耐药菌感染抗菌药物的合理使用

耐药菌感染抗菌药物的合理使用,一 抗菌药物(antibacterial drugs)简介,定义：能抑制或杀灭细菌，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。 包括： 抗生素(antibiotics) 人工合成抗菌药,青霉素 头孢烯类 头孢菌素类 头霉烯类 -内酰胺类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 抗生素 四环素类 氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 多肽类 抗感染药物 其他抗菌药 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗细菌药 磺胺类 呋喃类 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药,抗菌素按其作用性质分类,繁殖期杀菌剂：有-内酰胺类、先锋霉素 族； 静止期杀菌剂：如氨糖甙类、多粘菌素类； 速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类等； 慢效抑菌剂，如磺胺类。 不同种类的抗生素可产生迥然不同的效果。,医院内获得性肺炎的致病菌,与社区获得性肺炎相比，医院内获得性肺炎的致病菌主要为革兰氏阴性杆菌（6090%），其次为肺炎链球菌、金葡菌、厌氧菌、真菌、非典型致病原等。 早发医院获得性肺炎(入院2天一5天发生)病原体多为敏感菌，预后较好。晚发医院获得性肺炎(入院,5天发生)致病菌以多重耐药菌为主，病死率较高。国内多中心研究结果表明，既往90天应用过抗菌药物者，早发者也可能由耐药细菌引起，且同样有较高的病死率，因此参照本地区、本医院近期病原学资料最为重要。,非重症HAP的病原菌及治疗,常见病原体： 肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)等 抗菌药物选择：推荐选用头孢曲松，或左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星等氟喹诺酮类药物，或氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸等B一内酰胺类/B一内酰胺酶抑制剂，或厄他培南(2015抗生素使用原则)。,严重HAP的病原菌及治疗,常见病原体：铜绿假单胞菌、不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、肠杆菌属细菌、厌氧菌 、军团菌。 抗菌药物选择：宜选用抗假单胞菌的B一内酰胺类(如头孢他定）、头孢吡肟、呱拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南等)，必要时联合抗假单胞喹诺酮类或抗假单胞菌氨基糖苷类。如怀疑MRSA，宜加用糖肽类或利奈唑安。如怀疑嗜肺军团菌，宜加用大环内醋类和/或喹诺酮类，多西环素。,关于多重耐药菌感染诊治,多重耐药菌(MDRO)指对通常敏感的常用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，多重耐药也包括泛耐药(XDR)和全耐药(PDR) . 临床常见MDRO有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)肠杆菌科细菌(如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌)、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA)、多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-AB)等。,MDRO感染的危险因素,1老年; 2免疫功能低下(包括患有糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、尿毒症的患者，长期使用免疫抑制剂治疗、接受放射治疗和/或化学治疗的肿瘤患者); (3)接受中心静脉插管、机械通气、泌尿道插管等各种侵入性操作; (4)近期(90天内)接受3种及以上抗菌药物治疗; 5)既往多次或长期住院; 6)既往有MDRO定植或感染史等。,MDRO医院感染的危害,主要体现在: MDRO感染患者病死率高于敏感菌感染或未感染患者; 感染后住院时间和住重症监护室(ICU)时间延长 用于感染诊断、治疗的费用增加; 抗菌药物不良反应的风险增加; 成为传播源。,MDRO治疗方案,产ESBLs肠杆菌菌听致院内呼吸道感染,内酰胺酶及分类:内酰胺酶是指细菌产生的能水解内酰胺类抗菌药物的灭活酶，是细菌对内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。 超广谱内酰胺酶:细菌在持续的各种俘内酞胺类抗菌药物的选择压力下，被诱导产生活跃的及不断变异的俘内酞胺酶，扩展了其耐受头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟等第3代及第4代头抱菌素，以及氨曲南等单环内酰胺类抗菌药物的能力，这些新的内酰胺酶被称为ESBLs。 引起临床感染的产内酰胺酶细菌依次为肺炎克雷伯菌、铜绿假单抱菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌等。,治疗原则,1.去除产ESBLs细菌产生的诱因。包括及时拨出各种侵入性导管、尽量缩短短住院时间、严格抗菌药物的使用原则等，同时应防止产EBSLs菌的医院内扩散。 2产ESBLs细菌对各种酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类抗菌药物敏感性较高。推荐使用的抗菌药物包括碳青霉烯类、头霉素类、酶抑制剂复合制剂等，也可以根据药敏试验和病情选择氨基糖普类抗菌药物、氟哇诺酮类与上述抗菌药物联合治疗。 3.对产ESBLs细菌，青霉素类和头抱菌素均耐药。即使体外试验对某些青霉素类、头抱菌素敏感，临床上也应视为耐药，原则上不选用。 4.应该注意到，产ESBLs菌可以在治疗过程中发展而来。对最初分离敏感的细菌，经3 -4代头抱菌素的治疗后，有可能发展为耐药，因此对重复分离菌株应重复进行药敏试验。,治疗产ESBLs细菌感染的抗菌药物及使用的推荐意见：,1.碳青霉烯类:碳青霉烯类对产ESBLs细菌敏感性很高，临床疗效显著，在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青霉烯类抗菌药物。对可能的产ESBLs细菌的社区感染、院内感染如重症监护室的呼吸机相关肺炎，均可经验性使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。（亚胺培南西司他丁钠、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南）。 目前尚无确切临床资料说明碳青霉烯类与其它抗菌药物联合应用的疗效是否优于碳青霉烯类单独应用，但大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖普类治疗产ESBLs细菌引起的严重感染。,2. 内酰胺类/ 内酰胺类酶抑制剂复方制剂: 产ESBLs细菌对内酰胺类类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂较为敏感。 可首选用于产ESBL细菌所致的轻度至中度感染，对产ESBLs菌严重感染的患者，不宜作为首选药物。 在已上市的内酰胺类/ 内酰胺抑制剂复方中，以头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。,3.第三、四代头孢菌素: 不同型别ESBLs对三代头孢菌素的水解能力各不相同，体外实验也可能显示产ESBLs细菌对第三代头孢菌素敏感，但临床上使用三代头抱菌素治疗产ESBLs细菌感染的疗效很差。第四代头抱菌素对ESBLs酶稳定性高于第三代头孢菌素，但仍能为ESBLs不同程度的水解，因此，不管体外试验结果如何，所有的产ESBLs细菌均应视为对第三、四代头孢菌素耐药。,4.头霉素类:体外研究显示，头霉素类抗菌药物对于产ESBLs细菌具有良好的抗菌作用，可以作为产ESBLs细菌的次选药物，也可以与氨基糖普类抗菌药物等联合使用。头霉素类药物包括头孢美唑和头孢西丁。 5.其他抗菌药物:氨基糖苷类抗菌药物可作为产ESBLs细菌严重感染时的联合用药之一。喹诺酮类抗菌药物可用于治疗产ESBLs菌引起的轻、中度感染(如尿路感染)，但产ESBLs细菌对哇诺酮类的耐药性不断增加，限制了哇诺酮类药物在产ESBLs菌感染中的应用。,产ESBLs细菌的抗菌药物治疗的推荐方案,产ESBLs细菌感染的研究中，对肠杆菌科的大肠埃希菌、克雷伯菌的研究最多，其产ESBLs率也最高。 对轻至中度感染患者，首选复方内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂药物包括阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸等)。 次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗药物包括阿米卡星、妥布霉素、头抱西丁、头孢美唑等)。 治疗效果不佳者，换用碳青霉烯类抗菌药物药物包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南。对严重的产ESBLs肠杆菌科细菌感染，以及医院发生产ESBL畅杆菌科感染，可以首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案。,鲍曼不动杆菌（2014）,非多重耐药鲍曼不动杆菌感染:可根据药敏结果选用内酰胺类抗生素等抗菌药物。 MDRAB感染：根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联用应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等。,XDRAB感染：采用两药联合方案，甚至三药联合方案。 两药联合用药方案有： 以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等； 以多粘菌素E为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素； 以替加环素为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。 三药联合方案有： 含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）多西环素碳青霉烯类抗生素、亚胺培南利福平多粘菌素或妥布霉素等 上述方案中，国内目前较多采用以头孢哌酮/舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮/舒巴坦多西环素（静滴）/米诺环素（口服），临床有治疗成功报道，但缺乏大规模临床研究； 另外含碳青霉烯类抗生素的联合方案主要用于同时合并多重耐药肠杆菌科细菌感染的患者。,铜绿假单胞菌（2014） 铜绿假单胞菌（PA)是一种革兰阴性杆菌，也是临床，常见的非发酵菌，在自然界广泛分布。 可作为正常菌群在体皮肤表面分离到；还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌。 具有易定植、易变异和多耐药的特点。,诊断,由于PA在呼吸道的定植极为常见，目前临床上对PA所致下呼吸道感染的最大困惑是诊断问题。 区别定植与感染对于抗菌药物的合理使用非常重要，否则极易导致治疗不足或治疗过度。 但这恰恰是呼吸道感染临床迄今仍难以解决的问题。,PA感染的危险因素,（1）皮肤黏膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃管； （2）免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)； （3）慢性结构性肺病，如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化； （4）长期住院，尤其是长期住ICU； （5）曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素等抗菌药物，致菌群失调。 当患者存在这些危险因素时，如再与已感染PA的患者处于同一病房，或工作人员疏于环境和手部清洁，或不合理使用抗菌药物等，则发生PA，甚至MDR-PA下呼吸道感染的机会更多 。,PA感染的危险因素,在呼吸系统疾病中，慢阻肺是最常见的容易发生PA感染的基础疾病之一，尤其是进展期以及因病情加重需要住ICU和机械通气的患者。 当慢阻肺急性加重患者出现以下4项中的2项时应考虑PA感染的可能： （1）近期住院史； （2）有经常（4个疗程/年）或近期（近3个月内）抗菌药物应用史； （3）病情严重（FEV110mg/d)。,(二.)PA感染的临床表现,PA为条件致病菌，常在患者体内或者医院环境中寄植，感染多继发于免疫功能低下的患者。 因此，当这些具有PA感染危险因素的患者出现发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠且伴有气急等呼吸道症状时，应考虑PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平时常伴慢性咳嗽、咳痰，当出现黄绿色脓痰、呼吸困难加重及肺功能进行性减退时，应考虑PA感染的可能。,在呼吸道标本分离到PA的患者是否需要抗药物 治疗应当参考以下几点：,1.有与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变； 2.宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等； 3.正在接受非抗PA抗菌药物治疗的患者如果病情一度好转，复又加重，在时间上与PA的出现相符合，并排除其他因素引起的病情加重； 4.从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义，如痰培养多次提示PA优势生长则具有较大的临床意义。 一旦决定针对PA进行治疗后，应在72h内评价疗效，判定是否继续原治疗方案。,具有抗PA活性的抗菌药物,1.抗PA青霉素类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂：包括替卡西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸。 2.抗PA头孢菌素类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦。 3.抗假单胞菌碳青霉烯类：包括美罗培南、亚胺培南；帕尼培南和比阿培南。厄他培南对PA无抗菌活性。 4.噻肟单酰胺菌素类：可试用于对青霉素及头孢菌素过敏者以及产金属酶的革兰阴性菌感染者，但氨曲南一般不单独用于抗PA感染，应联合其他抗PA的有效药物，可以发挥协同作用。 5.抗PA喹诺酮类： 环丙沙星和左氧沙星都具有较强的抗PA活性，但环丙沙星的抗PA活性更强，MIC（最小抑菌浓度）值为0.5mg/L，低于左氧沙星（I.0mg/L)； 左氧沙星的抗菌活性与环丙沙星相仿，其口服吸收率高，肺组织浓度高，但左氧沙星通常不用于PA的肺外感染。 6.氨基糖苷类：有阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素，应用于临床的还有异帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最强。,抗PA药物的合理使用,1.抗菌药物的选择： 对于分离菌为非MDR-PA的较轻症下呼吸道感染患者，没有明显基础疾病，可以采用上述具有抗假单胞菌活性的抗菌药物单药治疗。 通常采用抗PA-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）和碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南），经静脉给药，并给予充分的剂量。,抗PA菌药物的合理使用,氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药。 通常轻症患者也可以采用单药治疗，但应避免选择近期内患者曾经使用过的药物；而重症患者常需要联合治疗。 对耐药PA感染患者的初始治疗应采用联合治疗。,(三)抗菌药物的合理使用,联合治疗：主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者。 体外抗菌研究结果显示，某些联合治疗方案存在不同程度的协同作用，如青霉烯类（亚胺培南）联合阿米卡星或异帕米星体外抗MDR-PA时呈现协同作用，临床研究结果也证实多药联合治疗可降低PA肺部感染患者的病死率。,抗PA药物的合理使用,-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合后均可提高对PA的抗菌活性，但氨基糖苷类对-内酰胺类抗生素的增效作用略强于氟喹诺酮类。 PA肺炎治疗的国内外指南均推荐联合用药，包括：抗PA-内酰胺类+氨基糖苷类，或抗PA-内酷胺类+抗PA喹诺酮类，或抗PA的喹诺酮类+氨基糖苷类；也可采用双-内酰胺类药物治疗，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。 而对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，国外推荐在上述联合的基础上再加多黏菌素。,抗PA菌药物的合理使用,PK/PD理论（药代动力学/药效动力学）的应用：抗PA的青霉素类和头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂均属于时间依赖性抗生素，TMIC%与临床疗效密切相关。这类药物需日剂量分34次给药，以延长药物与PA的接触时间，加强杀菌作用，提高临床疗效。 抗PA碳青霉烯类属于时间依赖性但抗菌后效应持续时间较长的抗生素，可