达比加群酯中间体3-【【【2-｛（4-氰基苯基）氨基甲基｝-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】（吡啶-2-基）氨基】丙酸乙酯的合成.pdf

年第 卷合 成 化 学 ， 第 期， ， 研究简报 达比加群酯中间体 - 【- （- 氰基苯基）氨基甲基- - 甲基- H- 苯并咪唑- - 基】羰基】（吡啶- - 基）氨基】丙酸乙酯的合成 蔡志强 倡， 侯 旭， 侯 玲， 张晓妍， 胡志泉， 金正盛 （沈阳工业大学 石油化工学院，辽宁 辽阳 ； 辽宁省核与辐射监测中心，辽宁 辽阳 ） 摘要： 以对氨基苯腈为起始原料，经胺化反应制得 N- （ - 氰基苯基） 甘氨酸（4）； 4 与 N- - 氨基- - （甲基氨基） 苯甲酰基- N- - 吡啶- - 丙氨酸乙酯（5）经酰胺化后经闭环反应，合成了达比加群酯的关键中间体 - 【- （- 氰基苯基）氨基甲基- - 甲基- H- 苯并咪唑- - 基】羰基】（吡啶- - 基）氨基】丙酸乙酯，总收率 ，其 结构经 和 - 确证。 关 键 词： 对氨基苯腈； 苯并咪唑； 达比加群酯； 中间体合成 中图分类号： ； 文献标志码： DOI： - Synthesis of The Key Intermediate of Dabigatran Etexilate Ethyl 3- 【2- （4- Cyanophenyl）aminomethyl- 1- methyl- N- （pyridin- 2- yl）- 1H- benzodimidazole- 5- carboxamido】propanoate - 倡， ， ， - ， - ， - （ ， ， ， ； ， ， ） Abstract： ， - 【- （- ） - - - N- （- - - ）- H - d- - 】， ， - - ， - - - - （） - - - - - - Keywords： - ； ； ； 收稿日期： - - 基金项目： 辽宁省教育厅科学研究一般项目（）； 沈阳工业大学博士启动基金资助项目（） 作者简介： 蔡志强（ ），男，汉族，辽宁阜新人，博士，硕士生导师，主要从事药物合成的研究。 - ： 苯并咪唑及其衍生物是一类重要的活性物 质，在医药和农药领域有广泛应用，如抗凝血，抗 癌、杀菌、抗氧化、抗寄生虫及除草等 。 其合 成研究一直倍受人们关注。 德国勃林格殷格翰公 司开发的新药达比加群酯（ 溌）就是具有苯 并咪唑母核结构的新型凝血酶抑制剂。 该药于 年被欧盟批准上市，主要用于髋关节和膝关 节置换时的血栓预防。 年被美国 批准 用于预防成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性 栓塞 。 Scheme 1 达比加群酯的合成报道相对较多 ，但对 其关键中间体 - 【- （- 氰基苯基）氨基甲 基- - 甲基- H- 苯并咪唑- - 基】 羰基】 （吡啶- - 基）氨基】丙酸乙酯（1）的合成工艺研究较少。 文 献方法多以 N- （- 氰基苯基）甘氨酸（4）和- （- 氨基- - 甲胺基苯甲酰基）（吡啶- - 基）氨基丙酸 乙酯（5）为原料，N，N- 羰基二咪唑（）或 - 乙 基- （- 二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（） 与- 羟基苯并三氮（）联用作缩合剂进行酰 胺化反应。 该方法后处理复杂，需柱层析纯化，不 适合工业化生产。 本文在文献 方法的基础上，以对氨基苯 腈（2）为起始原料，先与氯乙酸（3）经胺化反应制 得4； 4 与 N- - 氨基- - （甲基氨基）苯甲酰基- N- - 吡啶- - 丙氨酸乙酯（5）经酰胺化后经闭环反 应合成了 1（ ），总收率 ，其结构 经 和 - 确证。 该方法具有操作简 单，收率较高，无需柱层析纯化等优点，为工业化 生产提供了借鉴。 1 实验部分 仪器与试剂 - 型熔点仪（温度未校正）； - 型核磁共振仪（- d为溶剂， 为内标）； 型四级杆液质联用仪。 O- 苯并三氮唑- N，N，N ，N - 四甲基脲四氟硼 酸酯（）， ， ， ， - 二甲氨基吡 啶（），二异丙基乙胺（），分析纯；其余 所用试剂均为分析纯。 合成 （） 4 的合成 在反应瓶中加入2 （ ），碘化 钾 （ ），氯乙酸 （ ） 和水 ，搅拌使其溶解；回流反应 。 冷却 至室温，过滤，滤饼依次用水（ ）和无水 乙醚（ ）洗涤，干燥得白色固体4 ，收率 ， ； ： （， ， ）， （， J ， ， ）， （， J ， ， ）， （ ， ， ）； - m z： 。 （） 1 的合成 在反应瓶中加入 4 （ ） 和 ，搅拌使其溶解；氮气保护，冰水浴下 加入 （ ）和 ，反 应 。 滴加 5 （ ）的 （ ）溶液，滴毕，缓慢升至室温，反应 。 蒸除溶 剂，残余物加入二氯甲烷 ，用饱和盐水（ ）洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩 余物加入冰乙酸 ，回流反应 。 减压浓 缩，剩余物加入浓氨水 ，于室温反应 。 蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷 ，用 饱和盐水（ ）洗涤，无水硫酸镁干燥，过 滤，滤液浓缩得黄褐色油状液体 1 ，收率 ； ： （， J ， ， ）， （， J ， ， ）， （， ， ）， （， J ， ， ）， （， J ， ， ）， （， ， ）， （， J ， ， ）， （， J ， ， ）， （， ， ）， （， J ， ， ）， （， J ， ， ）， （， ， ）， （， ， ）； - m z： 。 2 结果与讨论 合成 4 的反应条件优化 为优化4 的合成条件，研究了催化剂和溶剂 对4 收率的影响，结果见表 。 由表 可以看出， 催化剂对 4 收率影响较大，溶剂相同，不加催化 剂，反应时间超过 ，收率低于 （ ， 合 成 化 学 ， ）。 加入催化剂，收率显著提高（ ， ， ），可见碘可活化氯原子。 此外，溶剂极性 和沸点对4 收率也有一定影响，如以丙酮为溶剂， 即便加入碘化钾催化，收率均 （ 和 ）。 以水为溶剂，收率较高（ 和 ）， 其可能原因为：（）水的沸点较高，回流状态下使 本反应正好达到其能量壁垒；（）水的极性较强， 有利于取代反应进行。 表1 4 的合成条件优化 Table 1 4 溶剂催化剂反应时间 收率 4乙腈梃 4乙腈 4水梃 4水- 4丙酮 梃 4丙酮梃 综上所述，合成 4 的最佳条件为：水为溶剂， 碘化钾为催化剂，回流反应 ，收率 。 合成1 的反应条件优化 在合成 1 的过程中，研究了缩合剂对 1 收率 的影响，结果见表。 表 2 缩合剂对 1 收率的影响 Table 2 1 缩合剂反应时间 收率 哪 哪 哪 哪 哪 圹 圹 由表 可以看出，在 体 系中，由于活性相对较弱，反应时间适中（ ），但 收率较低（ ）；单独以 为缩合剂，效果 并不理想，需配合叔胺碱才能达到较好效果，如 与 配合使用，收率可达 ，但考 虑 和 的成本相差不大，从原子经济学 角度考虑，选择 和 配合，效果更佳。 在 体系中，无论是否添加缚酸剂， 收率均较低（ ）。 综上所述，合成 1 的最佳条件为：氮气保护 下， 为溶剂， 为缩合剂， 为碱，收 率 。 参考文献 田敏，王陆瑶，牛小玲，等环烷基取代苯并咪唑衍 生物的合成及抑菌活性研究 应用化工， 42（）： ， ， ， et al - ，45（）： ， ， - ： 蔡志强，马维英，候旭，等达比加群酯的合成工艺 改进 精细化工，32（）： 刘晓君，陈国华达比加群酯的合成 应用化 学，30（）： 蔡志强，侯旭，张波，等新型苯并咪唑衍生物的合成