治疗慢性心功能不全的药物进展.ppt

2019/10/16,1,治疗慢性心功能不全的 药物进展,Progress in Drug Therapeutics of Chronic Cardiac Dysfunction,2019/10/16,2,第一节 概述 一、CHF 的病理生理机制和临床常用药物作用的环节,一）N-内分泌变化和心肌重构 图1,2019/10/16,3,慢性心功能不全 Cardiac glyco. Inotropics CO 心室充盈压 血管收缩 Vasodilators 水钠潴留 Diuretics -Blocker 交感N张力 RAAS ACE I ARB Ald antagonist,心脏重构,2019/10/16,4,* 受体信号转导的变化,-受体下调 正常时 CHF时 心肌细胞膜:1受体为7080 50 2、 为2030 50（但 反应性部分与G 蛋白脱偶联）,2019/10/16,5,受体激酶（ARK1）活性升高，增加1受体的磷酸化，是受体脱敏感的重要原因。 治疗可考虑： 受体剂美托洛尔，卡维地洛 拮抗过高的交感神经活性, 上调1受体。,2019/10/16,6,* RAAS,Ang：血管收缩、促生长、 心脏的重构 AT1受体-促生长和促进纤维化作用 AT2 受体-抗肥厚或抗增殖，但促进凋亡。 Ang的其他作用： N末梢释放NA， Ald的分泌等 （图2）,2019/10/16,7,* 醛固酮 (Aldosterone),水、钠潴留和排钾 引起心肌和血管的纤维化 其他： 直接损伤心肌和血管; 损伤压力感受器的功能; 交感N，副交感N的功能;,2019/10/16,8,* 心脏重构 （Cardiac remodeling）,定义: 在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。 显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。 宏观：心室体积增大和心室形态的变化。,2019/10/16,9,与心脏重构有关的因素：,压力超负荷（室壁张力） 交感神经激活(如1受体） Ang 醛固酮 其他：见后,2019/10/16,10,50-80 年代：血液动力学异常 80年代: 神经内分泌变化还对心肌有直接损害 90年代以后: 心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。 N-内分泌变化 心肌重构 加重心肌损伤和心功能 N-内分泌变化 恶性循环。 调节心脏重构的药物： ACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。 它们均已被证实可以明显降低CHF病人的发病率和死亡率。,2019/10/16,11,（二）其他与CHF发展有关的病理生理因素,精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP） 利钠肽 （natriuretic peptides） 心房利纳肽（ANP）：主要在心房形成 脑利钠肽或B型利钠肽（BNP）：更多在心室形成 C型利纳肽（CNP）：主要定位在CNS，也存在于血管内皮细胞、肾、小肠。 三者均被中性内肽酶所降解。,2019/10/16,12,内皮素（endothelin，ET）：ET-1 细胞因子（cytokines）：TNF、IL2、IL6 细胞凋亡（apoptosis）：CHF的主要病理特征 NO水平和氧化应激等,2019/10/16,13,二、CHF药物治疗的发展史,1. 洋地黄期。1785年英国医师Withering，1841年 2. 利尿药期。1920年代，汞利尿剂 50年代后期，噻嗪类利尿药 3. 血管扩张药期。 20世纪70年代初 4. 新的正性肌力药期。 20 世纪70年代后期 5ACE抑制药期。 从1980年代后期开始 基因治疗，干细胞治疗CHF,2019/10/16,14,三、 CHF的治疗药物及其分类,常用药物 正在开发和评价中的药 ACEI和ARB Renin抑制药 -受体阻断药 加压素拮抗药 利尿药 ET受体拮抗药 强心苷 中性内肽酶抑制药 血管扩张药 人重组B-型利钠肽 醛固酮受体拮抗药 代谢治疗 正性肌力药 辅酶Q10 TNF拮抗药 生长激素和生长激素释放肽,2019/10/16,15,第二节 Commonly Used Agents ACEI,CONSENSUS研究 （一）ACEI抗CHF的作用机制 ACE；激肽酶 （图2）,2019/10/16,16,血管紧张素原 肾素 非ACE途径 Ang I 失活 ACE ACEI 激肽酶 Ang II 缓激肽 AT1 受体 拮抗药 AT1 受体 AT2受体 缓激肽R 血管收缩 与AT1相反 促进NO和 交感N激活 抗肥厚、抗增殖 PGI2生成 Ald释放 促凋亡 重构 扩血管，抗Ang II,2019/10/16,17,（二）ACEI 治疗CHF的临床效果和评价,基石，是 CHF 标准治疗的主要药物 降低心室重构的发生率; 提高生存率; 提高运动耐力; 提高生活质量。,2019/10/16,18,欧洲心脏病学会: 治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。 1999年在美国治疗慢性CHF的指南: 所有左心功能不全者，无论是否有症状，均应使用ACEI。,2019/10/16,19,（三）药物及剂量,在CHF时，高剂量比低剂量效果好。 以低剂量开始，逐渐增量至最大耐受剂量。 达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药。,2019/10/16,20,根据国外大规模实验结果，推荐采用以下剂量：,卡托普利（captopril）每次6.25mg，每日2次，至每次50mg，每日3次； 依那普利（enalapril）每次2.5mg，每日2次，至每次10mg，每日2次； 赖诺普利（lisinopril）每次2.5mg，每日2次，至每日5-20mg。,2019/10/16,21,Angiotensin Receptor Antagonists or Blockers, ARBs,1、为何用？ Ang的产生有ACE非依赖途径; 缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。 因此采用ARBs，阻断Ang受体来拮抗Ang的作用，治疗CHF有极大的吸引力。,2019/10/16,22,2、临床应用评价：,没有足够的证据证实ARBs比ACEI优越。 可作为不能耐受ACEI的替代治疗。 原因： 1) ARBs 对缓激肽无影响； 2) AT1受体在CHF时下调，减弱其作用； 3）拮抗AT1受体，Ang可能转而主要激动能引起细胞凋亡的AT2受体. 由于ACEI和ARBs作用于RAAS的不同环节，联合应用来控制CHF应是合理的,目前在评价中。,2019/10/16,23,-blockers,1975年，首先用于扩张性心肌病导致的严重CHF。 1980年代，部分患者用后取消了心脏移植的治疗计划。 1993年， ACEI + metoprolol / sotalol 可进一步改善扩张性心肌病患者的心功能，并抑制心肌肥厚。 对心肌缺血引起的CHF有良效,可降低死亡率 。 1999年， carvedilol的疗效最好（兼具阻断1、2、1受体和抗氧化作用），可使慢性CHF的总死亡率降低65%。,2019/10/16,24,一）治疗CHF的作用机制,1.抗CHF时过高的交感神经作用： （1）HR、抗心律失常。 （2）抑制外周血管收缩； （3）抑制RAAS 激活； （4）抑制NA对心肌的毒性。,2019/10/16,25,2. 久用上调1受体。 3. 卡维地洛阻断突触前膜的2受体，抑制NA释放。 4. 卡维地洛阻断1受体，扩张血管、抑制心肌重构。 5. 卡维地洛具有强烈的抗氧化作用、抗炎、抑制细胞凋亡等。,2019/10/16,26,二）应用及药物剂量,1、各种原因导致的CHF。疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。病情稳定的CHF。 2、从小剂量开始逐渐增量 。 Metoprolol：不阻断2受体，不导致血管阻力增加。初始剂量为5mg/日，2-3个月达到目标剂量为100-150mg/日。 Carvedilol：3.125mg/日，2-3个月达50mg/日。 FDA批准用于CHF的-阻断药只有卡维地洛。,2019/10/16,27,联合用药：,阻断药 + ACEI（或 + 螺内酯） 阻断剂抑制肾素分泌，ACEI降低血CA； 阻断药 + 洋地黄 + 利尿药等。,2019/10/16,28,（三）不良反应和禁忌症,BP、 HR 、暂时心功恶化。久用不能突停。 忌用或慎用： 1.急性CHF。因为在急性CHF，交感N的兴奋是维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。 2. 伴有哮喘、低血压、HR 60次/分、度以上房室传导阻滞者。 3. NYHA 级的不稳定CHF, 和NYHA 级者。,2019/10/16,29,利尿药 （Diuretics）,抗CHF时的水、钠潴留，通常用于控制CHF的症状。不能预防CHF的恶化。 在病人有液体潴留、明显的肺充血和外周水肿时才需要应用利尿药。 利尿剂不是CHF的一线治疗药物，应该在给与ACEI 后再考虑应用利尿药。,2019/10/16,30,强心苷 （Cardiac glycosides）,（一）作用机制 抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶 促进Ca2+通过VDC或电压依赖的Na+通道进入心肌细胞内 降低神经内分泌系统的活性 增敏压力感受器； 提高迷走神经的活性。,2019/10/16,31,（二）治疗CHF的应用及其评价,1. 用于严重CHF，且对ACEI、利尿剂和-阻断药治疗反应不佳的病人。 2. CHF伴有房颤和窦性心律者，也可用于舒张功能不全的病人。,2019/10/16,32,血管扩张药,（一） 常用的血管扩张药 硝酸酯类（nitrites），以舒张小静脉为主，可用于肺静脉压明显升高，肺淤血症状明显者； 肼屈嗪(hydralazin)和钙拮抗药，它们以舒张小动脉为主，适用于外周阻力升高者； 哌唑嗪（prazosin）和硝普钠（sodium nitroprusside）舒张小动脉和小静脉，故适用于伴有上述两种情况的CHF患者。,2019/10/16,33,（二）血管扩张药在CHF治疗中的评价,1.肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可提高生存率。但效果仍然比ACEI差。 如果患者不能应用ACE抑制药, 则可以选择这种联合治疗。 单独应用常常效果不佳。,2019/10/16,34,2. 无资料显示血管扩张药与ACEI 联合应用能够提高疗效、降低死亡率和发病率。 另外，高剂量的肼屈嗪、硝酸酯类和ACEI合用会导致低血压。故不主张三者联合应用。 3硝普钠作用迅速短暂，但低血压可反射性的增加交感N张力。如果迅速撤药可能会造成心功能的反跳。适用于急性失代偿心衰的治疗。,2019/10/16,35,4 未证实钙拮抗药对CHF有良好的治疗效果。 但至少是安全的，推荐它们用于并发高血压的CHF病人。,2019/10/16,36,醛固酮拮抗药 （aldosterone antagonists）,在1999年美国心脏学会及同年的欧洲心脏病学术会议上，有研究者提出了挑战性的证据： 醛固酮受体拮抗药螺内酯使病死率下降； 提前终止实验（原定观察三年，一年结束）； 总死亡率下降了30%。,2019/10/16,37,(一) 作用机制,减轻水、钠潴留； 抑制心肌纤维化。 促进心肌细胞摄CA，抑制其致心律失常和心肌重构的作用； 增加压力感受器的敏感性，增强副交感神经活性，减少Mg2+和K+的丢失减少心律失常和猝死 。,2019/10/16,38,（二）临床效果及其评价,为何用？ 1）长期应用ACEI ARBs不能有效降低循环中醛固酮的水平。 2）醛固酮有独立于Ang以外的对心肌的不良作用。,2019/10/16,39,（三）临床应用,各种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF，在用了ACEI、受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。 2. 用ACEI+醛固酮受体拮抗药（螺内酯），可以完全抑制CHF病人的神经内分泌变化、阻止心室重构。需注意高血钾问题。 3. ACEI+螺内酯+阻断剂，应是目前常规治疗CHF的办法，地高辛只是在用上述药物后症状仍不能控制的情况下使用。,2019/10/16,40,其他正性肌力药,分为两类： cAMP-依赖 cAMP-非依赖 一、 cAMP-依赖的正性肌力药,2019/10/16,41,受体激动药， 多巴胺（dopamine） 多巴酚丁胺(dobutamine) 扎莫特罗(xamoterol) 异波帕胺(ibopamine)等； 磷酸二酯酶(PDE)抑制药: 米力农(milrinone) 氨力农(amrinone) 衣诺昔酮(enoximone)等。,2019/10/16,42,（一）正性肌力的作用机制,受体激动药: 兴奋- 受体，激活AC，cAMP PDE 抑制药：抑制PDE , 减少cAMP的降解 cAMP 。 cAMP 开放电压依赖的Ca2+通道，使Ca2+内流 增加， 正性肌力； 刺激心肌和平滑肌细胞SR 摄钙，正性 心肌松弛性，扩血管。,2019/10/16,43,（二）临床疗效及其评价,在CHF时，本类药的作用难以体现。原因如下： 在CHF时，1 受体下调，拟交感N药作用有限。 在CHF时，PDEIII减少了30-50%，因此PDE抑制剂的作用减弱。 大多数药物，长期用，不能改善患者的运动能力，反而增加死亡率。 推荐可采用短效的注射用制剂，治疗严重的终末期CHF。,2019/10/16,44,二、 cAMP-非依赖的正性肌力药,强心苷：通过增加细胞内游离Ca2+浓度，如洋地黄类 维司力农(vesnarinone)：刺激肌膜的钠通道和/或抑制钾通道 钙增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等。,2019/10/16,45,二、cAMP-非依赖的正性肌力药 （一）作用机制,增加心肌细胞的 Ca2+内流，可以通过： 抑制Na+/K+ -ATP酶（洋地黄）； 阻断延迟整流钾通道来延长动作电位时程（维司力农(vesnarinone) ； 增加Ca2+对收缩蛋白的敏感性（钙增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等）。,2019/10/16,46,（二）临床应用评价,1、维司力农： 激动钠通道、阻滞钾通道、使钙增敏和选择型PDE 抑制特性的药物，调节细胞因子的活化。 但既使应用小剂量，该药仍能增加病人的死亡率。,2019/10/16,47,2. 钙增敏药： 通过增加肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，并延长它们与Ca2+的结合时间，而增加心肌收缩力。 不会导致细胞内Ca2+超载 。 但目前几乎所有研究中的这类药物都具有PDE-抑制剂的作用，因而不提高患者的生存率。 尚未被目前的治疗指南认可或接受，但可能是抗CHF药物研究的潜在靶点。,2019/10/16,48,其他正在开发和评价中的药,一、内皮素拮抗药（endothelin antagonists） 选择性的ETA受体拮抗药和非选择性的（ETA和ETB受体）拮抗药，可以改善CHF的动物模型的心功能。 而选择性ETB拮抗药则降低CO、增加全身血管的阻力和心脏灌注压，对CHF不利。,2019/10/16,49,二、中性内肽酶抑制剂 Neutral endopeptidase inhibitor, NEPI,NEP 是存在于内皮细胞表面的一个含锌肽酶，是多种利钠肽的降解酶。 NEPI可以