急性早幼粒细胞白血病.ppt

急性早幼粒细胞白血病 (2014年治疗解读),实验室 检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,细胞遗传学 t(15;17),分子学检测：pml-rar(或少见的plzf-rar、numa-rar、npm-rar、stsb5rar)融合基因、flt3-itd基因突变,apl诊断实验室检查,典型apl具有与众不同的特点,占成人aml 10-15% 85%患者白细胞明显减少 凝血异常 t(15,17)染色体异位 pml-rar融合基因（典型） 对蒽环类药物非常敏感 全反式维甲酸诱导分化 砷剂可诱导细胞凋亡 不良预后因素：wbc10,000/ul 多数患者可以治愈,急性髓细胞白血病m3型（apl）,早幼粒细胞浆内充满异常颗粒； 常伴有出血倾向（72%94%），严重者出现dic； 特异性染色体t(15；17)(q22；q21)改变（95%）； 对化疗敏感，但早期死亡率高，出血（10%20%；） 维酸能诱导apl细胞分化成熟，砷剂能诱导其凋亡； 持续缓解时间较长。,诊断问题,临床表现：血细胞减少和凝血异常 形态学检查：误诊率可达10% 免疫表型：mpo+、cd13+、cd33+、hla-dr-/+、cd34-/+、cd117-/+、cd15-/+、cd11b-、cd56-/+ 细胞和分子遗传学检查：明确诊断、mrd检测,apl 肿瘤细胞形态学特征,经典： 大多数（80%）粗颗粒型 变异形： 细颗粒 1520% 少见： 嗜碱变异形（胞浆嗜碱，核/浆 比值高，颗粒无或稀少） t（15;17） pmlrar t（11;17） plzfrar, numa rar t（5 ;17） npm rar,止凝血异常及其处理,血小板减少 原发纤溶亢进：膜联蛋白（annexin） dic 血管因素 高白细胞血症、老年、血清肌酐 加重出凝血异常 处理原则： 尽早应用atra，高白细胞血症时及时化疗 输新鲜冰冻血浆、fg或冷沉淀物保持fg1.5g/l 输血小板至30109/l以上 不推荐常规应用抗纤溶药和肝素,目前治疗模式和疗效,诱导缓解治疗：atra+蒽环类ara-cato 巩固治疗： 每月一次的化疗方案2-3个疗程atra 维持治疗1-2年： 小剂量化疗（mtx+6-mp）+atraato 长期无病生存率：75% 治疗失败原因：复发、早期死亡、巩固治疗并发症和原发耐药,诱导缓解治疗方案,化疗（初治）,七十年代： dacr 50-60% 八十年代： dacr 70-80% 治疗失败：初期：出血 低细胞期： 感染 耐药： 10%20%患者,化疗（初治）,da：蒽环类总剂量200-250mg/m2 （dnr） 蒽环类大剂量300mg/m2 da-d ida：初治疗效不低于dnr,目前多数学者： 第一线用药 amsa： 疗效不如蒽环类 其他： 6-tg，vp-16无明显优点 hdara-c： 仅一项研究结果改善 其他研究毒性 现一般不主张应用非蒽环类药物,初治单一化疗诱导凝血异常,apl 初治：80%出凝血异常 化疗：出凝血异常加重 血小板减少： 血小板输注有肯定疗效 尤在高wbc者（早期出血死亡） 肝素 疗效不肯定 抗纤溶、纤维蛋白原补充,atra,优点： 缓解率高（初治、复发） 凝血异常快速改善 缺点： atra综合症（da+dxm） 耐药 （单一atra 、atra+化疗维持）,atra使用中若干问题,时间: 持续使用cr较短程使用佳 短程 : atra5d继之化疗 剂量: 45mg/m2/d 25mg/m2/d 疗程相同: cr 相同, 副反应 使用方法: atract 不如 atra+ct (ct于atra第3天),二年复发率,ras和感染,ras的表现：呼吸困难、发热、体重增加、下肢水肿、急性肾衰、充血性心衰、胸片示肺部浸润、胸腔积液或心包积液等 处理原则：及时发现，尽早治疗：dxm 10mg iv，q12h，至少4d，或至症状完全消失。除非发生严重的ras，atra可继续应用，直至hcr。 感染：感染与ras的表现难以鉴别，因此，在拟诊ras同时，要积极病原菌检测和开始经验性抗感染治疗,影响hcr的预后因子,atra+化疗：5%-10%未能达hcr 失败因素：脑出血、败血症、ras死亡 主要危险因子：老年，高wbc 早期耐药：罕见11/500例,有关诱导缓解治疗的若干结论,标准诱导方案：atra+蒽环类为基础的化疗 aida的作用：已被普遍接受 诱导治疗失败原因：出血、感染 ras：及时认识，积极治疗，已不是主要问题 早期耐药：罕见，不要轻易改变治疗方案 hcr时的mrd结果：不能提示预后 伴其他染色体改变一般不影响标准治疗方案的预后,诱导反应判断,细胞形态学变化： 偶尔atra4050天 atra耐药 原始细胞成熟延迟 不典型早幼粒细胞存在 只要有t（15；17）和pml-rar atra继续用 cr 诱导治疗测定残余病变意义不大 对预后、今后治疗无指导意义。,巩固治疗,巩固治疗目标和方案,目标：达mcr，9099%患者pcr（-） 标准方案：含蒽环类药物的化疗方案，每月1次2-3个疗程。 蒽环类单药巩固有相同疗效 atra与蒽环类药物联合似乎更有好处,危险分层治疗,复发预后因子 复发率：10%-15% 危险因子：高wbc计数 plt 表达cd56 表达cd34或cd2 细胞形态变异型 pml/rar类型 额外染色体异常影响不大 (在接受atra+ct),joint study of pethema and gimema sanz ma,et al.blood 2000;96:1247,apl危险分层模型,巩固治疗结束后mrd检测及其意义,为了避免假（+）将标本送至有经验的实验室，用低敏感（10-4）rt-pcr方法 pml/rar（+）定义：指在完成巩固治疗后，间隔4周的二次骨髓标本，在两个有经验的实验室证实 标准方案巩固治疗：mcr可达90%-99% mdr检测结果决定后续治疗选择,持续（+） 强烈治疗 （-） 维持治疗 （-） （+）复发,uk mrc trial burnett ak，et al.blood1999;93:4131,巩固治疗结束后mrd状态与复发的关系,italian gimema-aieop trialaida protocol breccia m,et al.haematologica2004;89:29,23例mrd持续阳性患者挽救性治疗的结果,结论:mrd持续阳性者宜尽早移植,巩固治疗结束后分子学缓解不宜sct， 若（+）- sct（之前ato+go）- pcr（-） autosct,维持治疗,维持治疗方案,二宗随机对照研究结论： atra维持治疗能减少复发率 小剂量化疗（mtx+6-mp）能减少复发率 小剂量化疗+atra治疗，疗效更好，尤其对高危患者 最佳维持治疗方案？ 最适合维持治疗的人群？ 目前推荐方案如下： mtx 15mg/m2/w 2年 6-mp 50mg/m2/d 2年 atra 45mg/m2/d 15d/3m2年,维持治疗期间和以后的mrd监测,mdr监测适合于高危组患者，低危组患者似乎不需要监测 目前推荐：高危组患者巩固治疗后1年内每1-2个月 检测1次，第2、3年每3个月1次 目前常用非定量rt-pcr，q-rt-pcr的临床应用价值有待确定 巩固治疗后rt-pcr持续阴性与长期生存密切相关 一旦转为阳性提示即将血液学复发，需及时治疗,特殊情况的处理,老年患者的治疗,老年患者可用aida方案，70岁以上患者ida适当减量,60岁以上ida+atra疗效与60岁以下同 对于一般情况差的化疗禁忌症患者，为了避免化疗毒性，可先用atraatogo，待脏器功能改善后再追加化疗,儿童患者的治疗,儿童apl尽管高白细胞血症发生率较成人的高（40%vs25%），但用标准方案治疗两者的疗效相似crr90%，dfs75% atra的用量可减至25mg/m2/d，以减少脑假瘤（出现颅内高压症状）的发生,妊娠期apl患者的治疗,尽管潜在孕妇发生dic和atra及化疗药物导致胎儿畸形的危险，迄今为止的文献报道，孕妇和胎儿均无严重并发症发生 中、晚期妊娠患者用atra和蒽环类药物为基础的化疗方案是安全的，但需密切监测胎儿心脏，有胎儿可逆性心律失常报道 鉴于atra有明显致畸作用，早期妊娠时尽量避免应用,复治难治apl治疗,sct 各种挽救性化疗 cd33moab（go）：9mg/m2/d5d pml/rar疫苗 atra脂质体 脂质体阿霉素 砷制剂,apl髓外复发,gimema组 13/97例 欧洲apl93 3/75例 mrc 3/75例 髓外复发：主要为cns，其次为皮肤等 14例cns复发中10例有bm细胞形态和染色体复发,cns复发及其预防,日益受重视，曾认为与atra有关，但大宗病例资料分析不支持这一相关性 可能原因：生存期延长，apl细胞有更多机会进入cns有关 起病时存在高白细胞血症：容易cns复发 巩固治疗结束后pml/rar持续阳性：常见cns复发 是否需要cns预防：尚无统一意见，其好处没有肯定 起病时存在高白细胞血症：需要cns复发的预防，可在每次巩固治疗时进行,如何进一步提高apl的总体长期生存率？,减少诱导缓解期的死亡率：早诊断早治疗、加强支持对症治疗、设计更温和而不失疗效的方案 减少缓解期死亡率：根据危险度设计不同方案进行个体化巩固治疗 摸索最佳的维持治疗方案以减少复发率,小剂量atra治疗,剂量：25mg/m2/d 疗效：cr率保持在80%-90% 副作用：atra相关的并发症明显减少,小剂量ato治疗,剂量：5mg/d 疗效：同样有效 副作用：,急性毒副反应,1.液体潴留(胸腔积液、心包积液、体重增加)，短期使用利尿剂有效，用地塞米松无明显疗效。 2.20%的患者可出现消化道反应，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲下降， 3.10%的患者有不同程度的手足麻木、颜面水肿。 4.常规剂量下20%30%的患者可能出现不同程度的肾功能异常，但停药后12周大多恢复正常。 5.对肝脏，在原有慢性肝炎的病例，易诱发肝细胞坏死，引起肝功能衰竭。 6.心电图可出现窦性心动过速，度房室传导阻滞，完全性房室传导阻滞及各种室性心律失常。 *砷剂治疗过程中，2/3的患者白细胞升高，有10%15%的患者并发类似维酸综合征,治疗模式,初治apl as2o3 +atra+ct hcr ct23个疗程 as2o3 / atract,3个月一周期5周期,remission: cr rate 95% (similar to atra and arsenic alone) early remission: reduced days to cr increased molecular response no increased toxicity follow-up data: trend to lower relapse rate,atra/as2o3/chemotherapy triad,自2000年应用此法罕见复发 q-rt-pcr明显下降 l.p.q.6.m.,atra+arsenic trioxide(ato) to minimize or eliminate chemotherapy in untreated apl,病例：初治apl病人 （n=20） 试验方案：atra(45 mg/m2/ d）+ato(0.15 mg/kg )直至cr 结果： 18例cr(9