苯丙烯酸羟基香豆素酯类化合物的合成.pdf

2 0 1 1 年第1 9 卷 第1 期，1 2 1 1 2 3 合成化学 C h i n e s eJ o u r n a l0 fS y n t h e t i cC h e m i s t r y V 0 1 1 9 ，2 0 1 1 N o 1 ，1 2 1 - 1 2 3 - 研究简报 苯丙烯酸羟基香豆素酯类化合物的合成 刘 斌，解红武，马菁菁，郭雪红 ( 天津医学高等专科学校，天津3 0 0 2 2 2 ) 摘要：咖啡酸的酚羟基不作保护，直接与氯化亚砜作用生成酰氯，再与羟基香豆素类化合物完成缩合反应合成 了一系列苯丙烯酸羟基香豆素酯类化合物( 1 a - l j ) ，其结构经。HN M R 和元素分析表征，其中1 a ，1 c l e 为新 化合物。 关键词：苯丙烯酸酯；羟基香豆素；苯丙烯酸羟基香豆素酯；合成 中图分类号：0 6 2 5 5 文献标识码：A 文章编号：1 0 0 5 1 5 1 1 ( 2 0 1 1 ) 0 1 - 0 1 2 1 - 0 3 S y n t h e s i so fP h e n y l a c r y l i cA c i dH y d r o x y c o u m a r i nE s t e r s L I UB i n ，X I EH o n g w u ， M A J i n g - j i n g ， G U O X u e h o n g ( I x 肌j i nC o l l e g eo fM e d i c M ，T i 肌j i n3 0 0 2 2 2 ，C h i n a ) A b s t r a c t ：As e r i e so fp h e n y l a c r y l i ca c i dh y d r o x y c o u m a r i ne s t e r s ( 1 a l j ) w e r es y n t h e s i z e db yt h e r e a c t i o no fc a f f e i ca c i dw i t h o u ts p e c i a lp r o t e c t i o n 讷t l lt h i o n y lc h l o r i d e 。t h e nc o n d e n s a t i o nw i t h h y d r o x y c o u m a r i n s T h es t r u c t u r e sw e r ec h a r a c t e r i z e db y 1HN M Ra n de l e m e n t a l a n a l y s i s 1 a ，l c l ea r en e wc o m p o u n d s K e y w o r d s ：p h e n y l a c r y l i ca c i de s t e r ；h y d r o x y c o u m a r i n ；p h e n y l a c r y l i ca c i dh y d r o x y c o u m a r i ne s t e r ； s y n t h e s i s 文献2 1 报道咖啡酸苯乙醇酯作为蜂胶抗肿 瘤作用的主要活性成分，具有选择性杀伤肿瘤细 胞和明显的抑制其生长作用，对人白血病、口腔鳞 癌、乳腺癌、大肠癌、黑色素瘤等癌细胞具有明显 抑制增殖和诱导凋亡的作用。香豆素类化合物不 仅能直接抑制癌细胞( 如肾癌、肺癌、结肠癌、前 列腺癌等) ，而且也可通过增强机体免疫功能产 生抗癌作用。在临床上，香豆素和7 羟基香豆素 对恶性黑色素瘤、肾癌、前列腺癌有治疗效 果C 3 , 4 】。 本文采用药物拼合原理。以具有抗癌活性的 香豆素代替咖啡酸酯中的苯乙醇部分合成了苯丙 烯酸羟基香豆素酯类化合物( 1 a l j ，S c h e m e 1 ) ，以期找到疗效更好的抗癌或预防癌变的药 物。1 的结构经1 HN M R 和元素分析表征，其中 1 a ，l c l e 为新化合物。 1 实验部分 1 1 仪器与试剂 V a r i a nI n o v a5 0 0M H z 型核磁共振仪( C D C l 3 为溶剂，T M S 为内标) ；德国E l e m e n t e rV a r i o E L 型元素分析仪。 4 一甲基伞形酮( 4 b ) 参照文献 5 1 方法制备；其 余所用试剂均为市售分析纯。 收稿日期：2 0 1 0 - 0 8 - 2 5 ；修订日期：2 0 1 0 1 2 1 3 基金项目：天津市卫生局科研基金资助项目( 0 7 K Z 7 4 ) 作者简介：刘斌( 1 9 6 1 一) ，男，汉族。天津人，博士，教授，主要从事有机合成及新药研发。 通信联系人：解红武，研究员，E m a i l ：x l e h o n g w u 6 8 8 s i n a C o r n 万方数据 一1 2 2 一 合成化学 V 0 1 1 9 ，2 0 I I R 2R 3 R - 知n o 2 a 。2 c ，2 e ，2 9 R 4 S O C l 2 - - - - C o m p R l R 2 R 3 R 4 0O 0 H O A H ，P y 1 H 觚( 4 a 4 b ) R 1 1 t ，2R ，3 0 R - 枞H 1 a 一” abcdef g h 0 H0 _ H HHHHO M c0 M e O H0 HHHC lC lHH HHC lC lHHHH HM eI tM et tM e t t M e Sc ! h e n 嵋1 1 2 合成 ( 1 ) 3 的合成( 以3 a 为例) 在烧瓶中依次加入经研磨后的3 ，4 一二羟基 苯甲醛( 2 a ) 1 3 8g ( 1 0 0 衄0 1 ) ，丙二酸1 2 5g ( 1 2 0 姗1 ) 及吡啶1 2 5m L ，搅拌均匀后通N 2 ， 于9 5 反应3h ( 反应混合物熔化、发泡最后形 成固体) 。冷却至室温，压碎后用水洗涤，乙醇重 结晶得咖啡酸( 3 a ) 。 用类似方法合成3 c ，3 e 和3 9 ( 3 1 市购) 。 表13 的理化数据 T a b l e1 P h y s i c sa n dd l e m i 8 缸yd a 组0 f3 ( 2 ) 1 的合成( 以1 a 和1 c 为例) 在三颈瓶中加入3 a0 5g ( 3m m 0 1 ) 和氯化亚 砜1 0m L 。回流反应2h 。减压抽出氯化亚砜，剩 余物溶于二甲苯( 5m L ) 得溶液A 。 将伞形酮( 4 a ) lg ( 6m m 0 1 ) 在研砗中研细， 悬浮于二甲苯( 4m L ) 中，N ：保护下加热至回流， 搅拌下缓慢滴加溶液A ( 约1 0 0r a i n ) ，反应1 5 r a i n 。冷却至室温，过滤，滤饼依次用乙醚、水洗 涤，乙醇重结晶得E - 3 - ( 3 ，4 - 二羟基苯基) - 2 一丙烯 酸伞形酮酯( 1 a ) 。 j H H H M e 用类似方法合成1 b 。 在三颈瓶中加入氯化亚砜6m L ，加热回流， 搅拌下分批加入2 - 氯苯丙烯酸( 3 e ) 1 5g ( 8 2 姗0 1 ) ，回流反应2 0m i n 。减压抽出氯化亚砜，分 批加人4 a0 9g ( 5 6 姗0 1 ) 至热的反应物中，保 持平稳反应，加毕，加热反应1 0r a i n 。加吡啶O 2 5 m L ，加热1 0 池。冷却至室温，将固体碾碎，加水 后放入冰箱中过夜，过滤，滤饼用冷水洗涤，氯仿 乙醇重结晶得E - 3 ( 2 氯苯基) 2 丙烯酸伞形酮 酯( 1 e ) 6 1o 用类似方法合成1 d 一1 j 。 1 a ：淡黄色针状晶体，收率6 8 9 ，m P 2 2 7 8 ( D e e ) ；1 HN M R ( D N S O - d 6 ) 6 ：6 。4 5 6 4 7 ( d ，_ ，= 9 5H z ，1 H ，b H ) ，6 4 9 6 5 2 ( d ， ，= 1 6 0H z ，1 H ，= c H ) ，6 7 9 7 3 4 ( m ，5 t t ， 脏H ) ，7 7 0 7 7 3 ( d ，= 1 6 0H z ，1 H ，= C H ) ， 7 7 6 7 7 8 ( d ，= 8 OH z ，I H ，缸H ) ，8 0 6 8 0 8 ( d ，J = 9 5H z ，1 H ，a - H ) ，9 2 8 ( s ，1 t t ， O H ) ，9 7 2 ( s ，1 H ，O H ) ；A I l a l e a l e df o rC 1 8 H 1 2 0 6 ：C6 6 6 7 ，H3 7 3 ；f o u n dC6 6 7 9 ，H3 8 1 。 l b ：淡黄色片状晶体，收率6 9 2 ，m P 2 2 2 3 ( D e e ) ；1 HN M R ( D M S O - d 6 ) 艿：2 4 6 ( s ， 3 H ，C H 3 ) ，6 3 8 ( s ，1 H ，b H ) ，6 4 9 6 5 2 ( d ， l t t ，= C H ) ，6 7 8 7 3 3 ( m ，5 H ，A r H ) ，7 7 0 7 7 3 ( d ，l H ，= C H ) ，7 8 l 一7 8 2 ( d 。1 H ， 加H ) ，9 2 1 ( 8 ，1 H ，O H ) ，9 7 8 ( 8 ，1 H ，O H ) ； ? m a l e a l c df o rC 1 9 H “0 6 ：C6 7 4 5 ，H 4 1 7 ；f o u n d C6 7 3 2 ，H 4 0 9 。 l c ：白色晶体，收率7 0 7 ，m P 1 8 9 8 万方数据 第1 期刘斌等：苯丙烯酸羟基香豆素酯类化合物的合成 - - 1 2 3 - 一1 9 0 4 ；1 HN M R 占：6 4 1 6 4 3 ( d ，_ ，= 9 5H z ，l H ，b - H ) ，6 6 2 6 6 5 ( d ，J = 1 6 0H z ， 1 H 。= c H ) ，7 1 6 7 7 2 ( m ，7 I t ，A f H ) ，7 7 1 7 7 3 ( d ，= 9 5H z ，1 H ，a - H ) ，8 3 0 8 3 4 ( d ， ，= 1 6 0H z ，1 H ，= C H ) ；A n a l e a l c df o rC l 。H 1 l 0 4 C 1 ：C6 6 1 7 ，H3 3 9 ；f o u n dC6 6 4 6 ，H3 6 9 。 l d ：白色晶体，收率7 2 5 ，m p 2 2 1 6 一2 2 2 0 ；1 HN l V I R6 ：2 4 5 ( 8 ，3 H ，C H 3 ) ， 6 2 9 ( s ，1 H ，b H ) ，6 6 2 6 6 5 ( d ，J = 1 6 0H z ， 1 H ，= C H ) ，7 1 7 7 7 l ( I n ，7 H ，血H ) ，8 3 0 8 3 3 ( d ，_ ，= 1 6 0H z ，1 H ，= C H ) ；A n a l c o l e df o r C 1 9 H ”0 4 C I ：C6 6 9 7 ，H3 8 5 ；f o u n dC6 6 7 1 ，H 4 1 5 。 l e ：白色晶体，收率7 2 4 ，m p 1 7 5 6 一 1 7 6 3 ；1 HN M R 艿：6 ：4 0 一6 4 2 ( d ，J = 9 5 H z ，1 H ，b - H ) ，6 6 1 6 6 4 ( d ，= 1 6 0H z ，1 H ， = C H ) ，7 1 3 7 5 8 ( m ，7 H ，A r H ) ，7 7 0 7 7 2 ( d ，J = 9 5H z ，1 H ，a H ) ，7 8 1 7 8 4 ( d ，J = 1 6 0H z ，1 H ，= C H ) ；A n a l e a l c df o rC “ H 】l 0 4 C I ：C6 6 1 7 ，H3 3 9 ；f o u n dC6 6 4 3 ，H3 5 7 。 l f ( 重结晶溶剂：丙酮乙醇) ：白色晶体，收 率7 7 7 。1 1 1 P 1 6 0 5 一1 6 1 0 ；1 HN M R 6 ：2 4 5 ( 8 ，3 H ，C H 3 ) ，6 2 9 ( 8 ，1 H ，b H ) ， 6 6 2 6 6 5 ( d ，1 H ，= C H ) ，7 1 6 7 6 5 ( m ， 7 H ，舡H ) ，7 8 2 7 8 5 ( d ，1 H ，= C H ) ；A n a l e a l e df o rC 1 9 H 1 3 0 4 C 1 C6 6 9 7 ，H3 8 5 ；f o u n dC 6 7 1 8 。H 4 0 4 。 l g ：白色晶体，收率7 3 O ，i n P 2 0 4 2 一2 0 4 5 ；1 HN I ! I R6 ：3 8 7 ( s ，3 H ，O C H 3 ) ， 6 4 0 6 4 2 ( d ，1 H ，b - H ) ，6 4 8 6 5 1 ( d ，l H ， = C H ) ，6 9 5 7 5 7 ( m ，7 H ，A r n ) ，7 7 0 7 7 2 ( d ，1 H ，a - H ) ，7 8 5 7 8 8 ( d ，1 H ，= C H ) ； A n a l c a l c df o rC 1 9 H 0 5 ：C7 0 8 0 ，H 4 3 8 ；f o u n d C7 1 0 8 ，H4 4 l 。 l h ( 重结晶溶剂：丙酮乙醇) ：白色晶体，收 率7 4 3 ，m p 1 7 7 0 一1 7 7 3 ；1 HN M R 6 ：2 4 5 ( 8 ，3 H ，C H 3 ) ，3 8 7 ( 8 ，3 H ，O C H 3 ) ， 6 2 8 ( 8 ，1 H ，b - H ) ，6 4 8 6 5 1 ( d ，1 H ，= c H ) ， 6 9 4 7 6 4 ( n l ，7 H ，A r H ) ，7 8 5 7 8 8 ( d ，l H ， = C H ) ；A n a l c a l e df o rC 1 9 H 1 4 0 s ：C7 1 4 2 ，H 4 8 0 ；f o u n dC7 1 1 8 ，H4 9 9 。 l i ( 重结晶溶剂：乙酸乙酯乙醇) ：白色晶 体，收率8 3 3 ，m P 1 5 5 5 一1 5 5 8 ； 1 HN M R6 ：6 4 0 6 4 2 ( d ，1 H ，b H ) ，6 6 2 6 6 5 ( d ，1 H ，= CH ) ，7 1 4 7 6 2 ( m ，8 H ， 缸H ) ，7 7 1 7 7 2 ( d ，1 H ，a H ) ，7 9 0 7 9 3 ( d ，1 H ，= C H ) ；A n a l e a l c df o rC 1 8H 1 20 4 ：C 7 3 9 6 H4 1 4 ；f o u n dC7 3 7 5 ，H4 3 2 。 1 j ( 重结晶溶剂：乙酸乙酯乙醇) ：白色晶 体，收率8 1 6 ，m P 1 5 5 6 一1 5 6 1 ； 1 HN M R 艿：2 4 4 ( 8 ，3 H ，C H 3 ) ，6 2 7 ( 8 ，I H ，b H ) ，6 6 2 6 6 5 ( d ，l H ，= C H ) ，7 1 6 7 “ ( m ，8 H ，A r H ) ，7 8 9 7 9 2 ( d ，l H ，= C H ) ； A n a l e a l e df o rC 1 9 H H 0 4 ：C7 4 5 0 ，t t4 6 1 ；f o u n d C7 4 3 2 。H4 5 3 。 2 结果与讨论 合成咖啡酸羟基香豆素酯类的文献方法是先 将咖啡酸类化合物的酚羟基进行保护，再与氯化 亚砜反应生成酰氯，然后与相应的羟基香豆素缩 合，最后脱去保护基。这种方法步骤多、操作繁 琐、用时长、成本高。我们在实验中发现，选择合 适的溶剂，控制反应速度、反应时间，咖啡酸类化 合物的羟基可不需保护，直接制成相应的酰氯，再 与羟基香豆素缩合即可得到目标产物。该方法既 简化操作、缩短反应时间、降低反应成本，又可获 得满意的收率。 1 在化妆品制剂中可作为U V 滤光剂，还可 用作合成药物、农药和香料中的中间体。1 a ， l c 一1 e 为新化合物。 对1 a 和1 b 的合成方法作了改进。咖啡酸的 酚羟基不需进行保护。制成酰氯后在二甲苯的回 流状态下，缓慢滴加至羟基香豆素类化合物中，通 过缩合反应制得目标化合物。而对不含酚羟基的 苯丙烯酸类化合物则采取将其制成相应的酰氯， 再将羟基香豆素类化合物分次加入相应的酰氯中 反应制得目标化合物。由于3 ，4 - 二羟基苯甲醛 在其反应温度下易发生氧化，反应中要注意用N 2 保护，否则会影响收率。 参考文献 1 李雅晶，冯磊，胡福良蜂胶中的抗肿瘤成分及作 用机理研究进展 J 国外医学中医中药分册， 2 0 0 5 ，2 7 ( 4 ) ：1 9 9 - 2 1 1 ( 转至第1 2 6 页) 万方数据 一1 2 6 - - -合成化学 V 0 1 1 9 2 0 1 1 2 2 蓖麻油对P M M A 热稳定性的影响 图2 为P M M A - 3 和P M M A - 4 的热失重曲线。 从图2 可以看出，由于核壳结构第二层中蓖麻油 的加入可使P M M A - 4 的热分解温度降低。蓖麻油 的存在可增加乳液成膜后的韧性，另一方面又导 致热分解温度降低。 图3 为P M M A - 4 和P M M A - 5 的热失重曲线。 从图3 可以看出，核：壳结构中第二层蓖麻油用量 的增加也对样品的热分解温度产生影响，使得 P M M A - 5 的热分解温度略低于P M M A - 4 。 综上所述，多层核壳结构的形成、第二层结构 的存在和蓖麻油用量的增大对P M M A 的热分解 过程的影响很大。聚合物的热分解温度与分解过 程中释放出的单体浓度有关，在核壳结构中P M M A 有较高的分解温度，第二层中蓖麻油的存在 使聚合物有较高的比表面积，导致由P M M A 热分 解释放出来的M M A 单体能较容易逸出，减少了 再聚合的可能性，降低了P M M A 的热分解温度。 参考文献 【1 韩玉贵，王秋霞，何绍群，等水溶性A M D M P S 两 性共聚物的反相乳液法制备及性能评价【J 精细 石油化工进展，2 0 0 5 ，6 ( 1 0 ) ：3 2 3 4 2 王风贺，雷武，夏明珠，等反相微乳液聚合P A M 在 悬浮介质中的絮凝过程研究【J 环境科学与技术， 2 0 0 9 ，3 2 ( 9 ) ：4 5 - 4 8 3 黄晶晶，曾少敏，徐祖顺，等微波辐射乳液聚合制 备磁性高分子微球 J 高分子材料科学与工程， 2 0 0 7 ，2 3 ( 6 ) ：2 0 3 - 2 0 6 4 刘国军，胡滨，刘素花，等高固含量阳离子聚丙烯 ( 上接第1 2 3 页) 2 3 酸酯乳液的制备 J 中国涂料，2 0 0 9 ，2 4 ( I ) ：4 3 4 5 5 K i mS a n gH e m ，S o n W o nK e u n ，I G mY o n gJ o o ，以以 S y n t h e s i so fp o l y s t y r e n e p o l y ( b u t y la c r y l a t e ) c o r e s h e l lh t e xa n di t s s u r f a c em o r p h o l o g y J J o u r n a lo f A p p l i e dP o l y m e rS c i e n c e ，2 0 0 3 ，韶：5 9 5 6 0 1 6 G u oT i a n y i n 8 ，C h e nX i ，S o n gM o u d a n ，e t 以P r e p a - r a t i o na n dp r o p e r t i e so fc o r e p o l y ( s t y r e n e n - b u t y l a c r y - l a t e ) - s h e l l p o l y ( 1 l t y r e n e - m e t h y lm e t h a c r y h t e v i n y l t r i e t h o x i d es i l a n e ) s t r u c t u r e dl a t e xp a r t i c l e sw l t hs e l f - c r o s s l i n k i n gc h a r a c t e r i s t i c s 【J J o u r n a l A p p e n dF o l - y m e rS c i e n c e ，2 0 0 6 ，1 0 0 ：1 8 2 4 1 8 3 0 7 Z o uM i n g - x u a n ，z l l 朋gZ h i - c h e n g ，S h e nX u e - f e n g ，甜 a P r e p a r a t i o na n dp r o p e r t i e so ft h ec o m p o s i t ec o r e s h e l ll a t e x o f p o l y ( 3 - m e t l m c r y l o x y l p r o p y I t r i m e t h o x y - l s i l a n e ) p o l y ( m e t h y l r y l a t e ) i n d u c e db y 弘m m ar a y r a d i a t i o n J R a d i a t i o nP h y s i c sa n dC h e m i s t r y ，2 0 0 5 ， 7 4 ：3 2 3 3 3 0 8 Z h a o q u a nA i ，G u i l i nS u n ，Q i l o n gZ h o u ，甜a LP o l y a c r y l a t e - c o r e T i 0 2 s h e l ln a n o c o m p o s i t ep a r t i c l e sp r e - p a r e db yi n s i t ue m t d s i o np o l y m e r i z a t i o n J J o u r n a l o f A p 曲e dP o l y m e rS c i e n c e ，