细胞分化

1. 有丝分裂、减数分裂各时期特点,2. 细胞周期的调控,Cyclin,CDK,CKI,细胞周期检查点,受精卵,卵裂,分化,外胚层,中胚层,内胚层,软骨发育不全症,细 胞 分 化 cell differentiation,细胞生物学教研室,细胞分化的概念 细胞分化(cell differentiation)：在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生各不相同的细胞类群的过程。 细胞分化是多细胞生物发育的基础与核心,受精卵,卵裂,分化,外胚层,中胚层,内胚层,细胞分化的一般规律,细胞分化的稳定性 细胞分化的可逆性 细胞分化基因调节的保守性 细胞分化有时间上和空间上的分化 细胞分化潜能随个体发育进程逐渐变窄,细胞分化的一般规律,细胞分化的稳定性：一般不能逆转到 未分化状态,2. 细胞分化的可逆性：在一定条件下可以 逆转（去分化），一般是环境因素的改变,3. 细胞分化基因调节的保守性 不同动物间的基因调节蛋白，在结构、功能以及生化反应上具有一定的相似性 将编码控制小鼠小脑发育的基因调节蛋白Engrailed-1基因敲除，则引起小鼠缺乏小脑，若以果蝇的同源蛋白代替小鼠的Engrailed-1蛋白，小鼠的小脑同样能正常地发育。,细胞分化的一般规律,4. 细胞分化有时间上和空间上的分化 时间性: 一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态和功能。 空间性: 同一细胞的后代由于所处的位置不同，表现出不同的形态和功能。 何种条件下，何种信号，通过什么途径和方式启动特异性基因的表达是细胞分化研究的核心问题。,细胞分化的一般规律,细胞分化的一般规律,5. 细胞分化潜能随个体发育进程逐渐变窄,全能干细胞,多能干细胞,单能干细胞,终末分化细胞,全能性细胞(totipotency) 全能性：指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整有机体的潜能或特性. 植物细胞具有全能性,成熟动物细胞不具备全能性 动物细胞核具有发育全能性 蛙红细胞核移植后发育成蝌蚪 Dolly羊的诞生说明高度分化的哺乳动物体细胞核也具有发育全能性,胚胎细胞的分化潜能 胚胎干细胞(embryo stem cell)：具有分化 成多种细胞类型及构建组织的潜能多能细胞,体细胞分化潜能,干细胞（stem cell）：机体的许多组织中保留有一部分未分化的细胞，一旦需要，这些细胞便可按发育途径先进行细胞分裂，然后分化产生分化细胞。机体中这些未分化的细胞就称为干细胞。,由未分化的干细胞产生单能细胞,通过已存在的分化细胞经分裂形成相同类型的子细胞,造血干细胞（多能干细胞）,受精卵,卵裂,分化,外胚层,中胚层,内胚层,细胞决定与细胞分化,一、细胞决定的概念 细胞在发生可识别的形态变化之前，就受到一定的限制而确定了细胞的发展方向，这种现象称为细胞决定 (cell determination)。,二、细胞决定是早期发育事件,爪蟾囊胚期、斑马鱼原肠胚早期、小鼠原肠胚晚期各部分细胞的发育命运已经确定而向相应的方向发育。,三、细胞决定的特性 1. 细胞决定的稳定性 一般情况下细胞决定以后，分化方向不会改变。细胞决定的稳定性保证了细胞分化的稳定性。,2. 细胞决定的可遗传性 细胞决定的稳定性是可遗传的，被严格的程序所调控。这种稳定性和遗传性不受增殖代数的影响。 果蝇的成虫盘实验,幼虫,成虫盘,变态,部分成虫盘移植到果蝇腹腔中,成虫盘细胞在腹腔内增殖，可被多次移植,部分成虫盘移植到另一幼虫体内,从中取出成虫盘细胞移植到幼虫体内,从相应的成虫盘发育成相应的成体结构,从移植的成虫盘细胞分化为成体结构,3细胞决定的可逆性 细胞决定的稳定性并不是不变的，在某种特定条件下，会发生转决定(transdeterminatnn)。 细胞决定的可逆性导致细胞去分化。 转决定导致转分化。 转分化是指从一种特化的细胞类型转变成为另一种分化细胞。,细胞决定实质上是细胞在接受某种指令或信号分子作用后，导致特定基因激活或抑制，在基因组中表现出稳定的印记。 细胞决定与细胞记忆密切相关。原始细胞也正是具备细胞记忆才能保证细胞决定的稳定性和遗传性。,四、细胞决定的实质,1、细胞分化的关键在于特异性蛋白质合成 2、合成特异性蛋白质实质在于组织特异性基因在时间和空间上的差异性表达 3、差异性表达的机制是由于基因表达的组合调控。,细胞分化机制,管家基因 (house-keeping genes)： 是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的。 奢侈基因(luxury genes)：或称组织特异性基因(tissue-specific genes)，是指不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的功能。,细胞分化与基因表达,MyoD/Myf5,肌细胞生成素和MEF,（一）发育阶段关键特异性基因的表达 在胚胎发育和分化过程中相继出现各种不同的细胞类型是由于有关的奢侈基因按一定的顺序相继活化的结果（基因的顺序表达）。,分化过程中基因表达的精密调节,基因的差异性表达,16号,人类的珠蛋白肽链的发育演变,（二）组合调控引发组织特异性基因的表达,每种类型 的细胞分化是由多种调控蛋白共同调控完成的。如果调控蛋白的数目是n，则其调控的组合在理论上就可以启动分化的细胞类型为2n。 少量调控蛋白启动为数众多的特异细胞类型的分化。,图 细胞分化过程的调节蛋白组合调控机制,往往是只有一两种调控蛋白在各类调控蛋白组合中起决定性作用 如在成纤维细胞中加入MyoD后，表现出骨骼肌细胞的特征; 引入非成纤维细胞不表现。说明成纤维细胞具备了肌细胞特异性基因表达所需要的其他必要调控蛋白，而MyoD启动了调控蛋白组合。,影响细胞分化的因素,一、细胞内因素 （一）细胞核与细胞分化 细胞分化是由于细胞核内基因选择性表达的结果。,（二）细胞质与细胞分化 细胞核中基因的表达潜力，受核所在细胞质环境的控制。 早期胚胎细胞决定中卵细胞质的作用 受精卵的细胞质物质（蛋白质和mRNA）分布及其在子细胞中的分配不均一性，在一定程度上决定了细胞的早期分化。,二、细胞外因素,（一）环境因素 环境中各种因子对机体的发育起着一定的影响。如：温度和光线。 人类孕妇高烧会影响胎儿中枢神经系统发育。,（二）细胞微环境对细胞分化的影响 1. 相邻支持细胞影响细胞分化 2. 细胞外基质 干细胞在IV型胶原和层粘连蛋白上分化为上皮细胞； 在I型胶原和纤粘连蛋白上形成纤维细胞； 在II型胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞。,3. 微环境中可溶性信号分子的作用 4. 微环境中激素对细胞分化的影响,胚胎发育晚期，细胞分化受激素的调节。 如昆虫的保幼激素和脱皮激素。,（三）细胞之间的相互作用 1. 诱导(induction) 胚胎发育过程中，一部分细胞影响相邻细胞向一定方向分化的作用。 原肠胚期，中胚层首先独立分化，这一启动对邻近胚层有很强的诱导分化作用，能促进内胚层、外胚层各自朝着相应的组织器官分化。,（1）诱导具有层次性 初级诱导 次级诱导 三级诱导 脊索诱导上方细胞发育成神经管(初级诱导); 神经管前端形成的视胞可诱导其外面的外胚层形成晶体(次级诱导) 而晶体又可诱导外胚层形成角膜(三级诱导)。,（2）诱导有区域特异性和遗传特异性。 同样类型的上皮，位置不同，不同区域间充质启动表皮细胞中不同基因的表达，表现出区域特异性。这就是为什么爪上有鳞片而翼上有羽毛。,诱导机制：细胞间诱导分化机制涉及细胞与细胞的接触、细胞基质的接触、信号分子的传递等。 相邻细胞的相互作用部分通过细胞旁分泌产生的细胞生长因子实现。 这类生长因子包括成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、表皮细胞生长因子(EGF)以及hedgehog家族、Wnt家族和Notch等。,诱导是通过信号来实现的，有些是短距离的，仅限于相互接触的细胞间；有些是长距离的，通过扩散作用于靶细胞，使不同位置的细胞采取不同的模式发生变化，这些信号分子统称为形态发生素。它们按细胞位置的不同呈浓度梯度分布，细胞对不同浓度的信号分子的反应对其特化过程具有重要作用。,刺猬信号（Hedgehog）浓度梯度对鸡神经管腹 部神经细胞分化发育的影响,2. 细胞抑制： 分化成熟的细胞可以产生抑素，抑制相邻细胞发生同样的分化。 含有成蛙心组织的培养液培养蛙胚，则蛙胚不能发育出正常的心脏。 正是由于诱导和抑制的协同作用，才使胚胎发育有序进行，使发育的器官间相互区别，避免重复。,3.细胞识别与黏合 从受精开始到组织器官形成的各个环节，都与细胞识别和黏合息息相关。 细胞识别作用主要由位于细胞表面的糖复合物完成。 这种识别与黏合均是特异的，一旦细胞间识别并黏合，其质膜各部分就紧密结合成细胞间传递离子、电荷及分子的通道。,细胞分化与医学,一、肿瘤与细胞分化 （一）肿瘤细胞分化的异常表现,病毒癌基因：存在于病毒中能引起细胞癌变的基因。 原癌基因或称细胞癌基因：正常细胞中与病毒癌基因同源的基因。参与机体的发育过程，对细胞生长、增殖、分化和细胞内信息传递等均有重要作用。 抑癌基因：细胞中抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。,（二）肿瘤细胞可被诱导分化 诱导肿瘤细胞分化、促使肿瘤