雷替曲塞在消化肿瘤的应用.ppt

雷替曲塞在消化道肿瘤中的应用,广东省人民医院肿瘤中心 马 冬,1,对5Fu耐药之后，是否有取代的药物？ 对5Fu 引起的致命性心脏毒性，是否有取代的药物？ 对老年人或PS差的患者，是否有低毒性的化疗药物？,5Fu 是晚期消化系统肿瘤化疗的基石,2,（多中心前瞻性III期 V308）,FOLFIRI,FOLFOX6,Tournigand C et al, J Clin Onc 2004,随机入组,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,A组,B组,直至进展,直至进展,直至进展,伊立替康与奥沙利铂的序贯治疗,3,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237,伊立替康与奥沙利铂的序贯治疗,4,晚期大肠癌的方案由什么决定？,氟尿嘧啶类药物虽然仍是基石，但： 一线标准的含氟尿嘧啶类联合化疗方案有效率只有 4555%，现有的手段如药物基因检测、体外药敏仍无法筛选原发耐药患者 二线、三线的有效率更低，两药联合化疗方案在二线有效率 515%，是否出现继发性耐药无法判断 氟尿嘧啶类治疗相关毒性,5,结直肠癌化疗药物的作用机制,TS（胸苷酸合成酶）,嘧啶结合部位,叶酸结合部位,氟脱氧尿苷酸,雷替曲塞谷氨酸盐,雷替曲塞 （ Raltitrexed ）,雷替曲塞：喹唑啉叶酸盐类似物，属于抗代谢类抗肿瘤药物,雷替曲塞通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成，并且该化合物能在细胞内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。,作用机制：,7,雷替曲塞与5-Fu区别,8,雷替曲塞的 I/II 期临床研究,9,早期国际大样本随机临床研究 (晚期结直肠癌),Study2C,Raltitrexed Vs 5-FU,Study3,Study10,Study12,4项临床研究支持雷替曲塞用于晚期结直肠癌,Mature study results for raltitrexed，British Journal of Cancer (1998),10,雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的期临床试验,11,雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的期临床试验,12,雷替曲塞单药与 5-FU/LV 等效， 毒副反应低,ap=0.48, bp=0.896, cp=0.896, dp=0.42, ep=0.158, fp=0.197 Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，Median Survival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞， LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙,D. Cunningham. British Joumal of Cancer (1998) 77(Supplement 2), 15-21,13,a p0.001,D. Cunningham. British Joumal of Cancer (1998) 77(Supplement 2), 15-21,雷替曲塞单药与 5-FU/LV 等效， 毒副反应低,14,雷替曲塞联合方案？,15,雷替曲塞联合奥沙利铂 Italian Group for the Study of Gastrointestinal Tract Carcinomas (GISCAD),期试验 N=58 意大利13个中心,雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 奥沙利铂：100mg/m2, d1 每3周重复，直到进展,结果： 客观缓解率：50% ( CR 3 + PR 26 ) 中位生存期：9m 中位无进展生存期：6.5m /度不良反应： 粒细胞减少 17%、转氨酶升高 17%、乏力 16%、神经毒性 10%、腹泻 7%,16,雷替曲塞联合伊力替康,期试验 N=91 西班牙 初治的转移性结直肠癌,方案： 伊立替康：350mg/m2,d1，30分钟静滴 30分钟后 雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv, d1, 每3周重复，直到进展,结果： 客观缓解率：34% ( CR 5 + PR 23 ) 中位生存期：15.6m 中位无进展生存期：11.1m /度不良反应：腹泻 15%、恶心呕吐 4%、转氨酶升高 7%、乏力 3%、口腔炎 2%、发热性粒缺 3%、贫血 6%,17,雷替曲塞联合方案（期临床研究）,18,RR：客观有效率，G3-4：3、4度不良反应,2005ASCO RALOX与FOLFOX4一线治疗mCRC 一项多中心随机期临床试验的结果,C. Grvalos,et al.Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 3563,19,P=0.3,P=0.9,P0.0011,结论：雷替曲塞联合奥沙利铂（RALOX）与氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂（FOLFOX4）一线治疗结直肠癌等效，毒副反应低，减少50%住院时间,2005ASCO RALOX与FOLFOX4一线治疗mCRC 一项多中心随机期临床试验的结果,C. Grvalos,et al.Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 3563,20,Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12,TOMOX与FOLFOX4一线治疗mCRC 随机期临床试验结果,21,结论：雷替曲塞联合奥沙利铂一线治疗mCRC与5Fu等效（ORR显著优于5Fu），不良反应优于5FU。,TOMOX与FOLFOX4一线治疗mCRC 随机期临床试验结果,Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12,22,雷替曲塞联合方案:期随机临床实验,23,复发转移的大肠癌 n=216,R,雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt.15min , 21d重复 奥沙利铂 130mg/m2, iv gtt.2h ,21d重复,亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt.d1-5，21d重复 5-Fu 375mg/m2,iv gtt.4h,d1-5,21d重复 奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt.d1，21d重复,主要疗效指标：肿瘤客观有效率 次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期,王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11,雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌 III 临床研究,24,王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11,客观有效率,初治病例中与5Fu/CF 等效 复治病例中与5Fu相比为 优效结果,25,总体mPFS较对照组延长,mPFS p= 0.0427,26,总体中位生存时间,27,不良事件,28,2019/10/26,29,1. 一线雷替曲塞单药或联合化疗，疗效（RR、PFS） 不亚于5Fu单药或联合化疗 2. 雷替曲塞的耐受性更好，III / IV不良反应低于5Fu 3. 一线 FOLFOX 或 FOLFIRI 进展，二线以后治疗中 再含5-FU是否合适？,30,一线单药5FU/CF患者， 二线单药卡培他滨 ORR= 0,Phase II Study of Capecitabine in Patients With Fluorouracil-Resistant Metastatic Colorectal Carcinoma. J Clin Oncol 2004, 22: 2078-2083,Phase II Study of raltitrexed(Tomudex) in Chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer. Anti-cancer Drugs1999, 10: 741-748,一线单药5FU/CF患者， 二线单药雷替曲塞 ORR= 18%,N=40,N=22,一线5-FU失败后，二线药物的有效率,31,R. J. Thomas, M. Williams, J. Garcia-Vargas. Clinical Oncology (2003) 15: 227232,晚期结直肠癌5-FU/LV耐药雷替曲塞单药二线治疗仍与一线相同的疗效,32,期试验 N=36 含5Fu 或 伊力替康方案化疗 PS 02分,雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 奥沙利铂：130mg/m2,2h,d1 每3周重复，直到进展,雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗转移性肠癌,Scheithauer W， Ann Oncol 2001，12(5):709,结果: 中位化疗周期数：6 客观缓解率：33.3% 稳定：47.6% 无进展生存时间：24w 12个月生存率： 63.8% 不良反应：3/4度粒减22%；其余轻微。,33,期试验 N=52 5-Fu耐药的转移性结直肠癌,伊力替康：350mg/m2,d1，60分钟静滴 60分钟后 雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 每3周重复，直到进展,结果： 中位化疗周期数：6 客观缓解率：15.4% ( CR 1+PR 7 ) 中位生存期：11.9m 中位无进展生存期：4.6m /度不良反应：腹泻23.1%、乏力21.2%、恶心呕吐13.4%、粒减17.3%、感染7.7%,雷替曲塞联合伊力替康二线治疗转移性肠癌,Aparicio J ， Ann Oncol 2003，14(7):1121,34,转移性肠癌二线治疗的有效率,FOLFIRI,一线含5-Fu化疗方案失败后，二线雷替曲塞替代5-Fu 联合化疗有更高的客观有效率。,35,转移性肠癌二线治疗的生存期,FOLFIRI,36,1. 一线含5Fu方案失败后，二线使用雷替曲塞取代5Fu， 无论单药或联合奥沙利铂、伊立替康等，其有效率、 无进展生存的获益优于继续使用5Fu 2. 对5Fu耐药应该更换雷替曲塞 3. 5Fu的心脏毒性逐渐被重视，对不能耐受氟尿嘧啶类 药物，雷替曲塞能否取代氟尿嘧啶类药物？,37,5-FU引起的心脏毒性不容忽视,1969年，Gaveau 等*首次报道了 5-FU 联合化学治疗引发心脏毒 心脏毒性发生的频率较低，但很严重甚至导致死亡，包括室性心律不齐，伴显著左心室收缩功能障碍的心肌病，动脉血管痉挛和直接的内皮细胞毒性，常会引致心肌梗死（MI），心脏衰竭（HF）以及心源性休克等。 急性冠脉综合征（ACS）虽罕见，但已确定为心脏不良反应表现 5-FU心脏毒性是化疗引起的心脏毒性第二常见原因，仅次于蒽环类药物的心脏毒性。,Gaveau T，et al Cardiovascular disorders in the course of antimitotic infusions at high doses 30 clinical casesJ Anesth Analg ( Paris) ，1969，26 ( 3) : 311-327,38,5Fu心脏毒性发生率在1.2到18。与剂量、使用频率有关。大部分心脏毒性发生于连续的输注或持续口服。 （含5Fu方案多采用de graument 为基础，5Fu长时间滴注以及多线反复使用5Fu引发的心脏毒性值得关注） 对5Fu心脏毒性发生率报道各有不同，但对有潜在心脏疾病的患者，包括冠状动脉疾病、结构心脏疾病、心肌病患者，其发生率均显示有明显升高。,Meydan N, et al. Cardiotoxicity of de Gramonts regimen: incidence, clinical characteristics and long-term follow-up. Jpn J Clin Oncol, 2005; 35:265-270,39,Schober C, Papageorgiou E, Harstrick A, et al.Cancer,1993,72(7):2242-2247,心脏病史是重要风险因素,40,5-FU心脏毒性相关的的危险因素：心脏先前存在的CAD或HF，肾清除率受损，以前5FU使用时产生症状和长期输液治疗方案。其他诱发因素包括前胸部照射，其它有心脏副作用的化疗和治疗以及与顺铂联合化疗。 有基础CAD的患者心脏毒性的发生率在5-15的范围内。 患有心脏疾病的患者使用5FU，显著提高心脏毒性的发生频率和严重程度。,Michael F, et al. 5-fluorouracil induced cardiotoxicity: Review of the literature. Cardiology Journal, 2012, 19: 453-8,5Fu心脏毒性的危险因素,41,Kosmas C, Kallistratos MS, Kopterides P, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Jan;134(1):75-82,长期给药心脏毒性发生率为快速推注的3-6倍,42,Saif M, Shah M, Shah A. Expert Opin Drug Saf, 2009; 8: 191202.,致死性心脏毒性发生比例高,43,ESMO 2012 Final results of Australasian gastro-intestinal trials group (AGITG) ARCTIC Study an international audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity (CT) induced by fluoropyrimidines (FP),背景：心脏毒性（CT）是FP方案的一种不常见但可能致死性的毒副反应。如果持续使用FP的话，CT的发生率有报道为20%。 (Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 2006). 目前治疗的选择包括加钙拮抗剂，或者转换为推注FP的方式，或者替换为雷替曲塞。 方法： AGITG & OCTO (Oncology Clinical Trials Office Oxford) 确认源于FP方案引起的CT患者，后续治疗转换为雷替曲塞。CT包括心绞痛，心肌梗死，心律失常。,（FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持续滴注5Fu，单药卡培他滨 ）,44,结果：42例患者入组。40位患者患者有心绞痛，6例心肌梗死，2例心律失常。8位患者在改换为雷替曲塞之前经受过2-3次以上的CT事件。 出现心脏毒性（CT）后，9位患者接受雷替曲塞单药治疗，32位接受雷替曲塞联合化疗方案，1例接受雷替曲塞联合化疗后改雷替曲塞单药。 1例患者经历了另一次疑似CT事件（ 2.4% ), 显著低于报道的源于FP引起的 20% ( p=0.004 ) CT发生率。 结论：对于FP引起的CT患者，改换使用雷替曲塞方案可以显著降低CT发生率。,ESMO 2012 ARCTIC Study,ESMO 2012 结直肠癌最佳研究,45,研究机构：UK Christie Hospital & Mount Vernon Hospital 研究方法：回顾性分析 患者情况：n=111 mAge = 68 有心血管疾病史或使用5FU/卡培他滨出现心脏毒性 治疗方法：一线/二线使用雷替曲塞治疗胃肠道肿瘤,C. Kelly et al. / European Journal of Cancer (2013),2013最新研究 Use of raltitrexed as an alternative to 5-fluorouracil and capecitabine in cancer patients with cardiac history,46,Raltitrexed,一线(n=46),二线 (n=65),大部分有心脏病史,其中63例因为5Fu/卡培他滨出现心血管并发症,最终4.5%（5例）出现心脏毒性,作者认为：目前没有任何关于雷替曲塞引起心脏毒性的数据或者报道。此次出现心脏毒性，与病人本身的心脏功能较差以及既往使用氟尿嘧啶类药物出现过心脏毒性有直接关系。,47,不推荐重新使用5-FU,如果5-FU曾导致病人发生心脏毒性，则在治疗过程中不推荐再重复使用。 文献报道，重复暴露在5-FU的环境下，再次心脏毒性发生的几率达到82100% 。 根据回访，再次使用5-FU的病人死亡率达到18%。,Becker K, et al. Cardiotoxicity of the antiproliferative compound fluorouracil. Abstract. Drugs, 1999; 57:475-484 Saif M, et al. Fluoropyrimidine-associated cardiotoxicity: Revisited, Expert Opin Drug Saf, 2009;8:191-202 Clavel M, et al. Cardiac toxicity of 5-fluorouracil: Review of the literature, 5 new cases. Presse Med, 1988; 17: 1675-1678,48,ESMO结直肠癌指南 It may be an option in patients where cardiac morbidity contraindicates FU, as an alternative to the standard option raltitrexed.,雷替曲塞因心脏病风险而不适合氟尿嘧啶类的标准替代,英国NICE指南推荐,49,关于雷替曲塞的临床指南情况,欧洲 ESMO 结直肠癌指南将雷替曲塞列为心脏病风险 5-FU 类的标准替代 英国NICE指南将雷替曲塞定义为治疗大肠癌的一线及二线用药 英国大肠癌指南采纳使用雷替曲塞替代 5FU/LV 在加拿大雷替曲塞被其卫生部列为一线用药方案 加拿大 CCO 指南认为雷替曲塞治疗大肠癌与 5-FU/LV 等效，整体成本相仿，是一个安全方便的选择,50,雷替曲塞单药治疗老年转移性肠癌:,期试验 N=92 70岁 初治的转移性结直肠癌,雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 每3周重复，至少3周期,Feliu J. Eur J Cancer 2002，38(2):1204,客观缓解率：22% 稳定：48% 中位生存期：41w 中位无进展生存期：15w /度不良反应：总13%。恶心呕吐8%、转氨酶升高7%、乏力4%、 腹泻3%、口腔炎2%、粒缺2%、贫血1%、血小板1%,51,期试验 N=70 65岁 辅助化疗结束6m以上 PS 02分,雷替曲塞：2mg/m2,15