钙通道阻滞药ppt医学课件.ppt

,钙通道阻滞药,钙通道阻滞药 是一类选择性阻滞Ca2+从细胞外液经钙通道流入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。 又称钙拮抗药,钙通道阻滞剂药分类,1.二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等 2. 苯烷胺类：维拉帕米等。 3. 苯硫氮卓类：地尔硫卓等 4. 苯基哌嗪类：氟桂利嗪 5. 二烷氨基丙胺醚类：苄普地尔等,钙通道阻滞药的作用机制,L-型钙通道1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及苯硫氮卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率来减少外Ca2+内流量。,对平滑肌的作用 血管平滑肌 钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管 特点为： 静脉 动脉 冠状血管 痉孪的冠状血管 能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量 脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。 也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病 舒张支气管平滑肌,钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用,对其他平滑肌的作用 钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显。还能减少组胺的释放和白三烯D4的合成，又有减少粘液分泌的作用。 较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。,钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用,钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用,对心肌药理作用之一： 对心脏的作用 负性肌力作用： 降低心肌收缩性，兴奋-收缩脱偶联。 舒张血管、降低血压，反射性增高交感神经活性，抵消部分负性肌力作用。 硝苯地平的扩张血管作用明显，表现为轻微的正性肌力作用。 收缩性减弱、血管舒张，心肌耗氧量减少。,对心肌作用之二： 负性频率和负性传导作用 窦房结和房室结等慢反应细胞的0期除极和4期舒张期自动除极都是Ca2+内流所引起的 钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失 对窦房结来说钙拮抗药能降低自律性，从而减慢心率 在整体条件下，这种负性频率作用可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消。 所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，维拉帕米、地尔硫卓较强，而硝苯地平效果差。,钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用,对缺血缺氧导致组织损伤的保护作用 减轻钙超载 改善细胞代谢 提高细胞和个体生存率,钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用,抗动脉粥样硬化作用 钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关 减少细胞内Ca2+的超负荷； 抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞的增殖。增加血管壁顺应性。 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 抑制血小板聚集； 减少血管痉挛收缩或舒张血管；,钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用,对血液流变学的影响 抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。 抑制红细胞内钙离子增加，增强红细胞变形能力，降低血液粘滞度 改善组织血流的作用 钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。,钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用,对肾脏功能的影响 该类药物在舒张血管和降低血压的同时，不引起水钠潴留 二氢吡啶类药物同时能明显增加肾血流 该类药有排钠利尿作用，而且这种作用与影响肾小管对电解质的转运有关 钙通道阻滞药对肾脏的保护作用，在伴有肾功能障碍的高血压病和心功不全的治疗中都有重要意义,钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用,临床应用 心血管系统疾病 高血压 三类钙拮抗药都可应用。 硝苯地平控制严重高血压效果较好，用药中并不伴发显著的反射性心动过速，也不引起体位性低血压。长期应用后，全身外周阻力下降30%40%，肺循环阻力也下降。后一作用特别适合于并发心性哮喘的高血压危象患者。,钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用,14,心绞痛 钙拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效 变异型心绞痛：首选药物，三种主要药物都能收到良好效果，三者疗效基本相等。硝苯地平疗效最好 稳定型（劳累型）心绞痛：维拉帕米的负性肌力、频率作用较显，地尔硫卓降低血压、减慢心率较强，二药都可应用。 硝苯地平降低后负荷较明显，其反射性加快心率的作用可能诱发心绞痛，但长期给药时未见此不良反应。 不稳定型心绞痛：维拉帕米和地尔硫 疗效较好，硝苯地平宜与-受体阻断药合用。,临床应用 心血管系统疾病 心律失常 钙拮抗药减慢房室传导，延长不应期，治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。 三类钙拮抗药减慢心率的作用程度有差异。 维拉帕米和地尔硫卓减慢心率作用较明显 （硝苯地平较差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治疗心律失常）,钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用,临床应用 脑血管疾病及其他 尼莫地平、氟桂嗪等能较显著舒张脑血管，增加脑血流量。治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等有效。 治疗或预防蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛有效，可减少神经后遗症及病死率。 维拉帕米、氟桂嗪等还能有效地预防偏头痛，长期用药三个月以上也可用作治疗，能减轻症状，减少发作频率及发作时间。 用于外周血管痉挛性疾病，肥厚性心肌病支气管哮喘等。,钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用,不良反应 其不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张、心肌抑制等作用有关 一般不良反应：颜面潮红、头痛、眩晕、 恶心、便秘 严重不良反应：低血压、心动过缓、 房室传导阻滞、心功能抑制,1.解除冠脉痉挛和血压效应良好,不具有抗心律失常的作用。,常用药的特点,硝苯地平(Nifedipine),3.与其它抗高血压药、抗心绞痛药合用，可使降压及抗心绞痛作用。,2.主要用于高血压和心绞痛。,1.对脑血管有相对选择性扩张作用，在扩张 脑血管的剂量下，对外周血管作用小，不引起血 压，从而不影响脑的血流灌注，主要用于防治 缺血性脑血管疾病。,2.脑水肿、颅内压禁用；,尼莫地平(nimodipine),1.首过效应高,口服剂量比V注剂量大 10倍才能达到相似的血药浓度。,维拉帕米(Verapamil),4.严重心衰、心源性休克、房室传导阻滞、孕妇禁用。一般不宜与受体阻断药合用。,3.用于快速型心律失常、心绞痛。,2. 心脏作用较强,扩张冠脉血管较明显。,1.心室频率，但降低心肌收缩力不明显，用于快速型心率失常有一定的优越性。,2.扩张冠脉血管，改善心肌血供; 心率, 心脏负荷可使心肌耗氧量。 用于各型心绞痛,在同类药物中有一定的优越性。,地尔硫卓(diltiazem),4.重度房室传导阻滞、低血压、孕妇禁用； 禁与普萘洛尔合用。,3.可用于轻、中毒高血压。,对脑血管有相对选择性扩张作用,主要用于防治脑血管疾病;也可用于内耳眩晕症。,氟桂嗪(flunarizine),要点回顾,钙通道和钙通道阻滞药的分类 钙拮抗药对心脏、血管、其他平滑肌的作用及对应的用途。,Antihypertensive Drug,第21章,抗高血压药,本章内容,抗高血压药的分类 常用的抗高血压药 其他类型抗高血压药 抗高血压药物的应用原则,高血压是常见病，又是脑血管病 和冠心病的重要发病因素，我国于 1991年调查15岁以上的人群患病率 达11.26%。估计我国目前有高血压 患者有9000万至1.1亿，高血压已是 当前最大的流行病。 分型 原发性占90%，原因未明 继发性占510%，如肾A狭窄、肾炎、嗜铬细胞瘤,一、成人高血压的判断标准: 140/90mmHg,概 述,原发性高血压(高血压病) 继发性高血压(症状性高血压),二、高血压的分类,血压水平的分类 （WHO/ISH，1999）,类 别 SBP(mmHg) DBP（mmHg） 理想血压 120 80 正常血压 130 85 正常高限 130-139 85-89 级高血压（轻度） 140-159 90-99 亚组：临界高血压 140-149 90-94 级高血压（中度） 160-179 100-109 级高血压（重度） 180 110 单纯收缩期高血压 140 90 亚组：临界高血压 140-149 90,改变生活方式: 减轻体重,减少乙醇摄入 限制氯化钠,戒烟 有规律地轻度活动 未能有效控制血压升高(160/90mmHg) 药物治疗: 首选药:利尿药,受体阻断药 钙拮抗剂、转化酶抑制剂 未达抗高血压疗效 或 或 仍未达抗高血压疗效 加上第二个或第三个 抗高血压药物,增加药物剂量,更换另一抗高血压药,加上第二个作用机制和部位不同的抗高血压药,1978年世界卫生组织（WHO）专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案 20世纪90年代抗高血压药物治疗方针已从阶梯治疗方案转为个体化治疗方案（individualized therapy），即根据病人的具体情况，如年龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等，选用药物,第一节 抗高血压药的分类,根椐作用部位和作用机制分五类： （一）利尿药：氢氯噻嗪等。 （二）钙通道阻滞(拮抗)药：硝苯地平、氨氯地平等 （三）交感神经抑制药 1、中枢性抗高血压药：可乐定等。 2、神经节阻断药：美加明等。 3、肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍乙啶等。,（四） 、肾上腺素受体阻断药： 受体阻断药：普萘洛尔等。 1受体阻断药；哌唑嗪等。 、受 体阻断药：拉贝洛尔。 （五）肾素-血管紧张素系统抑制药 1、ACEI：卡托普利等 （angiotensin-converting enzyme inhibitor） 2、AT1受体阻断药：氯沙坦等。 （六）血管扩张药：肼屈嗪、米诺地尔,第二节 常用抗高血压药,一 .利尿药 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 作用及应用 临床抗高血压的一线药，作用温和。可单独应用治疗轻度高血压或与其他药物联合应用治疗中、重度高血压。,2.降压机制： 用药初期：通过排钠排水，使细胞外液和血容量减少. 长期用药： 血管壁细胞内钠量减少，钠钙交换，使胞内钙含量减少； 血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低； 诱导动脉壁产生扩张血管物质，如激肽等。,3、不良反应 低钾、低钠；高血糖、高血脂、高尿酸血症。 长期应用要补钾。,二、钙通道阻滞药（钙拮抗药）,硝苯地平(Nifedipine)： 1、降压机制 阻断钙离子经细胞膜钙通道内流，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压。 2、降压特点 起效快、强；对高血压者降压显著，对正常人无作用；久用反射性心率。,3、应用 适用治疗轻、中度高血压； 与其他降血压药合用增强疗效。 4、不良反应 可见眩晕、低血压、心悸、踝部水肿等。,三、 -受体阻断药,普萘洛尔 1.降压特点： (1) 作用温和、缓慢、持久，中等强度 (2)不易产生耐受。(3)降压时伴心率，心输出量。 2.降血压机制： 阻断心脏1受体. 阻断肾脏肾小球旁细胞的1受体，抑制肾素分泌, 阻断外周交感神经末梢突触前膜的2受体，抑制 正反馈而减少去甲肾上腺素的释放。 中枢降压作用,3.应用: 对轻、中度高血压有效，高血压伴有心绞痛者疗效好并能减少发作次数，心排出量及肾素活性偏高者及伴有脑血管病变者疗效也较好。 4. 不良反应 : 心率减慢、诱发哮喘、骤停引起反跳等。,美托洛尔、阿替洛尔,为选择性1受体阻断剂，无内在拟交感活性，降压作用优于普萘洛尔，阿替洛尔作用持续时间较美托洛尔、普萘洛尔长。,四、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）,（一）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 药物 卡托普利（Captopril） 依那普利（Enalapril）10倍强度于卡托普利 雷米普利（Ramipril） 赖诺普利（Lysinopril） 培哚普利（Perindopril） 贝那普利（benazepril) 作用最强。,肾素-血管紧张素-醛固酮系统 Renin angiotensin aldosterone system, RAAS,Ag,Ag,ACE,BP,aldosterone ,心室重构 血管重构,血管紧 张素原,renin,缓激肽,降解产物,BP,四、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）,卡托普利 Captopril 1、降血压 （1）降血压特点： 心率不加快; 增加肾血流量; 可防止和逆转心肌与血管重建 对脂质代谢无影响。,（2）降压机制,抑制ACE，减少Ang生成，舒张A/V，外周阻力； 缓激肽降解，扩血管 减弱Ang对交感神经末梢突触前膜AT受体作用，NA释放。 血管组织Ang，防止血管增生、重建，改善顺应性 肾脏组织Ang，其抗利尿作用及醛固酮分泌 水钠潴留。,适应症 （1）各型高血压，尤其是肾性高血压；缺血性心脏病和糖尿病肾病的高血压； （2）慢性心功能不全，难治性心衰 降压特点 （1）降压时不伴有心率 （2）可防止和逆转高血压患者血管壁增厚与心肌细胞增生肥大 （3）不易引起脂质代谢障碍 （4）可降低糖尿病、肾病、肾实质性损害患者肾小球的损伤 （5）能提高高血压病人生活质量，降低死亡率,临床评价： ACEI可较好地改善高血压病患者的生活质量； ACEI与高血压并发脑卒中：对抗A-对缺血性脑血管 的痉挛作用，动物实验提示培跺普利可减少肾性高血 压动物脑卒中病死率； ACEI与高血压合并心力衰竭：ACEI可提高心力衰竭患 者的生存率； ACEI与高血压合并肾功能不全：ACEI作用于肾小球出 球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿,ACEI与糖尿病：可减少糖尿病的蛋白尿，改善 胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压的治疗； ACEI与冠心病：ACEI对冠心病心绞痛未见明显 的益处，但ACEI能改善左心室的“重构”，提高 生存率； ACEI与心肌肥厚：ACEI降压的同时可使心室肥 厚逆转。,3、不良反应 （1）低血压 见于开始剂量过大； （2）刺激性干咳 与激肽在肺部积聚有关 （3）高血钾 （4）对胎儿发育有影响，妊娠禁用。 （5）其他 有血管神经性水肿、皮疹、味觉及嗅觉缺损。,五、血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,(1) 血管紧张素受体（AT）分型：研究发现至少有两种受体，AT-1和AT-2 (2) 与G 蛋白相关的AT-1受体介导Ang的血管收缩、促肾上腺分泌和释放儿茶酚胺、醛固酮释放和影响水盐代谢等作用； (3) AT-2受体功能不清楚。,选择性阻断AT1受体阻滞Ang介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖防治心血管重构。 降压特点： 1）口服起效快，作用维持久：24h平稳降压，36周后达最大效应 2）不良反应较ACEI少：较少引起干咳及血管神经性水肿；仍可致低血压及高血钾。禁用于妊娠,氯沙坦 losartan,第三节 其他类降压药,1. 中枢性抗高血压药： （一）交感神经抑制药 可乐定 Clonidine 药理作用 降血压 作用中等偏强。 （2）镇静、镇痛、抑制胃肠运动与分泌,降压机制：,中枢: 激动中枢2受体。 外周：激动外周突触前膜的2受体,引起负反馈,去甲肾上腺素的释放。 激动延脑腹外侧核吻部端的1咪唑啉受体，激动抑制性神经元，使外周交感神经活性降低，血压下降。,2.临床应用,（1）治疗中度高血压，尤适合于伴有消化性溃疡的高血压。常用于其他降压药无效时。 (2) 阿片类镇痛药成瘾的脱瘾治疗。,3.不良反应 可见口干、嗜睡、头痛、便秘等，可引起水钠潴留，与利尿药合用可减轻。突然停药，可引起交感神经功能亢进现象等。,甲基多巴 作用与可乐定相似，降压强度弱于后者，但作用温和持久，降压时对肾血流量无影响，主要用于治疗中度高血压，尤其适用于肾功能不良的高血压患者。,（二）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 利舍平 （Reserpine，利血平）、胍乙啶 1、作用温和、缓慢而持久，可引起抑郁症。特别适合伴有情绪紧张的高血压，不良反应较多，单独应用较少。 2、降压机制 选择性对交感神经末梢中的囊泡膜上的胺泵结合，抑制交感递质的再摄取，逐渐耗竭囊泡中的递质含量而发挥作用。,（三）神经节阻断药 美卡拉明(美加明 Mecamylamine)等 选择性的与神经节细胞的N1胆碱能受体结合，阻断交感神经节而发挥强而快的降压作用。副作用多，现已少用。主要用于高血压危相等。,2. 血管扩张药,（一）直接舒张血管药 机制：直接作用于小A松弛血管外周阻力BP 缺点： 激活交感心率、心输出量 心肌耗氧量诱发心绞痛。 肾素活性血管紧张素、醛固酮水钠潴留、BP,肼屈嗪（Hydralazine,肼苯哒嗪）,特点 中效降压药，适用于中度高血压 可诱发心绞痛发作 大剂量可导致全身性狼疮样综合征400mg/日，发生率1020%,硝普钠 Sodium nitroprusside 为强、快、短效的动静脉扩管药。临床主要用于静脉点滴抢救高血压危象及难治性心衰。使用时注意新鲜配制，避光使用。,特点,起效快（约1min），作用强 短效停药5min内血压回升 需iv drop 适应症 高血压危象、高血压脑病 严重高血压合并心肌梗塞或左心衰竭 难治性心衰 不良反应 BP头痛、心悸、出汗、呕吐 滴注过快可导致过度降压， 可致氰化物中毒，药液应新鲜配置并避光使用,返回,（二）钾通道开放药,可能机制： 激活平滑肌细胞的k（ATP）胞内K+外流胞膜超极化Ca2+内流小A舒张BP,吡那地尔,口服易吸收，药后1-3h达最大效应，持续6h，缓释剂可持效12h 用于轻、中度高血压 不良反应：常见水肿、头痛、出汗、呕吐、嗜睡、乏力、心悸、体位性低血压、颜面潮红、鼻粘膜充血、多毛等,米诺地尔(minoxidil，长压定),需经肝转化才有活性 主要作用于小A，对小V无影响 降压作用强大而持久，主要治疗严重高血压和肾性高血压，不宜单用，+噻