（医学课件）抗肿瘤药.ppt

抗肿瘤药,Antineoplastic Drugs （Anticancer Drugs）,1,2018,OUTLINE,一、背景 Background 二、分类 Classification 三、常见抗肿瘤药物的作用机制 Mechanisms of action 四、副作用 Side Effects 五、耐药性 Drug Resistance 六、用药原则 Principle of Chemotherapy,2,2018,一、背景,Human body contains 5x1013 cells Cells can either be: -non dividing and terminally differentiate -continually proliferating - rest but may be recruited into cell cycle,Cancer is a term used for diseases in which abnormal cells divide and growth without control and are able to invade other tissues.,3,2018,Carcinogensis,4,2018,5,2018,6,2018,7,2018,Evaluation of Chemotherapy,1)Cure: cancer cells disappear, and no return （Usually, cure implies a person is disease free at 5 years) 2)Control: stopping the growth and/or spread of cancers 3)Palliation: when cure and control are not possible the goal is to relieve symptoms caused by cancer, improve Qulaity of Live,Ultimate Goal: Destroy all malignant cells without excessive destruction of normal cells,8,2018,二、分类,抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等 抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等 抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激素：肾上腺皮质激素、雌激素等 杂类：铂类配合物和酶等,根据化学结构和来源,9,2018,分类,（1）细胞周期非特异性药物：能杀灭增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。 杀伤作用强，呈剂量依赖性。 （2）细胞周期特异性药物：仅对增殖周期某些时相敏感的药物，抗代谢药物甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于S期；长春碱类主要作用于M期。 杀伤作用弱，呈时间依赖性。,根据药物作用的周期或时相特异性,10,2018,对细胞增殖动力学的影响,(一)两类细胞群 1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖 增殖期细胞数 生长比率= (GF) 总肿瘤细胞数 GF大：早期。急性白血病、何杰金病、绒癌，对药物敏感; GF小：晚期。慢性白血病、多实体瘤，对药物敏感,2.非增殖细胞群： 药物不敏感，复发根源,11,2018,12,2018,5.从抗瘤谱考虑,胃肠腺癌：5-FU、CTX、HU、丝裂霉素等 鳞状上皮癌：博莱霉素、甲氨蝶呤 肉瘤：CTX、顺铂、阿霉素,Tumor Surviving cells Viable mass Recovery of tumor kill (%) (doubling time) Untreated 109 1g - 90 (1-log) 108 100mg 3.33 days 99 (2-log) 107 10mg 6.66 days 99.9 (3-log) 106 1mg 9.99 days 99.99 (4-log) 105 100g 13.3 days,Log kill hypothesis,13,2018,分类,根据抗肿瘤作用的生化机制 1.干扰核酸生物合成的药物 机制： (1)与代谢物竞争 (2)以代谢物类似物参与代谢，抑制 DNA合成,14,2018,2.直接影响DNA结构与功能的药物,烷化剂、丝裂霉素C、博莱霉素等 3.干扰转录过程、阻止RNA合成的药物 放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等 4.影响蛋白质合成与功能的药物： (1)影响纺锤体功能药：长春碱类、鬼臼毒素 (2)干扰核蛋白体功能药：三尖杉碱 (3)干扰氨基酸供应药：L-门冬酰氨酶 5影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 肾上腺皮质激素、雄性激素、雌激素,15,2018,三、常用的抗肿瘤药及作用机制,一、影响核酸生物合成的药物 常用药：MTX、6-MP、5-FU、Arac等 原理：化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似 (1)竞争与酶结合 (2)以代谢物类似物参与代谢 结果：抑 DNA、RNA与蛋白质合成,16,2018,共性：作用于S期、周期特异药物,1.起效慢 2.大多数对白血病有效(5-FU除外) 3.长期应用可产生耐药性 4.选择性不高、不良反应常见,17,2018,MTX,Folic acid,甲氨蝶呤 （Methotrexate；MTX）,18,2018,适应症： 白血病、绒癌,机理：,不良反应：口腔、胃肠道粘膜损害、骨髓抑制、肝肾损害、脱发、皮炎、致畸,抑制二氢叶酸还原酶,19,2018,5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil; 5-FU),机理： 5-FU 5F-dUMP 脱氧尿苷酸（dUMP） 脱氧胸苷酸（dTMP） 适应症：较广 1.绒癌：与 放线菌素D并列首选 2.胃肠道癌：如食管、胃、肠、胰腺、肝癌。 3.头颈部癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌,甲基化,抑制dTMP合成酶,20,2018,6-巯基嘌呤 (6-mercaptopurine;6-MP),机制： 肌苷酸 6-MP硫代肌苷酸 肌苷酸 腺苷酸及鸟苷酸 适应症： 1.急淋：对儿童病人的疗效较佳，用于维持治疗 急粒、慢粒、单核粒 2.绒癌：疗效不如5-FU、MTX 3.免疫抑制：硫唑嘌呤较6-MP（前者代谢产物）更强、较持久，多用,嘌呤核苷酸互变抑制,21,2018,羟基脲 (hydroxyurea；HU),机制： 抑制核苷酸还原酶 胞苷酸 脱氧胞苷酸 适应症： 1.慢粒：疗效不亚于白消安，二药无交叉耐药性。治后生存达50以上 2.黑色素瘤,22,2018,阿糖胞苷 (cytarabin; AraC),机制： 1.AraC阿糖胞苷二/三磷酸抑制DNA多聚酶 2.掺入DNA，抑制DNA复制 适应症： 急粒、急单：单用缓解率28,23,2018,二、直接影响 DNA结构与功能的药物,烷化剂 铂类配合物 抗生素 拓扑异构酶抑制剂,24,2018,Alkylating Agents (Covalent DNA binding drugs),The first class of chemotherapy agents used They stop tumour growth by cross-linking guanine nucleobases in DNA double-helix strands This makes the strands unable to uncoil and separate non cell cycle specific drugs -Activity occurs when the cell tries to replicate and the DNA can not separate -Blood cells are very sensitive/responsive to this activity -Main effect is on DNA synthesis with most cytotoxicity to rapidly proliferating cells Alkylating agents are also mutagenic and carcinogenic,DNA Cross Linkage,机制：活泼基团 ( CH2-CH2-或N-CH2）与 DNA、RNA或蛋白质中的 NH2、SH、OH、COOH或磷酸起作用而取代 H(烷化反应),25,特性：,1. 周期非特异药物 2. 广谱 缺点： 选择性低，毒性大：对骨髓、胃肠、 生殖系统、肝肾产生毒性、致畸,26,2018,氮芥(nitrogen mustard),特点： 1.起效快：iv 3 min内起效（速效） 2.短：数min被破坏，但作用效果持久（高效）,适应症： 1.恶性淋巴瘤：淋巴肉瘤、何杰金氏病、尤其是纵隔受压迫者 2.半身化疗：鼻咽癌、肺癌 不良反应： 常见、明显(见上) 此外，iv不能漏出皮下(可致坏死),27,2018,环磷酰胺 (Cyclosphosphamide；CTX),机制： CTX磷酰胺氮芥与DNA交联 特点： 1.抗瘤谱广 2.化疗指数较多种烷化剂大 3.大剂量冲击或中剂量间歇给药优于小量持续给药,28,2018,适应症：几乎什么瘤都用,1.恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏病、网织细胞瘤，有效50-90 2.卵巢癌(44)、乳腺癌(32)、多发性骨髓瘤(29)、精原细胞瘤(40) 3.急性淋巴性白血病 4.治疗自身免疫性疾病,不良反应：,1.骨髓抑制 2.脱发较其他烷化剂大(3060) 3.出血性膀胱炎,29,2018,白消安(Busulfan) 马利兰(Myleran),机制：对粒细胞膜通透性较强，小剂量即抑制粒细胞生成 适应症：慢粒首选；慢粒急性病变无效 不良反应：骨髓抑制；久用致闭经或睾丸萎缩,30,2018,Platinum Compound 铂类物质,Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin,Covalently bind to nucleophilic sites on DNA,奥沙利铂,31,2018,Cisplatin,顺铂,作用机制：与DNA单链(或双链)的碱基形成交叉联结破坏DNA结构与功能,32,2018,适应症： 1.睾丸癌：+长春碱、博莱霉素，80完全缓解、部份治愈 2.食道癌：+平阳、+长春新碱，有效70 3.肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌有效 不良反应：,顺铂：主要是肾毒性、骨髓抑制、胃肠反应、听力 、周围神经炎 卡铂：毒性较低，骨髓抑制。,33,2018,破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素(Mitomycin),机理：与 DNA的双链交叉联结，抑制DNA复制或使其断裂，为周期非特异药物 适应症：抗瘤谱广。乳癌、胃癌结、直肠癌、胰癌胆道癌、慢粒、恶性淋巴瘤 不良反应： 除常见的毒性外（持久骨髓抑制），还可引起下述毒性： 1.心脏毒性：突发心衰; 2.间质性肺炎; 3.漏出血管外可致坏死; 4.肾毒性,34,2018,博莱霉素(Bleomycin),机理： 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，使 DNA单链断裂阻止DNA复制 适应症： 1.鳞状上皮癌: 食道(首选)、头颈、阴茎、外阴、宫颈癌 2.睾丸癌： 不良反应： 间质性肺炎或肺纤维化,35,2018,拓扑异构酶抑制剂 喜树碱(Camptothecine) 羟喜树碱(hydroxycamptothecin),机制： 抑制TOPO- 适应症： 细胞周期非特异性药物 不良反应：CPT不良反应较大，HCPT毒性反应较小，泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制、脱发,36,2018,三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物,嵌入 DNA碱基间，阻止RNA合成 放线菌素D (Dactinomycin) 机制： 嵌入 DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之 间，抑制RNA多聚酶mRNA合成,37,2018,适应症：抗瘤谱窄,1.绒癌：恶性葡萄胎：50-70 2.肾母细胞瘤：手术+放疗+本药，治好80 3.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤 不良反应： 胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等,38,2018,多柔比星（阿霉素）（Doxorubicin，ADM),药理作用： 嵌入DNA之间mRNA生成和DNA复制 适应症：抗瘤谱广、疗效高 乳癌(3143)、肺癌(1236) 骨肉瘤(30)、何杰金氏病、胃癌、肝癌、膀肮癌、肉瘤,不良反应：,除抗癌药常见毒性外，最严重毒性反应为心肌退行性病变和心肌间质水肿。,39,2018,四、抑制蛋白质合成与功能的药,.微管蛋白活性抑制药：长春碱类 药物：长春碱(vinblastin; VLB)、长春新碱(vincristin; VCR) 机制：与纺锤丝微管蛋白结合+ 微管变性 纺锤丝不能形成 细胞周期特异性药物，作用于 M期，有丝分裂停止于中期,长春花,40,2018,适应症：,VLB：急白、淋巴瘤、绒癌 VCR：急淋(诱导剂)、恶性淋巴瘤(20)乳癌(20)、肺癌 不良反应： VLB：骨髓抑制、脱发、胃肠道反应 VCR：骨髓抑制不明显，外周神经炎明显,41,2018,紫杉醇类 (paclitaxel, taxol),机制: 促进微管聚合，并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止。 适应症: 卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤 不良反应: 骨髓抑制;神经毒性;心脏毒性;过敏反应,42,2018,.干扰核蛋白体功能的药物,三尖杉生物碱类,.影响氨基酸供应的药物 L门冬酰胺酶,43,2018,五、调节体内激素平衡的药物,雌激素：前列腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 糖皮质激素：急、慢性淋巴细胞白血病。常 与其他抗恶性肿瘤药合用。,44,2018,六、其他,三氧化二砷：我国学者首次应用于急性早幼粒细胞白血病。对多数其他肿瘤（包括实体瘤）也有抑制作用。 剧毒药，应在医生指导下使用。,45,2018,Anti-angiogenesis ( VEGF Targeted Therapy),46,2018,Can We Cure Cancer With Chemotherapy?,Toxic side effects limit dose Cancer cells show drug resistance - innate drug resistance, or acquired resistance during treatment,47,2018,四、副作用,近期毒性 常见毒性反应：出现较早，发生于增殖迅速的组织 骨髓抑制：血细胞寿命越短，越容易减少；白细胞血小板红细胞 消化道反应：恶心、呕吐 脱发：戴冰帽 特有毒性反应：较晚，长期大量用药，累及心、肾、肝等重要脏器 心脏毒性：多柔比星 呼吸系统毒性：博来霉素 肝脏毒性：L-门冬酰胺酶、放线菌素、环磷酰胺 肾和膀胱：环磷酰胺、顺铂 神经毒性：长春新碱；顺铂、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶 变态反应：多肽类或蛋白质， L-门冬酰胺酶、博来霉素,48,2018,继发肿瘤：化疗药物有致突变和致癌的慢性毒性反应尤其是烷化剂 不育和致畸 影响生殖细胞的产生和内分泌功能,远期毒性：长期生存患者,49,2018,五、耐药性 Drug Resistance,天然耐药性 获得耐药性:多药耐药性（P-gp） 肿瘤细胞内活性药物减少(摄取减少,灭活降低,外排增加等) 受体或靶酶改变 代谢途径改变 DNA修复增加等,50,2018,EXTRACELLULAR INTRACELLULAR,ATP,MDR1 ATP,Drug,Drug,Plasma Membrane,Drug Resistance,51,2018,六、应用抗肿瘤药物的原则,目的： 1.抗瘤效果 2.耐药瘤株产生 3.药物毒副作用,52,2018,原则,1根据细胞增殖动力学规律考虑联合用药 招募作用：即设计细胞周期非特异和特异性药物序贯应用，驱动更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。 实体瘤(G0期细胞多)：先用周期非特异药物，后用周期特异药物 急性白血病：用药先后