淋巴瘤合并乙肝沈志祥

淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染的治疗,背 景,淋巴瘤是与免疫异常相关的疾病 病毒感染可以引起免疫异常 淋巴瘤的治疗会引起免疫抑制 免疫抑制可能引起病毒再激活 我国是乙肝病毒感染的高发地区,乙型肝炎病毒感染的流行病学,我国约有慢性乙型肝炎病毒感染者9300万例，其中慢性乙型肝炎患者约3000万例1 我国一般人群HBsAg阳性率约为9.09% 我国NHL患者HBsAg阳性率2477,75-80%为B细胞型,庄辉.卫生部2006年全国人群血清流行病学调查.第一届全国疑难重型肝病大会、第四届全国人工肝及血液净化学术年会论文集. 2008,淋巴瘤患者化疗后乙肝病毒再激活,病毒再激活是指不活动或已缓解的病毒感染患者，血中HBV DNA在短期内出现或明显上升 淋巴瘤患者化疗后再激活率高于其他肿瘤 HBsAg阳性者化疗后病毒再激活率为20-50%2 再激活者病死率为10-40%3,1. Vento S, et al. Lancet Oncol 2002, 3:333; 2. Skrabs C, et al. Leukemia 2002, 16:1884.,引起淋巴瘤患者病毒再激活的抗肿瘤治疗,皮质激素 细胞毒类，如蒽环类 造血干细胞移植 新药： 氟达拉滨 利妥昔单抗,含利妥昔方案所致病毒再激活,Aksoy, S., H. et al. (2007). Leuk Lymphoma 48(7): 1307-12.,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,放弃美罗华治疗？,GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗 10年OS继续获得改善,Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.,R-CHOP 与CHOP相比，10年OS提高了55%,放弃美罗华治疗？- No！,如何在乙肝患者中安全使用美罗华,应对措施: 严密监测：乙肝五项 HBV DNA 生化 抗病毒治疗以提高抗肿瘤治疗耐受性和安全性 HBV DNA 1105 才考虑放弃美罗华治疗,乙型病毒性肝炎的抗病毒治疗,核苷类药物 拉米夫啶(Lamivudine，LAM) 阿德福韦(Adefovir dipivoxil，ADF) 恩替卡韦(Entecavir) 替比夫啶(LdT) 免疫调节剂 传统干扰素，聚乙二醇-干扰素 胸腺肽-1 治疗性疫苗 (研制中) 联合治疗 免疫调节剂联合核苷类似物 核苷类似物的联合治疗,拉米夫定抗病毒治疗,拉米夫定治疗性使用可以保障完成治疗计划 拉米夫定预防性使用于移植过程中 非随机研究，拉米夫定预防可维持蒽环类剂量,1. Silvestri, F., et al. (2000). “Br J Haematol 108(2): 394 2. Endo, T., et al. (2001). Bone Marrow Transplant 27(4): 433; 3. Lee, G. W., et al. (2003). J Korean Med Sci 18(6): 849.,拉米夫定抗病毒治疗,预防性使用拉米夫定 Vs 治疗性使用拉米夫定？ 抢先使用拉米夫定(化疗前1周开始使用)Vs(延迟使用拉米夫定-出现病毒再激活的血清学证据)?,拉米夫定的使用,所有HBsAg阳性的患者均应检测HBV DNA，所有HBsAg阳性的患者均应接受核苷类似物抢先治疗（无论HBV DNA水平） 最多的证据来自拉米夫定 基于多数研究的结果，用法为拉米夫定100mg,每日一次，口服 至少于治疗前一周开始 持续时间？ 短：可能在停药后复发 长：不良反应？诱导耐药性突变发生？,拉米夫定的疗程？,4例，拉米夫定在化疗结束后4周撤药病毒再激活率高(Dai, Chao et al. 2004) 拉米夫定1年治疗的长期结果，不增加再激活率，不增加突变率(Kim, Hahn et al. 2007),拉米夫定的疗程,化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间1 拉米夫定在免疫抑制或化疗结束后至少6周2 对HBsAg阳性准备接受化学和免疫抑制剂治疗的患者，应检测HBV DNA水平并于治疗期间给予核苷类似物（无论HBV DNA水平如何），直至治疗结束后12个月3,1 慢性乙肝防治指南 2005, 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会 2 2005 慢性乙肝亚太共识工作会议 3 2009 EASL指南,抢先治疗时药物种类的选择,拉米夫定适用于HBV DNA水平低或耐药风险低的患者 尤其对于HBV DNA高水平的患者,应使用强效和耐药屏障高的药物，如恩替卡韦或tenofovir,2008,2009 EASL Guideline,单纯抗HBcAb阳性者的处理,2006 the American Society of Hematology: 抗病毒预防或密切监测 2007 the American Society for the Study of Liver Disease： 对于孤立性抗HBcAb阳性的携带者，并无充分依据推荐抗病毒预防 2007 the Italian Association for the study of liver disease: 均应给予抗病毒预防 2008 Barclay等专题会议共识： 均应给予抗病毒预防 2009 EASL 指南: HBsAg阴性但抗HBc抗体阳性、血清HBV DNA检测不到、需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，应通过监测ALT和HBV DNA密切观察，一旦确定HBV复发，在ALT升高前即给予核苷类似物治疗,Firpi RJ, Nelson OR. Blood Rev 2008; 22:117-26. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507-39. Marzano A, et al. Digest Liver Dis2007;39:397-408. Barclay S, J Clin Virol 2008;42:104-15.,总 结,鉴于NHL治疗的突出疗效，抗病毒治疗提高治疗安全性是推荐的治疗原则 HBsAg阳性患者需抢先抗病毒治疗 单纯HBcAb阳性是否需抢先治疗尚存在争议 拉米夫定有较多经验，部分患者需要更强烈的治疗 病毒拷贝数（HBV DNA）是较转氨酶更好的监测指标 疗效和安全性的预测指标研究仍然很不充分,2009 EASL乙肝诊治指南,总 结,HBV阳性患者接受化疗或免疫抑制疗法时，HBV再激活的风险性很高，尤其单用利妥昔单抗或其合用激素时 所有需要接受化疗和免疫抑制治疗的患者，在开始治疗前应筛查HBsg和抗HBc抗体 强烈推荐血清学阴性患者接种乙肝疫苗,2009 EASL乙肝诊治指南,小结,HBsAg+ HBeAg+ HBeAg-,ALT 2ULN HBV DNA 1104-5,如何观察监测？ 监测ALT和HBV标志(HBV DNA) 前3个月每月1次；以后每3