ACEI与ARB孰优孰劣-机制探讨ppt.ppt

心衰治疗acei与arb孰优孰劣 机制探讨,icuh institute of cardiology union hospital,华中科技大学协和医院心血管病研究所 生物靶向治疗教育部重点实验室 廖玉华,廖梦阳,程龙献,廖玉华. 临床心血管病杂志, 2012, 28 (2): 83-87.,acei仍是高危（冠心病、周围动脉疾病或卒中，以及合并糖尿病和其他主要危险因素、糖尿病合并吸烟或微量白蛋白尿）患者hf预防的首选（a级证据）。,美国心力衰竭学会（hfsa） 心力衰竭实践指南,j card fail.2010;16:475-539,高危患者心衰预防,在无症状左室功能不全（alvd，左室射血分数ef40%但无hf临床症状和体征）患者中，推荐应用acei（a级证据）或arb用于因咳嗽或血管性水肿而不耐受acei的者（c级证据），对控制危险因素和预防及延缓心室重构进展有重要价值。,美国心力衰竭学会（hfsa） 心力衰竭实践指南,无症状性左室功能不全患者,j card fail.2010;16:475-539,建议常规使用acei；因咳嗽不能耐受acei者，使用arb（a级证据）； 对acei治疗中出现血管性水肿的患者应考虑arb（b级证据）； 对mi后hf（a级证据）和ef降低的慢性hf（b级证据），考虑以acei 而非arb作为起始治疗； 对已接受acei和受体阻滞剂的最佳联合治疗而症状仍持续或进展恶化，考虑加入arb（a级证据）。,美国心力衰竭学会（hfsa） 心力衰竭实践指南,ef40%患者,j card fail.2010;16:475-539,1. 经典的ras系统,2. ras系统的新认识,3. 全新的ras系统与心血管保护,心衰治疗acei与arb孰优孰劣,j hypertens 1999;17(suppl):s27-32.,acei,arb,经典的肾素:血管紧张素系统,抑制组织中的 ace,血管紧张素ii,缓激肽,dzau v et al. cardiovasc drugs ther. 2002;16:149-160.,心血管保护作用:缓激肽/ang ii比值,1. 经典的ras系统,2. ras系统的新认识,3. 全新的ras系统与心血管保护,心衰治疗acei与arb孰优孰劣,组织内和细胞内的ang ii1-8 angiii2-8：作用类似于ang ii1-8 angiv3-8：有独立的受体和心血管作用 ang-(1-9)：独立的抗心肌肥厚作用 ang-(1-7)：上调nos活性、降低动脉压、改善心肌纤维，改善心肌重构 ang-(1-12)：损伤机体的压力反射敏感性 ace2:抗纤溶、对动脉粥样硬化及心脏的保护作用,ras家族新成员简介,f. fyhrquist，journal of internal medicine.2008, 264; 224236 wodzimierz buczko,are the endothelial mechanisms of ace-is already established m. flores-munoz， j physiol 589.4 (2011) pp 939951 amy c. am j physiol heart circ physiol 299:h763-h771, 2010. urr opin nephrol hypertens. 2011 jan;20(1):62-8. jiuchang zhong, angiotensin-converting enzyme 2 suppresses pathological hypertrophy, myocardial fibrosis, and cardiac dysfunction,roland e schmieder， lancet 2007; 369: 120819,参与氧化应激、炎症、内皮细胞损伤和组织结构等多个过程,ang ii1-8,在氨基肽酶a的作用下， ang ii1-8转化为angiii2-8 作用机理和ang ii1-8相似，均作用于at1r和at2r； 主要在at1r相关的机制中发挥更多的作用，如加压素的释放； 代谢清除率是ang ii1-8的5倍，因此在经典ras中，仍是ang ii1-8起着主导的作用。,f. fyhrquist，j intern med 2008; 264: 224236.,angiii2-8,在氨基肽酶m的作用下，angiii2-8转化为angiv3-8 受体为胰岛素调控氨基肽酶受体（irap） 通过irap引起肾血管舒张，肥大，nf-kb的激活，增加pai-1、mcp-1、白介素6和肿瘤坏死因子的表达 调节心肌纤维、内皮细胞和血管平滑肌的细胞生长,f. fyhrquist，j intern med 2008; 264: 224236.,angiv3-8,ang-(1-7)有三种底物来源：ang i 1-10， ang ii1-8 ， ang i 1-9 ang-(1-7)和ang ii1-8的调节作用相反 ang-(1-7)能调节no，扩张血管，对抗心脏肥厚和血管纤维化,f. fyhrquist，j intern med 2008; 264: 224236.,ang-(1-7),robson a.s. santos，angiotensin-(17) and the reninangiotensin system，2007,angii1-8和ang-(1-7)的部分信号通路,磷酸肌醇蛋白激酶1,丝裂原活化蛋白激酶,robson a.s. santos，angiotensin-(17) and the reninangiotensin system，2007,ang-(1-7),血管舒张 内皮功能 增殖 肥厚 纤维化 血栓形成 抗心律失常,ang ii1-8,血管收缩 内皮功能紊乱 增殖 肥厚 纤维化 血栓形成 心律失常,ang-(1-7)： 拮抗ang ii对心血管系统的不良作用,左心室壁纤维化,doca=乙酸脱氧皮质甾酮,justin l. grobe，am j physiol heart circ physiol 290: h2417h2423, 2006,ang-(1-7)对心脏的保护作用 明显改善心肌肥厚和纤维化,sham,doca+ang-(1-7),doca,ang-(1-7)明显提高nos的活性 p0.05,mara a. costa, am j physiol heart circ physiol 299:h1205-h1211, 2010.,ang-(1-7) 通过 调节enos的磷酸化促进no的释放,ang-(1-7)明显提高enos的磷酸化 p0.05,周围血管壁纤维化,justin l. grobe，am j physiol heart circ physiol 290: h2417h2423, 2006,ang-(1-7)明显改善血管壁纤维化,模拟 手术组,doca组,doca+ ang1-7组,500,400,300,200,100,0,sham,doca,doca+ang-(1-7),doca,研究发现ang-(1-9)不仅仅作为生成ang-(1-7)的前体，它有着独立的心血管作用 ang-(1-9)能竞争性地抑制ace； 增加花生四烯酸和no的释放； 鼠血浆和肾脏中的ang-(1-9)只在给予acei后才会产生，因此推测ang-(1-9)在acei作用途径中起着一定的作用。 ang-(1-9)可拮抗angii1-8导致的肥厚且作用途径独立于ang-(1-7).,wodzimierz buczko,are the endothelial mechanisms of ace-is already established m. flores-munoz， j physiol 589.4 (2011) pp 939951,ang-(1-9),ang-(1-7)和ang-(1-9)都能明显地改善ang ii1-8引起的心肌肥厚 pd123，319=at2r拮抗剂，能明显削弱ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用,m. flores-munoz， j physiol 589.4 (2011) pp 939951,ang-(1-9)可拮抗angii1-8导致的心肌肥厚,*相比对照组p0.001, #相比angii组p0.001,pd123，319 100nm pd123，319 500nm pd123，319 m,因此ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用主要通过作用于at2r， 而不是由于增加ang-(1-7) ； ang-(1-9)有着独立的抗心肌肥厚的作用。,pd123，319,一种羧肽酶，催化生成ang-(1-9)和 ang-(1-7) 广泛分布于肾血管内皮、心、大动脉内壁、下丘脑 在保护心肌和抗动脉粥样硬化中起着重要的作用 acei及arb能上调鼠肾皮质和心肌中ace2的表达，并且能增加ace2的活性,f. fyhrquist，j intern med 2008; 264: 224236.,ace2,ang ii1-8导致的心肌损伤中，ace2水平下降,抑制ace2后，纤维化程度加重,*p0.05 vs vehicle组,jiuchang zhong, angiotensin-converting enzyme 2 suppresses pathological hypertrophy, myocardial fibrosis, and cardiac dysfunction,ace2对心肌的保护作用,wt+ang ii,ace2ko+ang ii,小结：ras家族对心血管的影响,1. 经典的ras系统,2. ras系统的新认识,3. 全新的ras系统与心血管保护,心衰治疗acei与arb孰优孰劣,减少angii1-8的 生成，抑制angii1-8的作用 从而抑制angii1-8引起的超氧化、炎症细胞的粘附，纤维化等； 作用于缓激肽系统 acei抑制缓解肽的分解，通过作用于缓激肽b2受体，促进no的释放，升高pgi2及tpa； acei直接作用于b1受体，激活inos，持续释放no,acei对经典ras的作用, 与相应对照组比 p0.01,yamada k. et al. hypertension.1998;32:496-502.,对照组 arb组 acei组 acei+arb组,0,50,100,150,200,sd大鼠 shr大鼠 tg+大鼠(无肾素),血浆ang-(1-7)浓度(pmol/ml),acei比arb更显著升高ang-(1-7),mara paz ocaranza，enalapril attenuates downregulation of angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat,&p0.05 vs s (1 week), *p0.05 vs s (8 weeks), #p0.05 vs mi,（u/ml） 血清中ace2活性,（u/ml）,&p0.05 vs s (1 week), *p0.05 vs s (8 weeks), #p0.05 vs mi,acei能增加ace2的活性,ace2,ace2,左心室中ace2活性 （u/ml）,血清中ace2活性（u/ml）,给予acei后，血浆和组织内的ace2活性 均比相应对照组高,acei比arb能显著提高冠脉中tpa的浓度,matsumoto t et al. j am coll cardiol.2003;41:1373-9.,pai-1升高显著增加缺血性心脏病患者 心梗发生风险,circulation 1998, 98:2241-2247,monica研究： 糖尿病发病率与纤溶系统密切相关,t-pa活性越低， 糖尿病发生率越高 pai-1活性越高， 糖尿病发生率越高,cardiovascular diabetology 2003, 2:19,治疗12周后 咪达普利和坎地沙坦对血浆pai-1抗原的影响,kind permission by prof.fogari for internal use,fisic,整个治疗期间 咪达普利或坎地沙坦对血浆pai-1抗原变化的影响,kind permission by prof.fogari for internal use,fisic,达爽组pai-1水平 与ang ii 水平关系,week 2,week 4,week 8,week 12,week 16,r=0.48 p0.01,ag ii,pai-1,ag ii,ag ii,pai-1,pai-1,r=0.64 p0.001,r=0.61 p0.001,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,* p 0.05; * p 0.01 vs baseline,fogari et al., hypertension research 34, 1321-6, 2011,fisic-ii,坎地沙坦组pai-1水平 与ang ii 水平关系,week 2,week 4,week 8,week 12,week 16,r= 0.09 ns,pai-1,pai-1,pai-1,ag ii,ag ii,ag ii,r= 0.27 p 0.05,r= 0.37 p 0.005,p 0.05; * p 0.01 vs baseline ; p 0.05; + p 0.01 vs imidapril,*,* +,* +,*,* ,* +,* +,fogari et al., hypertension research 34, 1321-6, 2011,fisic-ii,turmbull et al. j hypertens 2007; 25: 951-958.,bplttc 荟萃分析总结,危险降低