医院王玫.ppt

妊娠相关肝脏疾病暨乙肝母婴阻断的现状及研究进展,解放军第302医院妇产中心 王玫,1,肝脏的生理功能（一）,1 肝脏是人体最大的消化腺，由肝组织及一系列管道系统组成，富含血管，质软，易受暴力而破裂。 2 物质代谢中枢：制造、储存、转化机体所需的几乎全部物质和能量。 3 分泌、排泄、生物合成 4 免疫器官 5 维持生命和内环境的稳定起重要作用 6 肝脏血流极为丰富，约为心排的1/4 7 主要功能：糖的分解、储存糖原； 参与蛋白质、脂肪、维生素、激素的代谢； 解毒、分泌胆汁； 吞噬、防御功能； 制造凝血因子； 调整血容量及水电解质平衡、产生热量； 胚胎期具有造血功能。,2,肝脏的生理功能（二）,1 肝脏的造血功能 2 肝脏在糖代谢中的作用 肝糖原的合成与分解 糖异生作用 3 肝脏在脂代谢中的作用 4 肝脏在蛋白质代谢中的作用 蛋白质的分解 蛋白质的合成 5 肝脏在维生素代谢中的作用 6 肝脏在激素代谢中的作用 7 肝脏的解毒作用 8 肝脏的分泌和排泄功能,3,妊娠期肝脏疾病及肝功能的变化（一）,一：肝脏的变化：大小正常或轻度增大，但组织学检查正常，相对于妊娠期血容量及心排出量的增加，肝血流不增加反而略减少；妊晚期肝脏被子宫挤向右后方，有右上腹不适感。,4,妊娠期肝脏疾病及肝功能的变化（二）,二：肝功能的变化：正常妊娠时肝功能基本正常，也可有轻微变化，分娩后迅速恢复。 1 血清酶活性：ALT、AST可在妊晚期轻度增高；碱性磷酸酶增高至孕7个月时可达非孕的2-4倍，产后2周降至正常；LDH在孕晚期也可轻度增高。 2 血清蛋白：总蛋白和白蛋白不同程度下降。 3 血清胆红素：基本正常，一般不引起黄疸。 4 凝血功能：大部分凝血因子增加，血液高凝；纤维蛋白原增加40-50%，妊娠末期可达4-5g/L；PT、APTT可轻度缩短；纤维蛋白溶酶原显著增加，优球蛋白溶解时间延长，标明妊娠期纤溶活性降低。 5 血脂：约50%的病人会增加到40-50%。 6 因增加雌激素的代谢 2/3孕妇会出现轻度的肝掌和蜘蛛痣。,5,妊娠相关的肝脏疾病（一） HELLP综合症,HELLP综合症（1982年由weinstein首先提出） 是妊娠期高血压疾病的一种严重并发症，以溶血、肝酶升高、血小板减少为主要临床表现，常危及母儿生命，孕产妇病死率高达24%，围生儿病死率60% 及时诊断与正确处理对改善预后意义重大。 病因、发病机制目前未明。 发病时间平均在32-34周，恶心、呕吐、右上腹或剑突下疼痛为常见症状。部分病人出现黄疸、产后大出血、消化道出血、齿龈出血、血尿。 症状出现早于实验室检查,6,妊娠相关的肝脏疾病（一） HELLP综合症,不一定有重度子痫前期基本特征，20%仅为高血压或轻度子痫前期，15%无高血压也无蛋白尿 多数在产前发生，产后仅占30%,但产后更易发生肺水肿、肾衰。如产后血小板减少应关注溶血及肝酶指标 HELLP诊断标准多样且不断在更新，美国Tennessee大学的Sibai提出根据实验室指标分为 完全性：外周血涂片见异型红细胞、总胆20.5umol/L、以间胆为主LDH600U/L、AST70U/L、或大于正常上限2倍、PLT100*109/L 部分性：三项指标中任1项或2项异常。 妊娠高血压患者出现恶心、呕吐、右上腹痛警惕HELLP,尽快实验室检查。,7,妊娠相关的肝脏疾病（一） HELLP综合症,治疗： 1 严密监测、控制妊高症：解痉、降压、利尿、扩容 2 改善凝血功能：非常重要，及时补充血制品、必要时输白蛋白、免疫球蛋白、凝血酶原复合物等。 3 PLT40*109 /L术前必需足量输注，以减少术后并发症，但血小板消耗快不必反复预防性输注。 4 激素：可减少血管内皮损伤，促进肝内回流、减少肝细胞坏死及PLT消耗，促胎肺成熟，改善HELLP预后。10mg，iv，12h1次，共2次，然后6mg，iv，6-12h1次，共2次。如果 PLT20*109 /L，则每次剂量加倍。 5 防止肝被摸下血肿破裂：危及生命的并发症，注意避免增加腹压的动作,8,妊娠相关的肝脏疾病（一） HELLP综合症,终止妊娠：指征有32周胎肺成熟、完全性HELLP、出现并发症、胎儿窘迫。 保守治疗期间可能出现母儿病情突然恶化及并发症，其潜在危险有：胎盘早剥、急性肾衰、肺水肿、肝被膜下出血、颅内出血、孕产妇死亡、死胎等。 终止妊娠方式：多数学者主张csc，必要时术中果断切除子宫，有利于病情康复。术后放置引流管。 麻醉选择：以PLT计数为参考， PLT75*109 /L 可选硬膜外，否则考虑全麻。,9,妊娠相关的肝脏疾病（一） HELLP综合症,产后HEELP：大多数HELLP产后能很快恢复，产后出现者高血压的控制必须更加积极，加大激素量并输PLT可缩短病程、恢复快、减少并发症。如病情持续不缓解可行血浆置换，胆红素、肌酐增高可为置换指征。,10,妊娠相关的肝脏疾病（二） 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,曾命名为妊娠期复发性黄疸、特发性妊娠期黄疸，20世纪60年代后由Hammerli首次用ICP命名，以与其它胆汁淤积症区别。 主要在妊娠中、晚期出现，以皮肤瘙痒（较重）、胆汁淤积和黄疸（轻）为特征，发病率0.8-12%。 分娩后消失，再妊娠可复发，良性疾病，对母亲无严重损害，对围生儿预后不良，可引起胎儿缺氧、早产、死产。 有明显地域分布，北欧、南美个别地区高发，中国各地均见报道。 可能病因及机制： 雌激素增高为诱因，证据：孕期发生，生后消失；双胎高于单胎6倍；使用外源性雌激素妇女发生胆汁淤积的表现与ICP相似。药物：孕期使用氯丙嗪、硫脲嘧啶、呋喃妥因、地西泮可发生ICP。硒与ICP。遗传和环境：有地域、种族（印第安人）、 家族（常染色体隐性遗传）聚集性。,11,妊娠相关的肝脏疾病（二） 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,临床特征： 1 瘙痒：自手、脚掌面开始向近端扩展，可累及面部，极少侵及及粘膜，无皮损，大多自28-32周开始，少数可早自12周。瘙痒日轻夜重，分娩后数小时至7天消失，否则考虑其他淤胆性疾病。 2 黄疸：瘙痒后1-2周约20%患者出现，伴尿色加深，仅见于巩膜，分娩后2周消失。 3 消化道症状：少数出现。 4 失眠、疲乏。,12,妊娠相关的肝脏疾病（二） 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,诊断：（重要的是所有症状在分娩24-48消失后消失，实验室检查4-6周恢复） 1 病史：孕前无肝炎病史，经产妇既往有ICP史，有用OC后瘙痒及黄疸史，ICP家族史。 2 实验室： 血清总胆汁酸（TBA）：最敏感指标，瘙痒和ALT升高前1-2周即可增高，且可达10-100倍，产后5-8周恢复正常，与病情程度密切相关。 ALT、AST：80%轻至中度增高，一般低于正常值4倍。 胆红素：是ICP的重要特征之一，20-50%患者轻中度增高，一般85umol/L，以直胆为主，而单纯瘙痒很少升高。 HBV检测：阴性。 凝血酶原时间延长大30%以上 尿三胆：尿胆原、尿胆红素、尿胆素均阳性。 病理：肝脏、胎盘（绒毛水肿，细胞间隙可见致密电子物质-胆汁）,13,妊娠相关的肝脏疾病（二） 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,对妊娠的影响： 对孕妇： 产后出血发生率为正常妊娠的2倍，CSC切口、软产道血肿发生增加，原因可能是胆盐分泌不足，脂溶性维生素K吸收减少，肝脏合成凝血因子减少。 对胎儿： 胎盘血流灌注不足 FGR、胎儿缺氧23-33%、死亡。 胆酸刺激使胎儿肠蠕动增加羊水胎粪污染达21-58%，黄疸者羊水粪染增加，ICP孕妇有无黄疸与胎儿预后关系密切。 胆酸刺激宫缩、诱发PG释放、35-37周CSC终止妊娠早产13-36%。 新生儿颅内出血 不能预测的胎死宫内，6.3-13%，发生突然目前无法预测，与病情不相关。,14,妊娠相关的肝脏疾病（二） 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,治疗： 没有特异性治疗，目的是缓解瘙痒、恢复肝功能、降胆酸、监测胎儿、改善妊娠结局。 轻度：适当镇静、左侧卧位增加胎盘血流、能量合剂促进肝代谢并提高胎儿对缺氧的耐受。 中重度：需药物治疗，并严密监护。 能量合剂：VC2g、VB6 200mg、ATP40mg、Co-A100U、10%GLU，gd，ivD，也可加肌苷0.4g。 苯巴比妥30-60mg,tid 考来烯胺（消胆胺）3g，2-3次/日，可阻止胆酸重新进入肠肝循环，但同时影响VK的吸收，易导致出血。 熊去氧胆酸：1-2g/d，po，服3周。降低母血胆汁酸浓度，防止在胎儿蓄积。 地塞米松12mg/d，7天。减少E及胆酸水平、促胎肺成熟 血浆或白蛋白：结合有游离的胆红素，减小胆红素进入胎体，提高绒毛腔灌注。 VK：10mg，im，分娩前使用3天。 中药：清热利湿、利胆退黄。茵陈汤、胆郁合剂。,15,妊娠相关的肝脏疾病（二） 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,产科处理： 只有分娩才能治愈ICP 因妊晚期易发生胎儿窘迫、羊水粪染及突然死亡，应加强监护，确认胎儿成熟应尽快终止妊娠。 监测胎儿：NST比较可靠，有报道脐血流检测敏感度高于NST，其血流阻力指数（S/D、PI、RI）异常升高预示围生儿结局不良，35周前应每周1次，35周后每日1次。 动态监测胆酸水平可有效预测胎儿预后。 根据病情严重程度可在35-37周主动干预csc终止妊娠，阴道分娩会加重胎儿缺氧。 产后避孕不宜用雌激素，因可诱发ICP的发生。,16,妊娠相关的肝脏疾病（三） 妊娠期急性脂肪肝（AFLP）,是妊娠期特发而且致死性的严重并发症，是急性肝衰的原因之一。20世纪80年代以前发病率1/100万，母儿病死率85%以上，近年报道发病率1/60001/10000，孕产妇病死率降到0-18%，围生儿病死率降到15-23%。 由于确切病因尚不清楚，目前还无有效的治疗方法，早诊断，及时终止妊娠并施以有力的多学科合作是取得母儿良好预后的关键。 但此病起病急、病情凶险，如不能及早诊断常陷入窘境。 多发于妊娠晚期（32-38周），也有中妊及产后的报道。多见于初产和多胎，50%合并先兆子痫。 临床表现和实验室检查无特异性，常见有恶心、呕吐、头痛、上腹痛、黄疸、低血糖、低氯血症、凝血功能障碍、肾衰、DIC、肝性脑病。 终止妊娠是共同治疗的唯一手段。,17,妊娠相关的肝脏疾病（三） 妊娠期急性脂肪肝,治疗： 终止妊娠是共同治疗的唯一手段。 CSC能快速结束分娩，但凝血障碍时有一定危险，主张皮肤纵切有利于止血。 重症常同时合并高血压、低血糖、抽搐、凝血障碍、肝肾衰竭，此时需多学科参与治疗。 临床恢复需数周时间，肝组织学改变科持续数月。,18,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（分类）,病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的肝细胞炎性坏死，临床表现主要有疲乏、食欲减退、肝大、肝功异常。 目前已确定的有五型：甲、乙、丙、丁、戊，此外还有庚型和TTV（输血传播病毒）的致病性尚无定论。 临床分类： 1 急性肝炎：急性无黄疸型急性黄疸型 2 慢性肝炎：轻度中度重度 3 重型肝炎：急性重型肝炎亚急性重型肝炎、 慢性重型肝炎 4 其它：淤胆型肝炎和肝炎肝硬化,19,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（相互影响）,一 妊娠对各型病毒性肝炎的影响： 妊娠期甲肝：临床经过同非孕期，一般较轻，只有个别演变为重肝。1988年上海甲肝大流行150名孕妇患病无一例发展为重肝。 妊娠期乙肝：发展中国家最常见，发生在早期病变轻，发生在晚期则较重，大部分HBV无症状携带者妊期肝功无变化近个别可致病变活跃。 妊娠期丙肝：与乙肝相似，但病变更严重，尤其是妊晚期发生者，重肝及病死率（10-20%，最高达39%，非孕妇女仅1-2%，最高12%）明显增加。虽然多数HCV携带者安全度过妊娠期，但肝炎可在产后急剧加重。 妊娠期戊肝：相对症状明显，宜发生重肝，病死率（30%以上）高，且黄疸者多以HEV感染多见，恢复慢，转归差。印度有戊肝发展为重肝全部死亡的报道。,20,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（相互影响）,二 妊娠使肝炎加重的可能原因： 1 孕期营养物质消耗多 2 孕妇新陈代谢率高，加之胎儿的代谢和解毒增加 3 孕期内分泌的变化，胎盘、卵巢、肾上腺皮质产生大量激素须在肝内代谢和灭活，并妨碍肝脏对脂肪的转运和胆汁的排泄，增加肝脏的毒性。 4 分娩的体力消耗，身体抵抗力的下降，加重肝脏病变，可诱发急重肝导致肝细胞坏死，往往在产后1-3天死亡。 5 肝炎时，凝血因子合成减少，产后产后出血，肝脏缺血坏死加重肝损害 6 分娩或手术时镇静及麻醉药大部分经肝脏代谢 7 妊娠期易于产生非特异性超敏反应 8 妊晚期肝脏血流相对不足,21,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（相互影响）,三 妊娠对不同临床类型病毒性肝炎的影响： 1 对急性无黄疸型、轻度慢性与非孕期相似，一般较轻，仅部分病情较重但不易发展为重肝。 2 对急性黄疸型肝炎则不同，重肝和致死率均比非妊娠者明显增加。 3 妊娠合并中、重度慢性肝炎和失代偿性肝硬化临床少见，由于此类女性常有闭经、无排卵周期、性欲减退极少怀孕，一旦妊娠常导致肝炎恶化，诱发慢性重症肝炎，如果肝硬化失代偿，食道胃底静脉曲张；可由于妊娠期血容量和心排出量增加。腹压增加导致肝性脑病及食管静脉曲张破裂出血。,22,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（相互影响）,四 病毒性肝炎对妊娠的影响： 1 对孕妇的影响： 增加妊娠、分娩期并发症，孕早期可致早孕反应严重，晚期可使妊高症、水肿、肾炎、等的发生率增加（肝脏对醛固酮的灭活能力下降），产前出血、妊娠期糖耐量异常、糖尿病发生率增高（HBsAg阳性是RDM的独立危险因素） HCV-Ab阳性孕妇胆汁淤积发生率高于阴性孕妇。 凝血因子减少，产后出血、DIC、死亡率增加。 2 对胎儿的影响： 孕早期患肝炎胎儿畸形发生率增加2倍（有研究与Town发病关系密切），流产、早产、死胎、死产、胎窘、新生儿窒息、新生儿死亡均较正常孕妇高。另外由于HBV的母婴传播，有研究显示HBeAg阳性的携带者分娩的婴儿60-90%科成为慢性乙肝感染者。,23,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（母婴传播）,五：母婴传播：包括宫内、产时、产后、生殖细胞传播四种类型。 妊娠合并肝炎患者，新生儿可以通过垂直传播被感染，尤以乙肝危害最大。不同地区报道的传播比例不同 东南亚地区每年新发病例中35-45%由母婴传播 北美和欧洲较少 我国乙肝母婴传播率在40%以上 垂直传播与孕妇感染HBV时间有关 宫内传播：一般5-10%，方式：通过损伤的胎盘，母血直接进入胎儿循环母亲的感染状态（与DNA高水平复制、HBsAg滴度、HBeAg阳性成正比）与病毒变异PBMC HBV感染（病毒通过蜕膜细胞到绒毛毛细血管内皮细胞之间的细胞传递引起胎儿感染）其它包括孕中期性行为、胎儿吞食羊水、羊穿、过期妊娠,24,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（母婴传播）,产时传播：仍为主要传播途径，占40-50%，出生时脐血HBsAg阴性，三个月内转为阳性，可能为产时感染，这与肝炎的潜伏期吻合。孕妇分娩时若处于病毒复制期即使没有肝炎表现也可传播给后代。 影响因素：HBsAg滴度、孕妇e-Ag阳性、高水平HBV-DNA、产程长（超过9小时感染率增高）。,25,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（母婴传播）,产后传播：与母乳、母亲唾液有关，调查显示:“大三阳”的产妇乳汁中HBV-DNA阳性率100%。,26,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（母婴传播）,丙型肝炎：可在母婴之间垂直传播，但传播率远比HBV低，因为HCV在血液中浓度很低（约为5%）。其传播风险与妊娠时期有关，孕中期患急性乙肝未见有围生期传播，孕晚期患病约2/3发生母婴传播，其次孕妇静脉注射毒品或合并HIV感染以及HCV-RNA阳性、HCV病毒量也是传播的危险因素，一般新生儿仅转氨酶升高无其它表现，约1/3以后可发展为慢性肝炎、肝硬化、原发肝癌。,27,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（母婴传播）,其他肝炎病毒的母婴传播： HDV可与HBV同时或重叠感染，其传播方式基本相同但传播相对少见。 HEV可经胎盘传播导致新生儿急性肝炎，也可在产时或产后母儿之间密切接触通过粪-口传播。 TTV（输血传播病毒）可经胎盘或产后传播，被感染的新生儿一般不会发展为严重肝炎或急性重症肝炎。,28,妊娠相关的肝脏疾病（四）,乙肝母婴阻断的现状及研究进展,29,乙肝流行病学,乙肝全球流行分布图,30,2019/10/27,31,乙肝流行病学,我国各省流行情况,32,乙肝流行病学,我国肝癌分布图,33,我国的流行,Epidemic situation,WHO的数据显示：,全球约20亿人曾感染过HBV，3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌。,现状,一般人群的携带率为7.18%；5岁以下携带率为0.96%。我国现有的慢性HBV感染者约9300万。 -慢性乙型肝炎防治（2010版）,34,关注病毒与癌症,在亚洲地区，HBV感染与80%的肝细胞癌密切相关。 母婴传播已经成为HBV最主要的传播途径之一。,80%-90%儿童期感染乙肝将会发展成慢性携带状态。,围生儿接受乙肝疫苗会使肝癌的发病风险明显降低。,HBV在慢性携带30-60年后会出现肝癌的发生，通常发生在有肝硬化基础的患者中,Harald zur Hausen 带给世界的启示,35,近年来关于乙肝的社会新闻,36,关爱乙肝患者,任重道远,意义重大,阻断母婴垂直传播,Care of patients with HBV,37,美国阻断HBV母婴传播的现状,母亲为HBsAg阳性者，仅有62.1%的新生儿在出生后12小时内给予了乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗。,对于孕期没有检查HBsAg的妇女，新生儿乙肝疫苗的接种率仅为52.4%。,Willis BC, Wortley P, Wang SA, et al. Gaps in hospital policies and practices to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus. Pediatrics. 2010; 125(4): 704-711.,38,我国阻断HBV母婴传播的现状,在乙肝疫苗推广后的19年 ，江苏省妊娠女性的HBV感染率约为6.71% (6.60%-6.97%)，上海市抽样调查15岁以下的儿童感染率约为2.5% 。(2008年）,自武汉的数据显示，在孕妇给予被动免疫、剖宫产终止妊娠、人工喂养及新生儿被动免疫+主动免疫等方法的综合努力后，阻断失败率仍为6.7%（与单纯新生儿被动免疫+主动免疫的阻断效率相近） 。,39,其他数据,2009年城市地区传染病的死亡率6.3（1/105),经济发达的城市中新生代的HBV感染率呈下降趋势，但这与世界低流行区的感染率相比仍然有很大的差距 。,2009年农村地区传染病的死亡率7.3（1/105),40,孕前进行乙肝相关检查的意义,发现活动性肝炎,发现静止性肝硬化,发现高病毒载量的健康携带者,帮助乙肝患者合理的选择避孕方法,41,主要包括的检查项目,乙肝五项,HBV-DNA,血常规,凝血功能,腹部超声,肝肾功能,相关 利益方,（合理选择相应的检查项目）,42,专科医院开展的特殊检查,43,孕前的指导意见,需要暂缓妊娠的情况 肝炎活动期或活动性肝炎治愈后小于半年的 正在口服妊娠分级C级抗病毒药物的 停用抗病毒药物小于3个月的 不适宜妊娠的情况 肝硬化、肝衰竭、HCC （合理的避孕指导：慎重使用口服避孕药和含药物的IUD）,44,孕期母婴阻断方案,HBV-DNA是决定母婴垂直传播最相关的因素；,既往分娩过乙肝患儿也是用药的指征；,107拷贝是决定是否需要孕期应用抗病毒药的cut point；,大多