3-炔基咪唑并12-b哒嗪的简便合成.pdf

年第 卷合 成 化 学 ， 第 期， ， 制药技术 - 炔基咪唑并，- b哒嗪的简便合成 唐 武， 王鹏旭， 金 波， 林紫云， 李 刚 倡， 马 辰， 黄海洪倡 （中国医学科学院 北京协和医学院药物研究所 活性物质发现与适药化北京市重点实验室，北京 ） 摘要： 以咪唑并，- b哒嗪为原料，与 N- 碘代丁二酰亚胺在三氟乙酸 二氯甲烷中于室温进行碘代反应制得 - 碘咪唑并，- b哒嗪（3）； 3 与三甲基硅基乙炔在 （）催化下经 偶联反应制得 - 三甲基硅基 乙炔基咪唑并，- b哒嗪（4）； 4 在碳酸钾作用下脱除三甲基硅基合成了 - 炔基咪唑并，- b哒嗪，总收率 ，其结构经 和 - 确证。 关 键 词： - 炔基咪唑并，- b哒嗪； 碘代反应； 偶联； 药物合成 中图分类号： ； 文献标志码： DOI： - Concise Synthesis of 3- Ethynylimidazo1，2- bpyridazine ， - ， ， - ， 倡， ， - 倡 （ ， ， ， ， ） Abstract： - ，- b（3） ，- b- N- - （） ，- b（4） 3 （） - ，- b - 4 - Keywords： - ，- b； ； ； 收稿日期： - - 基金项目： 中央公益性科研院所基本科研业务费（） 作者简介： 唐武（ ），男，汉族，安徽合肥人，硕士研究生，主要从事抗结核药物的研究。 - ， - ： 通信联系人： 李刚，副研究员， - ， - ： ； 黄海洪，研究员，博士生导师， - ， - ： 普纳替尼（ ）是一种酪氨酸激酶抑制 剂，于 年 月经美国 批准用于治疗对 既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的慢 性粒性白血病及费城染色体阳性的急性淋巴细胞 白血病 。 - 炔基咪唑并，- b哒嗪（1）作为合 成普纳替尼的关键中间体之一，对其合成工艺的 研究和改进具有重要的应用价值。 目前，合成1 的主要方法为：以咪唑并，- b 哒嗪（2）为原料，与 N- 溴代丁二酰亚胺（）在 氯仿中回流反应制得溴代物，再与三甲基硅基乙 Chart 1 Scheme 1 炔在 （）催化下生成- 三甲基硅基乙炔基 咪唑并，- b 哒嗪（4）； 4 在四丁基氟化铵 （） 作用下脱除三甲基硅基 （） 合成 1 。 现有合成路线主要存在以下不足：、第一 步反应利用 溴代需加热回流，反应温度较 高 ；、第二步 偶联反应所用催化剂 （）价格昂贵，用量较大；、第三步脱除 采用 ，该试剂吸湿性强且具有较强的 腐蚀性。 鉴于此，本文在参考文献 方法的基础上， 对各步反应条件进行了优化，以期找到一种原料 便宜易得、反应条件温和、操作简便的合成 1 的方 法。 即以2 为原料，与 N- 碘代丁二酰亚胺（） 在三氟乙酸 二氯甲烷中于室温反应制得 - 碘咪 唑并，- b哒嗪（3）； 3 与三甲基硅基乙炔在 （）催化下经 偶联反应制得 4； 4 在碳酸钾作用下脱除 合成了 1（ ），其结构经 和 - 确证。 1 实验部分 仪器与试剂 - 型熔点仪（温度未校正）；- - 型核磁共振仪（为溶剂， 为内标）； （）型高分辨质谱仪； 型液相色谱仪色谱柱： - （ ），检测波长： ，流速： ，柱温： ，流动相：乙腈 水，水相 为 的 醋酸铵 醋酸缓冲液。 薄层层析硅胶，青岛海洋化工厂；所用试剂均 为分析纯或化学纯。 合成 （） 3 的合成 将2 （ ）加至二氯甲烷 中，搅拌使其溶解；冰浴冷却下加入 ， 搅拌 ，分 批加入 （ ）， 加毕， 后移去冰浴，于室温反应约 跟踪， 展开剂： V （ 二 氯甲烷） V （ 甲醇） 。 加入 溶液 ，搅拌 ，分液，有机层分别用 溶液和饱 和 溶液洗涤，无水 干燥，浓缩得淡黄 色固体 3 ，收率 ， ； ： （， J ， ）， （， ）， （， ）， （， ）； - m z： ， 。 （） 4 的合成 在反应瓶中依次加入乙腈 ， 3 （ ）， （） （ ）和 （ ），搅拌使其溶解；加入三甲基硅 基乙炔 （ ）和 N，N- 二异丙基乙胺 （） （ ），在 保护下，回流 反应约 跟踪，展开剂： V（二氯甲 烷） V（甲醇） V（氨水） 。 冷却至 室温，经薄硅胶垫过滤，滤液蒸干，残留物加入二 氯甲烷 ，依次用蒸馏水、溶 液、饱和 溶液及饱和 溶液洗涤，无 水 干燥，浓缩得褐色油状液体（放置固化 得褐色固体）4 ； - m z： ， ， 不经纯化直接用于下步反应。 （） 1 的合成 将 4 （ ）溶于 甲醇 中，加入 （ ），搅拌下于室温 反应 （ 跟踪，展开剂： ）。 减 压蒸除甲醇约 ，冰浴冷却，搅拌下加入蒸 馏水 （析出固体），继续搅拌 ，抽滤， 滤饼干燥得深黄色固体 1 粗品 ，纯度 （，下同），用异丙醇 溶解，回流 ，加入活性炭 脱色 ，经硅藻土 过滤，滤液蒸除约 ，静置过夜，抽滤，滤饼 用冰冷异丙醇洗涤得淡黄色固体 1 ，纯度 ，三步总收率 ， 合 成 化 学 ， （ ）； ： （， J ， ）， （， ）， （， ）， （， ）； - m z： ， 。 表征数据与 文献 报道一致。 2 结果讨论 3 的合成条件优化 在3 的合成中，本文首先采用溴代物与三甲 基硅基乙炔进行偶联，发现反应时间长且伴有原 料反应不完全等现象，导致产物分离纯化困难。 考虑到碘的反应活性强于溴，将溴代物替换为碘 代物可能有利于提高偶联反应的效率。 经文献检 索，尚未有对 2 进行碘代的文献报道，参考文 献 方法，对反应条件进行优化，结果见表 。 由表 可见，以 为碘代试剂、二氯甲烷为溶 剂，在室温条件下，随着 与 比例提高， 反应时间逐渐缩短；当 与 体积比为 或 时，反应时间明显缩短（ ）；而当使用纯 为溶剂时，反应时间可缩短 至半小时（ ）。 从反应时间和原料经济性考 虑， 与 体积比 为最佳比例。 表1 3 的合成条件优化 倡 Table 1 3 溶剂（V V）时间 收率 4 挝 4 （ ） 挝 4 （ ） 挝e 4 （ ）煙e 4 （ ）煙e 4 （ ）r e 4 （ ）煙e 4 r e 倡反应条件： 2 ， ， ； 。 4 的合成条件优化 在4 的合成中，受本课题组 优化抗菌药 合成方法的启发，决定尝试 （）作 为催化剂催化 偶联反应。 （）分子 量小且无配体，不仅可以显著减少催化剂的用量， 而且能降低分离纯化的难度。 经文献查阅，尚未 发现有采用 （）作为催化剂合成 4 的报 道。 偶联通常需要使用含钯的催化 剂，本文采用 （）替代 （），同时考 察了不同溶剂及温度对反应的影响，结果见表 。 由表 可以看出，以 为溶剂，（）为催 化剂，室温即可发生发应（ ），进一步印证了 碘代底物因其反应活性高更有利于偶联反应的发 生； 为溶剂时后处理较为繁琐。 因此，考察 了乙腈作为溶剂的可行性。 尽管以乙腈为溶剂室 温下需 才能反应完全（ ），但是在回流 条件下仅需 （ ）。 鉴于乙腈沸点较低， 易于除去，因此本文以乙腈为反应溶剂。 表2 4 的合成条件优化 倡 Table 2 4 溶剂温度 时间 1? 1U 1 倡 3 ， （） ， ，三甲基硅基乙炔 ， ，溶剂 。 1 的合成 参考文献报道脱除 的方法 ， ，分别 尝试了 和 两种体系。 结果表明：该两种方法均可顺利脱除保护基，但 廉价易得且后处理简单，粗品纯度即可达 到以上。 粗品经异丙醇脱色纯化即可得到 纯度为 的 1。 因此，本文选择 体系脱除 合成 1。 3 结论 报道了- 炔基咪唑并，- b哒嗪的一种简 便高效合成方法。 该方法以咪唑并，- b哒嗪 为起始原料，在 混合溶剂中，与 进 行碘代反应，再通过 （）催化与三甲基硅 基乙炔偶联，最后在 体系中脱除 保护合成 1，三步总收率 。 该合成工 艺反应条件温和，操作简便，为 - 炔基咪唑并， - b哒嗪的合成提供了一种有效途径，亦为该化 合物作为重要的生物活性片段在药物分子设计和 合成中的应用奠定了基础。 第 期 唐武等：- 炔基咪唑并，- b哒嗪的简便合成 参考文献 ， ， ， et al ， - - ，- - ，16（）： ， ， ， et al - ： ， ， ， et al - - （ ，- b - - ） - - - N- - （ - - - ） - - （ ） （）， ， - - （- ） ，53（）： ， ， ， et al- ： ， ， ， et al ，- a- s- - ，- a ，42 （）： 谢宁，李艳阳，赵砚瑾，等抗肿瘤药 的合 成 中国新药杂志，22（）： ， ， ， et al， - （H- ，- - - ） - （）（） - ，55（）： - ， - ， - ， et al，- b ： ， ， ： ， ， ， et al - ，63（）： 枟合成化学枠约稿函 尊敬的各位专家学者： 枟合成化学枠自 年创刊以来，在各位专家学者的支持下得到了快速发展。 于 年和 年 两次入选 中文核心期刊要目总览（化学类） 。 年以来被连续收录为 中国科技论文统计源期刊 （中国科技核心期刊）。 为了进一步提升枟合成化学枠的学术质量和影响力，特向各位专家学者约稿。 编 辑部将采取以下鼓励性措施： 、对于学术质量较高的研究论文进行网络优先出版，并全额免除版面费。 、对于排队出版的快递论文、研究简报、制药技术及综合评述类文章，版面费均有所降低。 、以上措施适用于 年 月 日起所投稿件，未尽事宜，可来电来函咨询。 另外，为了丰富本刊网站