信号转导异常与疾病PPT幻灯片.ppt

信号转导与疾病,1,本章要求 掌握：细胞信号转导的概念，细胞信号转 导主要途径和调节。 熟悉：细胞信号转导异常的原因与发生环 节，信号转导异常与继发性胰岛素 抵抗的关系。 了解：与信号转导异常有关的疾病（胰岛 素抵抗性糖尿病、 肿瘤、心肌肥厚 与 心衰）。,2,.,机体的每一个细胞都在一定部位执行专门功能，而机体为适应环境变化所完成任何生命活动都需许多细胞相互协调、相互配合地工作。 为此，各种细胞间就形成复杂的信号转导系统，它包括： 信号（配体）受体受体后信号转导通路靶蛋白影响靶细胞代谢、功能、 分化、生长、形态结构、生存状态。,3,.,受体：接受化学信号的细胞膜或细胞内的蛋 白质。 信号转导：细胞中各种信号转导分子相互识 别、相互作用，将信号进行转换和传 递，引起细胞应答反应这种有序的分 子变化称为信号转导。 信号转导过程： 细胞对信号的接收； 细胞内信号转导通路激活； 细胞内信号的传递。,4,.,生理学意义：对认识生命活动的本质有重要 意义。 医学意义：深入认识发病机制； 为新的诊断和治疗技术提供靶位。,5,.,第一节信号转导系统概述 一、受体介导的细胞信号转导通路 (一)膜受体介导的细胞信号转导通路举例 膜外区 膜受体是糖蛋白分为 跨膜区 膜内区 根据其结构的同源性和信号转导模式的类似性分为以下受体类型（家族）,6,.,GPCR家族：G蛋白偶联受体家族； PTK家族： 酪氨酸蛋白激酶型受体或 受体酪氨酸激酶（RTK）家族； 与PTK连接的受体：细胞因子受体家族； 部分细胞粘附分子。 PSTK型受体家族：丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 家族 如TGFR； 死亡受体家族: 如TNFR,Fas等； 离子通道型受体等。 1、 GPCR家族 G蛋白偶联受体家族,7,.,G有四个亚家族 （1）刺激型G蛋白（Gs） （2）抑制型G蛋白（Gi） 抑制AC活性。 （3）Gq （4）G12,8,.,靶蛋白 磷酸化,磷酸化 CREB,靶基因 转录,CRE,腺苷酸环化酶信号转导通路,+,-,9,.,G蛋白活性的调节,10,.,配体 配体-受体 受体 激活型G蛋白 Ca2+或K+ G蛋白 激活的G蛋白 通道 G蛋白效应器 效应器 AC PLC PDE cAMP IP3、Ca2+ 第二信使 浓度 或 DG 激活或抑制。 cGMP 依赖第二信使 的酶或通道 G蛋白偶联受体跨膜信号转导的主要信号蛋白,11,.,PKA,受体,G蛋白,AC,c-AMP,PLC,IP3,DG,胞质内Ca+,PKC,底物蛋白磷酸化生理效应,12,.,（3）Gq蛋白 激活PLC-IP3/DAG-PAC通路介导信号转导 Gq激活 PLCPIP2 DAG 激活PKC IP3 胞质Ca2+ 多种机制 基因表达 内质网受体 细胞增殖 Ca2+通道开放释Ca2+入胞 CaM 收缩 （钙调蛋白依赖性蛋白激酶）CaM-K底物,13,.,2、酪氨酸蛋白激酶型受体（PTK单跨膜） （又称受体酪氨酸激酶RTK ） (1)受体 ：胰岛素受体、 多种生长因子受体、 与其有同源性的癌基因产物 等20多种。 (2)作用：细胞生长、分化、代谢； 机体的生长发育起重要作用。 (3)转导过程： 依表皮生长因子（EGF）为例,14,.,EGFEGFREGFR磷酸化并形成二聚体 衔接因子Grb2结合到受体上 Grb2募集SOS SOS结合到Grb2后被活化活化Ras 激活 Raf-MEK-ERK 激活的ERK转位细胞核 影响靶基因表达水平 ERK底物磷酸化 调节细胞生长分化 注 Grb2：可被SH2识别的结合位点，含1个SH2和2个SH3结构域 生长因子结合蛋白。 SOS：小G蛋白正调节因子，含有被Grb2的SH3识别的结合膜 体结构。（生化书P386）,15,.,Raf-MEK-ERK通路（MAPK途径） 活化Ras 激活Raf（丝氨酸苏氨酸激酶MAPKKK） MAPK 激活MAPKK(MEK丝氨酸酪氨酸激酶) 级联磷酸化 激活MAPK(ERK1丝氨酸苏氨酸激酶) ERK,16,.,3、与TPK连接的受体（非受体型的PTK） 此PTK是受体和效应分子之间的信号转导分子 配体 异源 受体 或 寡聚化激活胞内 受体 同源 与之连接的TPK。 细胞因子受体超家族； (1)包括 淋巴细胞抗原受体； 部分细胞粘附分子。 如：JAK家族、Src家族、FAK家族。,17,.,（2）转导过程 以蛋白酪氨酸激酶JAK-STAT通路信号转导为例 干扰素 细胞因子 IL-2 激活受体结合的JAK IL-3 STAT磷酸化形成二聚体入核作为转录 因子影响相关基因表达改变靶细胞增殖、 分化。 STAT:转录激活子 JAK：Janus kinase （生化书387图15-17）,18,.,造血 作用：参与调节 免疫 炎症反应。,19,.,4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 转化生长因子-（TGF-），自身具有丝氨酸激 酶（PSTK）催化结构域。（生化书388图15-19） TGF-受体受体激活转录因子Sma丝氨酸磷酸化 同源 磷酸化Sma分子形成 或 二聚体 入核 异源 促进细胞外基质的形成； 抑制免疫功能； 调节靶基因的转录 调节细胞的生长分化； 激活细胞凋亡。 Sma：取自果蝇（Mad）和线虫的（Sma）基因。,20,.,如，通过抑制细胞周期素依赖性蛋白激酶4为例 （CDK4）表达诱导产生周期素依赖性蛋白激酶 p21waf1 抑制因子（CDK inhibitorCKI） p27kip1 p15ink4b 阻滞细胞于G1期。,21,.,5、TNF受体家族 有十多个成员 作用：细胞增殖、细胞保护、细胞毒、 抗病毒、诱导凋亡等。 （1）信号转过程 TNFa受体IB磷酸化从NF-B脱落 NF-B激活入核 多种细胞因子 粘附分子 NF-B结合增强子元件 影响 免疫受体 基因转录。 急性时相蛋白 应激反应蛋白 （生化书387图15-18）,22,.,TNFR 结合TNF受体 相关蛋白 与胞内多种接头蛋白结合 FasL TNFrp 激活细胞凋亡器（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）细胞 凋亡。 多种磷脂酶 TNFR受体激活 转导通路激活 SAPK 转录因子NF-B触发细胞保护反应细胞免于凋亡。 注：SAPK 应激激活的蛋白激酶,23,.,5、离子通道型受体（促离子型通道） 其分子同时具有，受体和离子通道功能的蛋白分子。 细胞膜离子型通道； （1）分为 细胞内的质膜上。 细胞膜：常为神经递质； （2）配体 细胞内的质膜上：多为第二信使。 （3）作用：配体受体离子通道开放实 现信号转导。,24,.,(二)核受体介导的信号转导通路 核受体本质为一类配体依赖性的转录因子； 甾醇类激素 甲状腺激素 其配体为 脂溶性分子。 维甲素 1.25二羟D3等,25,.,GC入胞激素-受体复合物核受体与热休克蛋白脱 离核受体域内核转位信号暴露激素-受体复合物 入核以二聚体形式结合于靶基因上激素反应元件 （HRE）募集具有组蛋白乙酰转移酶(HAT）活性的共 激活因子组蛋白乙酰化染色体结构打开DNA模板裸 露转录因子与DNA结合形成转录起始复合物促进 转录出现激素生物效应。,26,.,负性HRE GR 其他转录因子（AP-1 NF-B） 交互抑制或拮抗抑制靶基因表达 抑制免疫和抗炎。 HRE 激素反应元件,27,.,二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活 性的主要方式 （一）通过可逆性磷酸化快速调节效益蛋白 的活性 蛋白的可逆磷酸化： 1、是细胞外信号转导过程共同通路 蛋白激酶一般是激活酶的活性； 蛋白磷酸（酯）酶是对蛋白激酶所引起 的变化产生衰减信号； 构成蛋白质活性开关系统。,28,.,代谢 生长 2、是细胞 发育 调控中心 凋亡 癌变,29,.,蛋白激酶 激活 效应蛋白可逆磷酸化快速 磷酸酶 （酶、离子通道、运输蛋白、转录因子等） 神经的兴奋抑制 肌肉收缩 调节其活性 导致 腺体分泌 离子转运 代谢 等生物效应。,30,.,肾上腺素能受体 胰高血糖素受体,激活Gs增加AC活性,cAMP,PKA,促进心肌钙转运 心肌收缩性增强,增加肝脏 糖原分解,进入核内PKA 激活靶基因转录,使许多Pr特定Ser/Thr残基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达,通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径,31,.,如： （1）受环核苷酸调控的PKA Gs激活ACcAMP-PKA多种蛋白磷酸化调节其功能。 使 心肌细胞膜上L型Ca2+通道磷酸化细胞 外Ca2+内流； 使 激活糖原磷酸化酶激酶糖原分解。 心肌收缩力 能量供应。,32,.,PKA入核磷酸化CREB促进CREB与 靶基因中CRE结合激活靶基因转录。 （2）磷酸化在信号转过程中也发挥重要作用 如MAPK家族的酶，就是由磷酸化级联反应激 活（幻灯15）。 注：CREB cAMP反应元件结合蛋白 MAPK 丝裂原激活的蛋白激酶,33,.,（二）通过调控基因表达产生较为缓慢 的生物效应 通过核受体调节细胞的生长、分化、 凋亡等。 （幻灯26、生理学激素章）,34,.,小结： 1、信号转导通路特异性的基础 受体 是由 决定的； 信号转导蛋白 调节 2、不同信号通路间存在相互 协同 作用； 制哟 3、细胞最终结果是多条信号转导路间综合 作用的结果。,35,.,第二节 信号转导异常 发生的环节和机制 发放 接受 代谢 信号 异常细胞 障碍 在细胞内转导通路 功能 靶蛋白 疾病。 原因：理化因素、生物因素、遗传因素。 某些转导蛋白基因突变或多形性，导致疾病发生， 决定疾病的严重性或对药物的敏感性。,36,.,一、细胞外信号发放异常 （一）神经和体液因子分泌异常 1、配体产生或拮抗因素过多 2、配体产生过多 生长素过少、过多； 脑缺血、缺氧创伤谷氨酸释放或重摄取 脑内谷氨酸 导致： （1）NMDA受体过度激活Ca2+内流激活 磷脂酶、蛋白酶细胞死亡。 NMDA:谷氨酸/天冬氨酸。,37,.,缺血性损伤 （2）神经系统兴奋毒性作用 形成癫痫 神经退行性变 起重要作用。 3、病理情况多种神经内分泌改变信号转导 的变化。,38,.,例如， 神经内分泌 交感N兴奋 心功能损害CO 系统 体液 RAS 激活 CA Ang ALD 内皮素 升压素 分泌结果： 多肽生长因子、细胞因子 （1）心缩力回心血量维持血流动力学； 心脏舒缩功能 （2）信号转系统过度激活 毒性作用 心衰。 心肌细胞凋亡,39,.,4、配体产生异常直接导致信号转导障碍 受 体 数量 配体产生异常 变化 信号转导通路蛋白 功能 过度 功能 对配体反应性 细胞 障碍。 不足 代谢,40,.,(二)病理性或损伤性刺激应激原 1、病原体及其产物 TOII样受体（TLR）是病原体相关受体。 其中对LPS了解最多， LBP:LPS的结合蛋白 LPS的受体是由 MD-2 组成。 TLR LPS、IL-I、TNF启动炎细抱内的信号转导通路,41,.,LPS 受体 MyD88 （胞内连接蛋白） IL-1受体 IL-1受体连接激酶（IRAK） （IL-IRAcP） 接头蛋白（TRAF6） TNF 受体接头蛋白 NIK（NF-B诱导激酶） （TNFR1） (TRAF2) IB激酶 （受体：巨噬细胞和 IB磷酸化与NF-B脱离 中性粒细胞的受体） NF-B入核 调节多种基因表达 参与炎症与免疫,42,.,炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图,43,.,LPS通过多条细胞内转导途径，激活巨噬 细胞、中性白细胞等的 TNF 促炎细胞因子 IL-1 基因表达 趋化因子 脂质炎症介质 活性氧 启动炎症炎细胞进一步激活炎症进一步扩大 引起炎症级联反应。,44,.,二、受体或受体后信号转导异常 （一）受体异常 免疫学因素 编码受体的基因突变 继发性改变 生殖细胞遗传性受体病； 发生在 体细胞突变与肿瘤发生发展有关。 受体功能所需的相关或辅助因子缺陷也 受体功能异常。,45,.,1、遗传性受体病 （1）受体缺陷导致的疾病 数量减少 受体 靶细胞对配体不敏感。 功能丧失 例如： 家族性肾性尿崩症（NDI）； 雄性激素抵抗征/雄激素不敏感综合症。 (AIS),46,.,中枢性尿崩症： ADH分泌减少,肾性尿崩症： 肾小管对ADH反应性降低,家族性肾性尿崩症,47,.,ADH 的信号转导 (signal transduction of ADH),ADHV2受体激活GsAC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收,AQP2,48,.,因遗传性ADH 受体 (V2型)及受体后信号转导 异常引起的多尿。,家族性肾性尿崩 Familial nephrogenic diabetes insipidus,49,.,编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常,发病机制 (mechanism),表现 (manifestations),性连锁隐性遗传 男性儿童发病 多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低,50,.,雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,原因和机制： AR减少和失活性突变,AIS可分为：,男性假两性畸形 特发性无精症和少精症 延髓脊髓性肌萎缩,51,.,（2）受体过度激活导致的疾病 原因：受体蛋白过度表达； 基因突变受体不受控制的激 活状态； 受体的抑制活性成分缺陷。 例如：TSHR激活型突变甲亢 Plummer病：甲状腺细胞上TSHR的激活型 突变细胞内cAMP。,52,.,2、自体免疫性受体病 （1）机制：产生针对自身受体的抗体。 （2）原因：尚不清。 认为：与遗传和环境因素共同作用有关。 基因突变受体一级结构改变具有抗原性或 使原隐蔽抗原蔟暴露； 某一受体抗原与外来抗原（病原体）有共同的抗 原决定簇； 遗传、环境因素机体免疫功能紊乱，将自 我认作非我。,53,.,阻断型：阻断受体与配体结合 靶细胞功能低下。 抗受体抗体 分为 刺激型：模拟信号分子或配体 使靶细胞功能亢进。,54,.,（3）例如，自体免疫性甲状腺病 功能亢进的毒性甲状腺肿（Graves病） 功能低下的桥本病(慢性淋巴性甲状腺炎) 抗 体 模拟 甲状腺刺激性 （TSAb）或 免疫球蛋白 TSH作用； 体内有 （TSI） 甲状腺抑制型抗体阻断TSH作用； 促甲状腺生长球蛋白（TGI）,55,.,TSH,56,.,弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease),刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,表现 (manifestations),57,.,桥本病 (Hashimotos thyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿,黏液性水肿(myxedema),58,.,(4)重症肌无力,发病机制,59,.,3、继发性受体异常 配体对受体的自身调节 自身 数 量 配体明显变化改变 或 受体 变化。 其他 亲和力 受体称内化或内吞 意义：维持稳态； 影响细胞代谢； 对药物敏感性下降。 如:,60,.,PKA E2-受体激活 依次磷酸化受体 GRKS 受体与G蛋白脱离 并 促使受体内吞 与抑制蛋白结合 降解 受体部分 回细胞膜再利用。 心衰时NE -受体下调 正性肌力。,61,.,(二)受体后的信号转导通路异常 1、基因突变受体后信号转导异常；常见于遗传病和肿瘤。 2、配体异常或病理性刺激。 例如，霍乱病时：,62,.,霍乱毒素A亚基入肠细胞 GS亚单ADP核 糖化修饰GSGTP酶失活GS持续活化 PKA持续活化细胞中CAMP细胞膜Na+、CI- 通道持续开放水、电解质大量入肠腔腹 泻、电解质紊乱循环衰竭甚或死亡。,63,.,Gs 201Arg核糖化,霍乱 (Cholera),生物因素干扰细胞内信号转导通路举例,64,.,第三节与信号转导异常有关的疾病举例 受体和信号转导分子异常： 可直接引起疾病； 有的不直接引起疾病，但促使疾病发生发展。 研究表明心血管疾病、肿瘤、胰岛 素抵抗性糖尿病等，是多环节的复杂的 信号转导异常。,65,.,部分受体信号转导障碍相关性疾病,分类 累及的受体 主要临床特征,遗传性受体病,家族性高胆固醇血症 LDL受体 血浆LDL升高，动脉粥样硬化 家族性肾性尿崩症 AnH V2型受体 男性发病，多尿、口渴和多饮 严重联合免疫缺陷症IL、 2受体Y链 T 细胞减少或缺失，反复感染,膜受体异常,66,.,核受体异常,分类 累及的受体 主要临床特征,甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体 甲状腺功能减退， 生长迟缓 雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松，不孕症 糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症，性早熟， 低肾素性高血压,维生素D抵抗性佝楼病 维生素D受体 佝楼病性骨损害，秃发， 继发性甲状旁腺素增高,67,.,分类 累及的受体 主要临床特征,自身免疫性受体病 重症肌无力 ACh受体 活动后肌无力 自身免疫性甲状腺病 刺激性TSH受体 甲亢和甲状腺肿大 抑制性 TSH受体 甲状腺功能减退 型糖尿病 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素 正常成升高 艾迪生病 ACTH受体 色素沉着，乏力，血压低,68,.,（三）继发性胰岛素抵抗 胰岛素水平持续性IR下调。 1、部分肥胖者摄食过多餐后血糖 胰岛素长期IR下调靶细胞敏感性 糖耐量、糖尿病症状。 故，节食胰岛素水平、IR趋于正常阻断其恶性循环。,69,.,2、高血糖和运动不足IR的PTK活性胰 岛素抵抗性糖尿病。 运动增加细胞膜对胰岛素敏感性。 治疗：首先，管住自己的嘴； 迈开自己的腿。,70,.,继发性受体异常,分类 累及的受体 主要临床特征,心力衰竭 肾上腺素能受体 心肌收缩力降低 帕金森病 多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬 肥 胖 胰岛素受体 血糖升高 肿 瘤 生长因子受体 细胞过度增殖,71,.,Thank You !,72,.,一、心肌肥厚和心衰,Bp 心肌负荷机械牵拉刺激 CO神经内分泌系统激活 瓣膜病 化学信号、细胞因子、生长因子 心肌收缩力 激活各自受体相应信号转导 回心血量 心肌肥厚重构 凋亡 发生 长时间心肌细胞 参与心衰 收缩力 发展,73,.,（一）、 心肌肥厚发生的信号转导通路 1、激活PLC PKC通路 NE 磷脂酰二磷肌醇 Ang 激活 N-体液因子 PLC 生长因子 IP3 DIG激活PKC 促进基因表达刺激细胞增殖。,74,.,2、激活cAMP-PKA NEG蛋白耦连受体Gs AC 激活 cAMP-PKA PKA 多种蛋白磷酸化 调节其功能。 3、MAPK 家族信号转导 化学信号 （生长因子、E、Ang） 力学信号（牵拉机械刺激） 激活MAPK家族的ERK激活家族成员转入核内转录因子磷酸化调节基因表达心肌细胞增殖，参与肥大。,75,.,4、其它信号转导 机械牵拉、化学信号（心肌中生长因子、细胞因子） PI-3K-AKT 心肌细胞增殖 （1）激活 JAK-STAT 基质成分沉积 离子通道状态改变 （2）使 肥大心肌收缩力 Ca2+受体密度 注 PKB/AKT：蛋白激酶B JAK-STAT:蛋白酪氨酸激酶JAK-转录因子,76,.,缺血缺氧 收缩力 心肌过度肥大 能量生成障碍 基质、沉积 顺应性,77,.,（二）心衰发生相关的信号转导异常 负荷过重 心梗、感染 心缩力CO组织灌流 瓣膜病等 NE Ang 等促炎因子过度表达导致： TNF- 1、-肾上腺素信号转导异常,78,.,长期 -受体下调 CO交感兴奋NE 与 过多 G蛋白脱耦联 信号转导缺陷NE作用下调。 2、促心肌细胞凋亡的信号转导增强 心肌是不分裂细胞心衰中凋亡作用非常重要 (1)1-AR促心肌细胞凋亡；2-AR作用相反。 (2)TNR-TNFR-1 激活凋亡执行器酶家族 细胞凋亡。 (3)感染、缺血-再灌大量活性氧细胞凋亡。,79,.,Thank You !,80,.,二、胰岛素抵抗与糖尿病,数量 亲合力 受体 阻断型抗体 特定转导或中断 功能缺陷 后转导蛋白缺陷 靶细胞对该信号敏感性或消失相关细胞 代谢功能障碍疾病,81,.,胰岛素受体异常,受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降 受体PTK活性降低,机制 (mechanism),(insulin receptor disorder),82,.,胰岛素作用信号转导 (signal transduction of insulin),胰岛素受体PTK磷酸化在IRS-1及IRS-2参与下与Grb2和PI-3K 结合启动和Ras-Raf- MEK-ERK等下游信号转导，效应：,83,.,(1)促G转运蛋白4 转位到膜上 外周组 织摄G能力； (2)糖元合成酶激活糖原合成； 蛋白合成， (3)基因表达 促细胞增殖。,84,.,（一）遗传性胰岛素抵抗性糖尿病 （二）自体免疫性胰岛素抵抗性糖尿病,85,.,（三）继发性胰岛素抵抗 胰岛素水平持续性IR下调。 1、部分肥胖者摄食过多餐后血糖 胰岛素长期IR下调靶细胞敏感性 糖耐量、糖尿病症状。 故，节食胰岛素水平、IR趋于正常阻断其恶性循环。,86,.,2、高血糖和运动不足IR的PTK活性胰 岛素抵抗性糖尿病。 运动增加细胞膜对胰岛素敏感性。 治疗：首先，管住自己的嘴； 迈开自己的腿。,87,.,严重创伤 应激激素（GC） 3、应 激 感 染 细胞因子（TNF） 胰岛素受体区信号转导 组织细 干扰 胞对胰 细胞内代谢 岛素抵抗 应激性糖尿 。,88,.,三、肿瘤 原癌基因激活 产物 致瘤因素基因突变 或 相当 抑癌基因失活 部分 生长因子 多成分 是 受体 瘤信号转导改变 信号转导蛋白 多环节 致肿瘤发生。,89,.,早期： 调控 生长 增殖失控 分化 信号转导异常细胞 分化受阻 细胞 凋亡 凋亡障碍 瘤细胞高增殖、低分化。 晚期： 粘附性 控制细胞 基因变化瘤细胞获得 运动性 转移性。 以下仅就过度增殖讨论。,90,.,（一）促细胞增殖的信号转导过强 自分泌机制，在肿瘤发生发展中起重要作用。 TGF 1、肿瘤组织能分泌 PDGF 瘤细胞受体 FGF 自身增殖。 2、受体改变 表 达； 促细胞增殖因子受体 或 过度激活。,91,.,（1）某些生长因子受体表达异常增多 多种生长因子受体 RTK是 结合生长因子 与其有同源癌基因产物 Rs-Rf-MEK-ERK 启动 PLC-DAG-PKC 等通路 PI-3K-PKB 基因表达 和 细胞增殖。 细胞周期运行,92,.,（2）突变使受体组成型激活 多肿瘤组织中有RTK的组成型突变 肺 乳腺 癌中有N端配体头部截短的EGFR 卵巢 配体非依赖性的持续激活状态持续刺激 细胞的增殖分化。,93,.,例如： 前列腺癌 乳腺癌 原癌基因的扩增 人的 有编码EGFR的 和 胃肠道肿瘤 过度表达。 卵巢癌 EGFR是EGF和TGF的受体 TGF EGFR瘤细胞对 反应增殖 EGF,94,.,（2）突变使受体组成型激活 多肿瘤组织中有RTK的组成型突变 肺 N端配体结合区 乳腺 癌中有缺失