加，而长TE使信号衰减。不同脏器组织的b值的选择是不同的，主要取决于组织的TE时间。b值越大，越偏重于弥散像；b值越小，偏重于T2像。2ADC值 活体组织的ADC值受细胞内外水的粘滞度、比例、膜通透性、温度的影响。评价病变时，同时测量病变及对侧相应部位的ADC，用rADC可部分消除对ADC值的个体差异。ADC值增大，代表水分子弥散增加，而弥散加权图像(DWI)信号降低，反之亦然。ADC值的计算至少要有2个不同的b值，一般来说，采用的b值越多，并且最大和最小b值间的差别越大，系统误差越小，测得的ADC值越准确。3各向同性和各向异性 弥散是一个矢量，具有方向，弥散过程为三维过程，在不同的方向上弥散程度相同，称为各向同性。各向异性指水分子在某个位置上可以向任意一个方向运动。但是其向各个方向运动的量并不相同。如水分子在平行于神经纤维的方向上较垂直方向上更易弥散。这点在脑白质中尤为明显。MRI上弥散信号是通过弥散梯度来编码的，只有弥散位移通过梯度编码的方向才能采集到信号，可通过改变弥散梯度的方向来观察弥散的各向异性。4 T2透过效应DWI的MR表达方式甚多，如DWI，T2纠正过的DWI，ADC图和eADC图等。大多数DWI MR都用SE-EPI T2WI序列图像，故这种序列形成的DWI的图像对比，除具有因组织的ADC值不同而形成的图像对比之外，还可能存在组织T2时间不同所形成的T2图像对比。在DWI图像上如有较明显的T2图像对比存在时，称为T2透过效应。组织的ADC值降低时，即存在弥散受限或降低的情况时，DWI图像上这些组织呈现为高信号。如果同时还有T2对比存在，即存在T2透过效应时，这些弥散受限组织在DWI MR图像上信号更高，在急性脑梗死之类疾病作DWI检查时，如存在T2透过效应，则图像上梗死区的高信号更为突出，不但不影响疾病的诊断，可能还有利于疾病的显示。然而在肿瘤等疾病中，由于肿瘤组织与正常组织ADC值差别本身就不甚明显，T2透过效应的影响就可能影响疾病的诊断，形成弥散受限或降低的假阳性表现，也即DWI高信号是T2透过效应所造成，而并不存在ADC值降低或弥散受限。因此，在肿瘤等疾病的DWI诊断和鉴别诊断中，消除T2效应是十分重要的。常规的消除T2透过效应的方法有两种：即ADC值（图）和eADC值（图）。ADC图是将ADC值按灰阶排列（可加上伪彩）形成的图像。eADC值图，即指数弥散系数（图），是通过DWI信号除以SE-EPI T2WI信号而获得。五、弥散加权成像常见的伪影多是由于采用平面回波（EPI）造成的。1运动伪影：EPI对运动十分敏感，因此，在扫描过程中严格控制受检者的运动是非常必要的。2N/2鬼影：是由于图像强度的周期性波动而引起的。如果EPI 系统提供的读出梯度波形不理想、梯度开关诱发产生涡流、流动、场不均匀，以及奇偶回波的编码梯度不准确,都会导致傅里叶转换后的空间定位错误。最后使奇偶数回波相位编码错误，表现为沿相位编码梯度存在的双影，又称N/2鬼影。保证梯度的稳定性是避免N/2鬼影所必须的，也可用相位校正法来尽量去除。3磁敏感性伪影：EPI对磁敏感性与磁场不均匀性非常敏感。敏感性伪影出现在相位编码方向，多出现在颅底近副鼻窦处、接近含气肠管处、眶前部等磁感应性非常不同的组织间。磁敏感性伪影可通过匀场、薄层扫描、短TE等来进一步减少。4化学位移伪影：由于编码频带较窄，因而有明显的化学位移伪影。如腹壁脂肪重叠于肝,可遮掩病变。六、弥散加权成像的临床应用（一）神经系统：由于脑组织成分均匀，比其他部位发生的运动伪影少，因而DWI首先在脑部应用。弥散成像已用于脑梗塞、脑肿瘤、多发性动脉硬化症以及其他病理变化的研究中。1.脑梗塞：在出现细胞毒性水肿的情况时，从弥散加权像中能比T2W像更早的发现脑损害变化。弥散加权成像对于急性脑缺血相当敏感，尤其是超急性脑缺血。急性脑缺血早期的细胞毒性水肿时，局部三磷酸腺苷（ATP）下降造成钠-钾泵失去正常功能，细胞外水进入细胞内，细胞内水增加，但其弥散又受细胞膜及细胞器等的限制，导致缺血区的弥散系数下降，在DWI上表现为高信号。超急性脑梗死的ADC下降主要与细胞毒性水肿有关，要比反映血管源性水肿的T2WI高信号早得多。血管源性水肿是由于血脑屏障破坏，血浆由血管内漏出进入细胞外间隙引起的。在临床超急性脑梗死患者MRI检查中，弥散成像和灌注成像的联合应用可以帮助确定缺血半影区：弥散异常和灌注异常两种异常信号范围不重叠的现象常见，并且大多数情况下灌注异常信号范围比弥散异常信号范围大，这种不重叠区域即缺血半影区，也即可逆性缺血脑组织区，这个区域是溶栓剂和神经保护剂的治疗靶区，它的存在是溶栓治疗的最主要依据。2脑肿瘤的定性诊断：常规MRI对脑肿瘤的定性诊断有很大的帮助，但仍存在一些难题无法解决，DWI在这方面可以提供更多的参考信息。蛛网膜囊肿与表皮样囊肿：常规MR通常不能可靠地鉴别二者，在普通SE序列上均表现为T1加权像上的低信号和T2加权像上的高信号改变，并且增强后没有强化。表皮样囊肿为实质性肿块，主要由上皮细胞构成，具有特殊的层状空间排列，导致水分子弥散受限；而且表皮样囊肿的T2值非常长，有T2透过效应的存在，在DWI图像上表现为明显的高信号，在ADC图上类似脑灰白质而低于CSF信号。相反，蛛网膜囊肿充满液体，弥散不受限，呈现为非常高的ADC，在DWI图像上类似CSF。脑脓肿和囊变或坏死的脑肿瘤：包囊期的脑脓肿和囊变坏死的脑肿瘤在普通的MR序列上也可有相同或相近的影像学表现，鉴别起来有一定的困难。DWI对于两者的鉴别具有重要价值。脑脓肿的脓液是一种含有很多炎性细胞、细菌、坏死物以及蛋白分泌物的粘稠液体，明显限制其内的水分子的弥散速度、故ADC值明显下降，DWI为高信号。脑肿瘤内囊变或坏死区通常仅包含少许坏死细胞碎屑、少量炎性细胞及清亮的浆液成分，其ADC值及DWI信号与脑脊液相似。脑淋巴瘤和原始神经外胚层（PNET）的辅助诊断：DWI对二者的诊断有一定的帮助。淋巴瘤的ADC值和DWI信号分别明显低于和高于其他常见的成人肿瘤，其ADC值低的原因很可能与其细胞密度较高等因素有关，PNET同样由于细胞密度高，细胞外间隙小和肿瘤细胞的核浆比例较大等引起水分子弥散受限。脑肿瘤组织的细胞密度及肿瘤分级与ADC值有很高的相关性。通常高度恶性肿瘤细胞密度较高，ADC值较低。胶质瘤的细胞构成与ADC值具有良好的相关性、并能指导肿瘤的分级。DWI对鉴别良、恶性脑膜瘤也具有意义。ADC值低倾向于恶性或高度非典型性脑膜瘤，而非常高的ADC值是由于某种特殊的亚型（微囊肿型、分泌型、血管瘤样）或有相关的病理异常（梗死样坏死、出血）所致。3脑肿瘤边界判断：普通的SE序列一般是通过肿瘤增强部分的边界来界定肿瘤边界，但是，对于没有强化的肿瘤（如低级别胶质瘤）以及对瘤周有浸润的恶性肿瘤就很难准确判断其界限。故DWI在判断脑肿瘤界限上有一定的帮助，对放射治疗的设野来说相当重要。4脑肿瘤治疗疗效评价：对脑肿瘤手术以及放、化疗后状况的准确评估一直以来是个难题。脑肿瘤的术后复发或残留因具有较高的细胞密度和细胞外间隙小等原因，其ADC值低于术后残腔，而DWI信号增高。但是就目前的研究来说，DWI信号和ADC值对脑肿瘤放疗后损伤与肿瘤复发的鉴别价值尚在进一步的探讨中。（二）腹部：目前DWI在上腹部的临床应用主要集中在肝脏。肝脏DWI根据肝脏正常组织与病变组织（如肝癌、血管瘤、囊肿）的TE长短不同而选择较多b值。1、 肝脏弥漫性病变：硬化肝组织的平均ADC值与正常肝组织相比明显为低，ADC值的测量一定程度上能反映肝硬化的程度。但肝脏炎症组织与纤维化组织的ADC值并无差别，DWI应用于脂肪肝或肝炎等弥漫性肝疾病的报道甚少。2、肝脏局灶性占位： MR平扫甚至增强扫描鉴别肝恶性肿瘤（包括肝癌和实性转移瘤）与良性含水肿块（血管瘤及囊肿）有时尚存在困难。根据T1WI、T2WI的分析，约有20%40%的病变难以鉴别。DWI及ADC值能在微观水平上反映组织的结构特点，有助于肝局灶性病变的鉴别。在DWI上弥散快的组织ADC值大，信号衰减大，呈低信号；弥散慢的组织ADC值小，信号衰减小，呈高信号。肝囊肿由于水分含量多和相对游离，其ADC值较肝血管瘤和肝癌大，随着b值增大，DWI上信号变暗甚至消失；海绵状血管瘤虽然主要由液体成分构成，水分子的运动相对自由，但血管瘤内常有纤维间隔、瘢痕及出血，肝血窦中所含的血液黏滞度高于囊肿内的囊液，因而其ADC值又低于囊肿，但要高于实性的恶性肿瘤，DWI上信号介于两者之间；而肝癌ADC值在三者中最小，与肝癌内血液黏滞度较高以及其内间隔、出血、坏死等因素限制了分子弥散运动有关。肝恶性实性肿块与海绵状血管瘤及肝囊肿三者之间ADC值有明显的差异，而且少有重叠。这样分子功能状态的表达就达到量化的程度，使人们不仅能通过表达组织成分的MR信号来判断组织成分,而且还能通过ADC这一量化指标来反映组织分子运动状态。（三）前列腺：前列腺癌外周带癌灶ADC值大大低于正常前列腺组织，同时亦低于良性前列腺增生的增生结节灶。前列腺癌癌灶T2WI呈短T2，DWI呈低ADC值。Song等认为可能与其紧紧包裹的腺体成分有关，腺体内粘液几乎无运动空间，因此这种包裹成了水分子弥散运动的障碍；而增生结节灶呈长T2，上皮细胞和基质细胞增生，基质-上皮细胞的相互作用致前列腺腺体大量增殖，上皮细胞的分泌增加、腺体内液性成分明显增多致水分子弥散运动增强，故前列腺癌DWI呈非常低的ADC值，低于增生结节灶和正常前列腺组织，从而可对两者进行鉴别。另外DWI对前列腺癌是否侵犯周围组织，尤其是对精囊腺的累及有很好的鉴别作用。（四）骨髓：由于正常红、黄骨髓成份明显不同，前者以造血组织为主，后者以脂肪组织为主，而红、黄骨髓的分布与年龄、性别、不同骨骼及同一骨骼的不同部位有关。因此，导致体内骨髓具有不同的MRI表现和DWI表现。Ward等研究显示：健康者红骨髓ADC值高于黄骨髓，而且弥散上具有方向性（各向异性弥散），多沿骨小梁的纵轴走向。脊柱骨髓DWI 研究相对较多，尽管所用方法不同，但结果均显示正常椎体骨髓弥散值较小，说明正常脊柱骨髓组织间隙中自由水成份较少。椎体DWI检查则往往采用低b值。1骨髓创伤：传统放射学容易显示骨折，但不能显示骨挫伤与创伤后骨髓水肿，常规MRI及DWI可对其进行评价。骨髓创伤的平均ADC值明显高于正常骨髓。1 脊柱感染性病变(如椎间盘炎和骨髓炎)：在DWI上，椎体脓肿和硬脊膜外脓肿与周围正常组织相比呈显著高信号，ADC图上脓肿呈暗区。异常改变与脓肿内容物的物理和生化成份有关。脓腔内的脓汁常包含炎性细胞、细菌、坏死组织和富含蛋白的高粘稠液体，其水分子的运动速率明显减低，微观弥散运动也因此减低，导致ADC值减低，DWI上表现为信号强度增高，ADC图上呈暗区。2 白血病骨髓：MRI已成为白血病诊断、鉴别诊断