狼疮性肾炎.ppt

狼疮性肾炎,山东大学齐鲁医院（青岛）,系统性红斑狼疮,SLE是一类临床表现多系统、多器官损伤及血清中存在一种或多种自身抗体尤其抗ds-DNA抗体为特征的弥漫性结缔组织病。肾脏损害最常见(LN) 。 育龄期女性多发。,蝶形红斑,网状青斑,甲周红斑,盘状红斑,光过敏,“狼疮”发,【病 因】,遗传倾向 同一地区不同人种患病率不同 同卵孪生发病率5-10倍于异卵孪生 自身抗体易感基因。有HLA -III类C2或C4的缺损，HLA-II类的DR2、DR3频率异常，它们的异常又和自身抗体种类和症状有关。,人类免疫缺陷病毒（HIV-1）、致癌RNA病毒及某些细菌脂多糖,紫外线 某些药物（如普鲁卡因酰胺、肼苯哒嗪） 及食物（如苜蓿类、鱼油）,育龄期女性 妊娠,遗传因素,雌激素,环境因素,感染因素,系统性红斑狼疮 诊 断,下述11项中，如有4项阳性（包括在病程中任何时侯发生的），则可确诊，其特异性、敏感性均达96%。,2009 SLICC（国际协作组）修改的 ACR系统性红斑狼疮分类标准,临床标准 1.急性或亚急性皮肤狼疮 2.慢性皮肤狼疮 3.口腔/鼻溃疡 4.不留瘢痕的脱发 5.炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛 6.浆膜炎 7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型 8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态 9.溶血性贫血 10.白细胞减少（至少一次 4000/mm3） 或淋巴细胞减少（至少一次 1000/mm3） 11.至少一次血小板减少(100,000/mm3),免疫学标准 1.ANA高于实验室参考值范围 2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围（ELISA法另外，用此法检测，需两次高于实验室参考值范围） 3.抗sm阳性 4.抗磷脂抗体 狼疮抗凝物阳性 梅毒血清学试验假阳性 抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度 抗2 糖蛋白1阳性 5.低补体 低C3 低C4 低CH50 6.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性,2009 SLICC（国际协作组）修改的 ACR系统性红斑狼疮分类标准,2009 SLICC（国际协作组）修改的 ACR系统性红斑狼疮分类标准 患者如果满足下列条件至少一条，则归类于系统性红斑狼疮：1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性；2.患者满足分类标准中的4条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准 。,SLE活动度的判断：SLEDAI (1)抽搐，8分； (2)精神异常，8分； (3)器质性脑病，8分； (4)视力障碍，8分； (5)颅神经损害，8分； (6)狼疮性头痛，8分； (7)脑血管意外，8分； (8)血管炎，8分； (9)关节炎，4分； (10)肌炎，4分； (11)尿沉渣有红细胞或颗粒管型，4分； (12)血尿(5个RBC/HP)，4分； (13)蛋白尿，4分； (14) 脓尿(5WBC/HP)，4分 (15)新皮疹，2分； (16)脱发，2分； (17)粘膜溃疡，2分； (18)胸膜炎，2分； (19)心包炎，2分； (20)低补体血症，2分； (21)抗ds-DNA抗体滴度升高，2分； (22)发热(38)，1分； (23)血小板减少(15分 重度活动,狼疮性肾炎(lupus nephritis LN),LN:是SLE累及肾脏的表现 1. SLE 患者中 5080 有LN的临床表现 2. SLE 患者中 90100 有LN的病理表现 3. LN是继发肾脏疾病常见的一种 4.肾衰竭是SLE的常见死因,狼疮性肾炎（LN）诊断标准,持续蛋白尿0.5g/24h 或3+ 细胞管型包括：红细胞、血红蛋白、颗粒型、管型、混合型 最佳标准是肾病理证实免疫复合物介导的肾小球肾炎符合LN。,尿蛋白/肌酐0.5,尿沉渣5个RBC或5个WBC/hpf缺乏感染情况下,LN 临床表现,肾脏表现,单纯尿检异常：即临床上仅表现为蛋白尿和镜下血尿，肾功能正常。肾脏病理改变较轻。 急性肾炎综合征或急进性肾炎综合征：此类患者的肾脏表现通常为弥漫增殖性改变且伴有明显的狼疮活动性变化，临床应予重视。 肾病综合征：表现为大量蛋白尿及明显的浮肿，通常是膜性肾病或弥漫增殖性改变。 慢性肾功能不全：在狼疮性肾炎的晚期，患者常表现为尿毒症。既往活动性系统性红斑狼疮的表现往往趋于静止，如抗体效价降低，狼疮的症状改善，临床上常可能忽视狼疮的存在。,关节炎或关节痛； 皮疹，如蝶形红斑、盘状红斑、指趾末断充血疹、类似药疹的全身性充血性皮疹； 贫血、白细胞减少及血小板减少； 多浆膜炎，如原因不明胸膜炎、心包炎及腹水征； 年轻女性患者或孕龄妇女出现持续性蛋白尿等； 原因不明的发热； 脱发、乏力； 血清补体水平降低。,肾活检的指征和意义（ACR）,所有存在活动性LN临床证据、先前未治疗的患者均应接受肾脏活检（除非有严格禁忌）。以 下几种情况更应行肾脏活组织检查： 无明显诱因( 败血症、低容量、药物等因素) 的血肌酐升高 24 h尿蛋白定量 1. 0 g 连续 2 次以上尿蛋白0. 5 g d，合并血尿( 5 红细胞 高倍视野) 或细胞管型,肾活检的指征（EULAR）,LN 肾脏穿刺 指征应放宽，所有肾脏受累的征象。尤其尤其是反复24 h 尿蛋白0. 5 g，以及肾小球源性血尿和( 或) 细 胞管型等。 肾 小 球 滤 过 率 ( glomerular filtration rate， GFR ) 30 ml min 的患者： 成人肾脏须 大于 9 cm 才可考虑。 穿刺最好在发病后的 1 个月 内、使用免疫抑制剂之前进行。,I型 轻微病变性狼疮性肾炎 II型 系膜增殖性狼疮性肾炎 III型 局灶性狼疮性肾炎 III（A）：活动性病变局灶增殖性LN III（A/C）：活动和慢性化病变局灶增殖和硬化性LN III（C）：慢性非活动性病变局灶硬化性LN IV型 弥漫性狼疮性肾炎 IV-S（A）节段增殖性 IV-G（A）球性增值性 IV-S（A/C）节段增殖和硬化性 型 膜性狼疮性肾炎（可以合并III、IV 、VI型） 型 终末硬化性狼疮性肾炎 (Weening,JJ, et al . Kidney Int 2004; 65: 521-530),狼疮性肾炎的病理组织学分类 （ISN国际肾脏病学会/RPS肾脏病理学会 2003）,IV-G（A/C） IV-S（C） IV-G（C）,狼疮性肾炎治疗,狼疮性肾炎治疗目标,最终目标为长期保护肾脏功能，预防 疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量，提 高生存率。 应尽量达到完全缓解：即尿蛋白肌酐比 50 mg mmol( 尿蛋白 0. 5 g d) ，且肾功能正常或接 近正常( GFR 在正常范围 10% 以内) 。 部分缓解：为蛋白尿降低50% 和肾功能正常或接近正常。 治疗目标最好在治疗开始后 6 个月内达到，最迟不能超 过 12 个月。,狼疮性肾炎治疗策略（ACR/EULAR）,治疗可分两阶段进行 ACR 称为诱导缓解和维 持缓解 EULAR 命名为初始治疗和后续治疗。,狼疮性肾炎基础治疗 ACR指南（ 2012 ）,考虑到有数据表明HCQ可减少远期肾脏损害，因此让所有患者接受HCQ治疗的建议很重要。 建议所有蛋白尿0.5 g/d或蛋白/肌酐比率相当的患者接受ACEI或ARB治疗。 建议维持血压在130/80 mmHg。 低密度脂蛋白胆固醇水平100 mg/dL的患者用他汀治疗。 EULAR 还对一些治疗细节做出陈述，如钙剂和 维生素 D 的补充，预防接种需采用死疫苗，血白蛋白 20 g L 或抗磷脂抗体综合征患者需抗凝治疗等。,LN分型治疗 I 型及 II型LN,ACR: 和型不需要免疫抑制剂治疗 EULAR:尿蛋白 1 g d 的型LN 患者若存在肾小球源性血尿，可单用低到中剂量 激素( 泼尼松 0. 25 0. 5 mgkg 1 d 1 ) 或联合应用 硫唑嘌呤( azatharaprine，AZA) 1 2 mgkg 1 d 1 。,LN分型治疗 型和型 LN (ACR),ACR: 推荐诱导缓解期均可 予 0. 5 1 g/ d 的大剂量激素冲击治疗 3 d，之后行序贯 泼尼松 0. 5 1 mg/kg d 治疗，几周后逐渐减量至 最 小 有 效 维 持 量。 同 时 选 择 环 磷 酰 胺 ( cyclophosphamide，CTX) 或霉酚酸酯 ( mycophenolate mofetil，MMF) 治疗 CTX 剂量可采用 500 1 000 mg /m2 体表面积，1 次/月 静脉输注，共 6 个月; 或 500 mg， 每 2 周 1 次静脉输注，共 12 次。 MMF 使用剂量则根 据人种不同进行选择，2 3 g d 口服( 亚洲人剂量为 2 g d) ，治疗 6 个月。 6 个月后评估疗效.如病情改善， 则可改为 MMF 1 2 g /d 或 AZA 2 mg/kg .d 维持 治疗。如病情未改善，则可行第 2 轮大剂量激素冲击 治疗、重新序贯和减量，同时将 CTX 及 MMF 方案互 换，剂量同上，再治疗 6 个月; 如仍未缓解，可考虑 应用利妥昔 ( 抗 CD20 ) 单抗、贝利单抗 ( belimumab， anti-BLyS BAFF) 或钙调磷酸酶抑制剂( 如环孢素 A 或他克莫司等) 等二线治疗方案。,LN分型治疗 型和型 LN (EULAR),初始治疗：建议甲泼尼龙 500 750 mg/ d 治疗 3 d，之后 序贯泼尼松 0. 5 mg/kg .d 共 4 周，在之后的 4 6 个月期间，将激素用量减至10 mg d 维持。部分严 重的肾病或肾外狼疮序贯剂量可提高至 0. 7 1 mg/kg .d ，前 3 个月治疗无改善者推荐再次激素冲 击治疗。 MMF 的推荐剂量为 3 g d，CTX 则采取小剂量用法( 每2 周 500 mg 静脉输注 1 次) 。 AZA 2 mg/kg.d也可用于有 MMF 和 CTX 禁忌的患者作为初始治疗，但复发率往往更高。 后续治疗：经初始 治疗 6 个月如患者病情改善，则进入后续治疗阶段， 可改为 MMF 2 g /d 或 AZA 2 mg/kg d 联合小剂 量泼尼松 5 7. 5 mg /d 治疗，维持至少 3 年。随后如 病情持续稳定，可首先考虑停用激素。 对于初始治疗 无改善者，可将 MMF 和 CTX 方案互换，或直接给予 利妥昔单抗。EULAR 还指出，MMF 对非洲裔患者更 加有效，且可以用于 GFR 30 ml ( min1. 73 m2 ) 的 患者。 在部分有不良预后因素 ( 如急性肾功能恶化，病理提示有严重细胞性新月体 及纤维素样坏死等) 的患者，可加大 CTX 使用剂量， 如静脉用 0. 75 1 g /m2 体表面积共 6 个月或口服 2 2. 5 mg/kg d 共 3 个月。,LN分型治疗 V 型 LN,对于合并型或型的型 LN，治疗推荐与单 纯的型或型一致。,LN分型治疗 V 型 LN,对于单纯的型 LN，ACR 和 EULAR 一致认为诱 导缓解治疗首选 MMF( 2 3 g d) + 泼尼松( 0. 5 mg/kg d) ，6 个月后如改善则改用 MMF 1 2 g /d 或AZA 2 mg/kg d 维持治疗，如无改善改用 CTX、 钙调磷酸酶抑制剂或利妥昔单抗。,LN分型治疗 VI 型 LN,以替代治疗为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制剂治疗，激素和免疫抑制剂依照患者其他脏器受累情况使用。（ACR/EULAR） EULAR 指南中提及了替代治疗方式的选择: 仍在使用免疫抑制剂的患者尽量避免腹膜透析，以避免增加感染发生率。 对于抗磷脂抗体阳性的患者，如采取血液透析应警惕血管通路血栓形成。 如考虑行肾移植术，需选择患者狼疮活动度在较低水平至少 3 6 个月的时机进行。,LN其他治疗,EULAR：对于抗磷脂抗体综合征相关肾病( APS-associated nephropathy) 患者，需给予羟氯喹( hydroxychloroquin