抗菌药物序贯疗法.ppt

抗菌药物序贯疗法 Sequential Antimicrobial Therapy (SAT),四川大学华西医院 周陶友 M.D.,概念,抗感染药物 antiinfective agents 抗微生物药物 antimicrobial agents 包括消毒防腐药及临床治疗用抗微生物药物 抗生素 antibiotics 高稀释浓度下对某些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物，包括抗肿瘤、抗寄生虫、抗生素的衍生物 抗菌药物 antibacterial agents,抗菌药物范畴 对细菌和其他微生物具有抑制和杀灭作用的物质统称为抗菌药物 包括：天然及半合成抗生素； 化学合成药，如磺胺类、呋喃类、喹诺酮类； 具有抗菌作用的中草药,G+球菌：葡萄球菌属 链球菌属 肠球菌属 G+杆菌：棒状杆菌属 产单核李斯特菌 枯草杆菌属 阴道加特纳菌,临床常见细菌,G-球菌：奈瑟菌属 莫拉菌属 G-杆菌： 肠杆菌 科 （22属） 埃希菌属 克雷伯菌属 沙门菌属 志贺菌属 肠杆菌属,临床常见细菌,G-杆菌： 肠杆菌 科 （22属） 非发酵菌 -假单胞菌属 不动杆菌属 产碱杆菌属 黄杆菌属 军团杆菌属 莫拉菌属,临床常见细菌,抗菌药物分类,抗菌药物特性（抗菌活性）,杀菌剂 抑菌剂,广谱抗菌药Broad spectrum 能够杀灭或抑制多种革兰阳性或阴性菌 窄谱抗菌药 Narrow spectrum 仅对革兰阳性或阴性菌有效 Limited spectrum 仅对单一病原菌有效,抗菌药物特性（抗菌谱）,按对菌群的干扰程度分类 不干扰者： 青霉素G、头孢克罗、头孢拉定、多粘菌素、 强力霉素、红霉素、喹诺酮类、复方新诺明、 替硝唑等 2. 干扰小者：头孢呋新、头孢噻肟 3. 干扰菌群明显者：有氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、哌拉西林、 头孢哌酮、头孢三嗪、头孢他定、亚胺培南、 氯林可霉素、四环素、 甲硝唑,细菌结构及抗菌药物作用靶位,作用于细胞壁的抗菌药物,药物种类 作用机理 抗菌活力 -内酰胺类 抑制细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂 糖肽类 中期合成 同上 磷霉素类 早期合成 同上,药物种类 作用机理 抗菌活力 -内酰胺类 抑制细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂 糖肽类 中期合成 同上 磷霉素类 早期合成 同上,药物种类 作用机理 抗菌活力 -内酰胺类 抑制细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂 糖肽类 中期合成 同上 磷霉素类 早期合成 同上,药物种类 作用机理 抗菌活力 -内酰胺类 抑制细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂 糖肽类 中期合成 同上 磷霉素类 早期合成 同上,内酰胺类抗生素,系指化学结构式中具有-内酰胺环的一类抗生素 具有抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点，目前在临床上广泛应用 本类抗生素中近年来不少新药问世，但细菌的耐药性的问题也日益严重,临床常用青霉素类药物的抗菌活性,头孢菌素类,头孢菌素类（Cephalisporins） 以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料，经半合成（改造其侧链）后得到的一类抗生素 与青霉素类药物相比，头孢菌素类药物具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少（与青霉素约有10%的交叉过敏反应）等特点； 目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性均有差异 。,头孢菌素类,第一代头孢菌素的特点比较,第二代头孢菌素 抗菌谱更广。对耐药葡萄球菌等G+菌的作用稍次于第一代，对革兰阴性菌的作用更强； 且对部分产气杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌有一定抗菌活性 几乎无肾毒性，能顺利透过血脑屏障；,第三代头孢菌素,对各种G-杆菌和肠杆菌科作用突出、毒性低、对-内酰胺酶稳定; 头孢噻肟（cefotaxime）对肠杆菌科作用优于其它三代头孢，但对绿脓杆菌的作用较差; 头孢他啶（ceftazidime）是头孢菌素中对铜绿假单胞菌、沙雷菌属等作用最优的品种，对不动杆菌属、葡萄糖不发酵革兰阴性杆菌也有一定作用;头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用仅次于头孢他啶; 头孢曲松（头孢三嗪，ceftriaxone）的抗菌作用介于上述两品种之间; 除头孢哌酮（cefoperazone）外，多数都能在脑脊液血药浓度均高,第三代头孢菌素比较,笫四代头孢菌素 对广谱-内酰胺酶和部分超广谱酶 更为稳定，与酶亲和力低（尤以AmpC酶），对细菌细胞膜穿透力强；并对青霉素结合蛋白亲和力更强。 与第三代头孢菌素无交叉耐药，毒副反应少 现已研发出第四代头孢菌素还有： 头孢匹罗（Cefpirome）、头孢吡肟(Cefepime)、 头孢唑兰(Cefozopran)与头孢噻利(Cefoselis)等,常用口服头孢菌素,各代头孢菌素抗菌活性比较,各代口服头孢菌素用法与剂量,碳青霉烯类,进入临床应用的有亚胺培南（Imipenem）、美洛培南（Meropenem）、比阿培南、帕尼培南（Panipenem） 共同特点： 抗菌谱极广，抗菌活性极强。对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、需氧菌、多重耐药菌及产内酰胺酶的细菌均有作用 亚胺培南可被肾去氢肽酶-所水解灭活，故与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染，也是对产ESBLs和AmpC酶菌株感染疗效最佳的品种。 较易引起二重感染。,碳青霉烯类药物比较,几种广谱抗菌药物的比较,头霉素类,包括头孢美唑、头孢西丁和头孢替坦等 抗菌谱与第二代头孢相似；头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌谱类似第三代头孢，对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性； 毒性低；对-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产ESBLs菌株感染的选用药。 头孢西丁与头孢美唑相似。头孢美唑的抗菌作用稍强，血药浓度稍高。头孢替坦和头孢拉宗应用较少。,头孢西丁与头孢美唑的比较,氧头孢烯类,主要有拉氧头孢（噻吗灵）和氟氧头孢（氟吗灵） 具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，但对G+菌有较强作用，且对各种厌氧菌具强的抗菌作用；对-内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液。 拉氧头孢可影响凝血机制导致出血，严重者可造成患者死亡，加用vitk后反应可减少。 氟氧头孢对金葡菌、链球菌属的作用与头孢唑啉相仿，对肠杆菌科细菌的作用与拉氧头孢相似，对耐甲氧西林金葡菌、流感杆菌和脆弱类杆菌有高效。血药浓度高，为拉氧头孢的1.5倍。肾毒性比头孢唑啉低，对凝血功能影响小,单环菌素类,氨曲南（Aztreonan, Azactam） 抗菌谱狭窄，仅对大多数需氧革兰阴性菌（包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌属、产气杆菌、赫夫尼亚及普罗威登菌等）有很强的抗菌活性。 对大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代头孢菌素相似或略优，与拉氧头孢相似，次于亚胺培南。对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮、哌拉西林相似，对多种-内酰胺酶稳定 与其他-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。,内酰胺酶,革兰阴性菌的主要耐药机制 窄谱酶： 水解青霉素 广谱酶： 水解青霉素类、1或2代头孢菌素； 超广谱酶（ESBLs)：可水解3代头孢菌素； 头霉素和酶抑制剂有效 AmpC酶（头孢菌素酶）： 可水解3代头孢菌素和头霉素， 酶抑制剂无效； 金属酶：可水解包括碳青霉烯在内的绝大多数内酰胺类； 酶抑制剂无效，但氨曲南稳定,常用药物诱酶能力大小,具有高度诱导性 轻 中 重,-内酰胺酶抑制剂,酶抑制剂 A类酶 B类酶 C类酶 D类酶 克拉维酸 强 - - 强 舒巴坦 强 - 弱 强 他唑巴坦 强 - 弱 强,-lactam /-lactamase联合药物,抑制剂 联合药物 商品名 克拉维酸 氨苄西林 优立新 阿莫西林 安奇；安美汀 替卡西林 特美汀 舒巴坦 头孢哌酮 舒普深(进口) 舒氨新(海滨) 铃兰欣(哈药) 氨苄西林 舒他西林 施坦宁 他唑巴坦 +哌拉西林 特治星,抑制剂 联合药物 商品名 克拉维酸 氨苄西林 优立新 阿莫西林 安奇；安美汀 替卡西林 特美汀 舒巴坦 头孢哌酮 舒普深(进口) 舒氨新(海滨) 铃兰欣(哈药) 氨苄西林 舒他西林 施坦宁 他唑巴坦 +哌拉西林 特治星,糖肽类,目前认为是针对革兰阳性菌的最后防线，主要用于MRSA、MRSE、PRSP、VRE 1. 第一代糖肽类抗生素： 直接来源于微生物的代谢产物 -万古霉素是治疗MRSA和MRSE等多种耐药G+菌株感染的首选药物； 口服不易吸收，可用于难辨梭菌、葡萄球菌所致的伪膜性肠炎及肠道 感染；不良反应有耳毒性、肾毒性、血栓性静脉炎（静脉给药） 去甲万古霉素临床应用、不良反应与万古霉素几乎相同 替考拉宁（壁霉素）抗菌谱与万古霉素相似；肾、耳毒性和局部静脉炎 均明显少于万古霉素；与万古霉素可能有交叉耐药,2.第二代糖肽类抗生素： 系对天然产物修饰得到的衍生物 欧利万星抗菌谱与万古霉素类似，能与-内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素协同作用，具有较长的抗生素后效应； 达巴万星的抗菌活性最强，但对VanA型肠球菌活力不高； 泰拉万星（Telavancin）的活力中等，但能干扰细菌脂合成， 雷莫拉宁(Ramcplanin)对葡萄球菌的抗菌率是万古霉素和替考拉宁的4-8倍，细胞毒性较小且无交叉耐药问题，但由于分子较大，口服吸收不好,糖肽类,抑制蛋白质合成的抗菌药物,药物种类 作用机理 抗菌活力 氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 静止期杀菌剂 大环内酯类 同上 快效抑菌剂 林可霉素类 同上 抑菌剂 四环素类 同上 快效抑菌剂 氯霉素类 同上 广谱抑菌剂 恶唑烷酮类 链阳菌素类,氨基糖苷类（浓度依赖性）,-mycin -micin 链霉素 streptomycin 庆大霉素 gentamicin 新霉素 neomycin 西索米星 sisomicin 卡那霉素 kanamycin 小诺米星 micronomicin 巴龙霉素 paromomycin 阿司米星 astromicin 大观霉素 spectinomycin 妥布霉素 tobramycin 地贝卡星 dibekacin 奈替米星 netilmicin 阿米卡星 amikacin 异帕米星 isepamicin 阿贝卡星 arbekacin 依替米星 etimicin,氨基糖苷类,杀菌剂，抗菌谱广，一般不单用； 有不同程度的肾毒性、耳毒性及神经肌肉接头阻滞作用； 近年来，通过结构修饰研制出抗MRSA的新型药物。 其中，依替米星(Etimicin)对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星，对MRSA也有较强作用；阿贝卡星(Arbekacin)不易受到氨基糖苷钝化酶干扰，对多种氨基糖苷耐药菌有作用，其抗革兰氏阳性菌、阴性菌的活性强于阿米卡星，特别对MRSA有强大的抗菌活性。,氨基苷类药物的毒性比较,(1)亚临床耳毒性发生率约1020%。 (2)最近客观比较庆大、阿米卡星、奈替米星的耳毒性以庆大最大，阿米卡星次之。 (3)奈替米星的毒性低，尚无临床资料。,大环内酯类,十四员环 十五员环 十六员环 红霉素 阿齐霉素 螺旋霉素 克拉霉素 麦迪霉素 罗红霉素 乙酰螺旋霉素 地红霉素 柱晶白霉素 交沙霉素 米欧卡霉素,大环内酯类药物,本类药物新品种有阿齐、克拉、罗红、地红、氟红、罗地、米欧卡霉素等。新品种优点： 口服吸收完全，不受胃酸影响； 血药及组织浓度增高； 半衰期长； 主要抗G+菌加强，也对支原体、衣原体、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强； 副作用小。,大环内酯类抗生素特点,四环素类,短效- 四环素、金霉素、土霉素 中效- 地美环素、美他环素 长效- 多西环素、米诺环素 新品种-罗利环素、氯莫环素、胍甲环素 甘氨环素、赖甲环素、甲氯环素,抑制蛋白质合成,林可霉素类:林可霉素 克林霉素 氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素 恶唑烷酮类： Linezolid 利奈唑胺 链阳菌素类：Synercid quinupristin/dalfopristin,抑制核酸形成,药物种类 作用机理 抗菌活力 喹诺酮类 抑制细菌DNA合成 静止期杀菌剂 利福霉素类 抑制细菌RNA合成 静止期杀菌剂 磺胺类 抑制细菌叶酸、DNA合成 静止期抑菌剂,药物种类 作用机理 抗菌活力 喹诺酮类 抑制细菌DNA合成 静止期杀菌剂 利福霉素类 抑制细菌RNA合成 静止期杀菌剂 磺胺类 抑制细菌叶酸、DNA合成 静止期抑菌剂,1962年,在研究抗疟药氯喹诺酮类药物时，发现具有中等抗革兰阴性菌活性的中间产物萘啶酸（nalidixic acid）, 由此产生第一代喹诺酮类药物。 第一代喹诺酮类药物还包括吡咯酸，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌有效，因疗效不佳，现已少用或不用。 第二代喹诺酮类药物包括吡哌酸（pipemidic acid）、西诺沙星（cinoxaci）和甲恶喹酸（后2种在国外上市），抗菌谱有所扩大，对枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。,喹诺酮类,氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较,1）肠杆菌科细菌包括大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌、摩根菌、克雷柏菌 2）0无抗菌活性，1抗菌活性弱；2抗菌活性中等；3抗菌活性强 3）作用微弱，+有作用，+有强作用,第三代氟喹诺酮类药物,第三代喹诺酮类药物主要品种有诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）、氧氟沙星（oxfloxacin，氟嗪酸）、培氟沙星（pefloxacin）、依诺沙星（enoxacin，氟啶酸）、环丙沙星（ciprofloxacin）等。 其抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用进一步加强，包括对绿脓杆菌均有良好抗菌作用，是目前临床应用最多的一类喹诺酮类抗菌药。,第四代喹诺酮类抗感染药物,第四代喹诺酮类药物在结构上有较大改进。除保持第三代产品抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体等，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著增强，但对铜绿假单胞菌的作用较差。 第四代具有代表性的药物为加替沙星（gatifloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin），因对当前耐药性最严重的肺炎链球菌有非常好的疗效，又被称为“呼吸道喹诺酮类药物”。,喹诺酮类药物作用特点,抗菌谱广：除对G-杆菌有强大作用外，尚对部分G+菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌有较好抗菌活性，属杀菌剂。 体内分布广：其蛋白结合率低，能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。 多数药物既能口服，又能静脉注射，可用于序贯疗法。 血浆消除半减期较长，有后效作用，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药12次，使用方便。,喹诺酮: 安全性与耐受性,皮肤: 光毒, 潮红 (LOM, SPX),跟腱: 跟腱炎/ 跟腱撕裂 (all),CNS=central nervous system GAT=gatifloxacin, GRX=grepafloxacin, LOM=lomefloxacin, LVX=levofloxacin, OFX=ofloxacin, SPX=sparfloxacin, TVA=trovafloxacin Breen J, et al. J Respir Dis. 1999;20(suppl 11):S70-S76.,CNS: 眩晕 (TVA 11%, GAT 3%), 失眠 (OFX), 中风 (LOM), 头痛 (GAT 4%),Heart: QT间期延长 (SPX, GRX),胃肠道： 恶心 (GAT 8%, LVX 1.3%), 腹泻 (GAT 4%),用药注意事项,不宜用于孕妇、哺乳期妇女。 不宜常规用于16岁以下小儿各种感染。 不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史者。 避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）等药同用。 不宜与阿的平和H2受体阻滞剂同用。 不宜与制酸剂同用。,喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较,适应症 轻、中、重感染 中、重度感染 耐药性 较易，尤以铜绿 不易(铜绿除外) 血药浓度 10mg/L 数10-100mg/L以上 抗生素后效应 有 对G-无 细胞内杀菌 易进入 不易 前列腺 易进 不易 炎性CSF 进入少 达有效水平 禁忌 儿、孕、神经系疾病 无 给药方式 浓度依赖 时间依赖,抗厌氧菌药,抗生素： 亚胺培南、头孢西丁、头孢美唑、 头孢米诺、克林霉素、氯霉素 复方制剂： 特美汀（替卡西林+克拉维酸） 合成抗菌药：硝基咪唑类，如甲硝唑、替硝唑、 奥硝唑、塞克硝唑及阿扎硝唑,抗菌药物及其作用机理,药物种类 作用机理 抗菌活力 -内酰胺类 抑制菌细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂 糖肽类 中期合成 同上 磷霉素类 早期合成 同上 氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 静止期杀菌剂 大环内酯类 同上 快效抑菌剂 四环素类 同上 快效抑菌剂 林可霉素类 同上 抑菌剂 氯霉素类 同上 广谱抑菌剂 恶唑烷酮类（oxazolidinine） 同上 低-抑，高-杀 链阳菌素类（Streptogramins) 同上 低-抑，高-杀 利福霉素类 抑制细菌RNA合成 静止期杀菌剂 喹诺酮类 抑制细菌DNA合成 静止期杀菌剂 磺胺类 抑制细菌叶酸、DNA合成 静止期抑菌剂,抗真菌药,深部（全身）用药 二性霉素B及其脂质体注射剂 5-氟胞嘧啶 氟康唑 (胶囊、注射液) 伊曲康唑 (胶囊、口服液、注射液) 制霉菌素 (口服片剂) 卡泊芬净 (Caspofungin) 伏立康唑（Voriconazole) 咪康唑,抗真菌药特点,两性霉素B 深部真菌感染，毒性大； 制霉菌素 肠道珠菌感染。 氟胞嘧啶 毒性小，易耐药，与两性霉素B合用 咪唑类 以氟康唑为代表，口服吸收迅速而 安全，CSF浓度可达血浓度70%-90%,抗真菌药应用,深部真菌病 念珠菌病两性霉素B、氟康唑； 隐球菌病两性霉素B5-FC，可再加氟康唑 曲霉菌病伊曲康唑或两性霉素B,局部（外用）用抗真菌药 克霉唑 特比奈芬 咪康唑 萘替芬 益康唑 环吡酮胺 噻康唑 联苯苄唑 酮康唑 那他霉素（匹马霉素，那他真） 奥苷康唑,抗真菌药,抗菌药的杀菌作用特性与PK/PD参数,抗菌药物应用范围,螺旋体感染 流脑预防 支原体感染 结核病预防 细菌感染 风湿热复发预防 衣原体感染 菌尿症 立克次体感染 术后感染预防,治疗应用 预防应用,目前热点耐药菌（G+co）,耐甲氧西林葡萄球菌(MRS) Methicillin Resistant Staphylococci 耐青霉素肺炎链球菌(PRSP) Penicillin Resistant Streptococcus pneumoniae 耐万古霉素肠球菌(VRE) Vancomycin Resistant enterococcus 耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA) Vancomycin Resistant S.aureus,目前热点耐药菌（G-b）,超广谱-内酰胺酶(ESBL) Extended-spectrum -lactamases 头孢菌素酶(AmpC) 多重耐药结核分枝杆菌 Multi-drug resistant TB,抗菌药物序贯疗法,1987 年 Quintiliani 等提出 SAT疗法： 即在经过相对短疗程(4872h)静脉抗菌药物治疗,临床症状基本稳定或改善后，改为口服抗菌药物治疗 主要根据抗菌药物的药代动力学、药效动力学、药物稳定性因素及病人自身疾病状况提出的一种给药方法 SAT疗法是几种常用序贯治疗的统称： * 序贯疗法； * 降级疗法 * 转换疗法,序贯疗法（sequential therapy） 是指同一种抗生素不同剂型间的转换，即由静脉给药变为口服,其药效不变 如阿莫西林-克拉维酸或左氧氟沙星由注射剂换成片剂,降级疗法（step down therapy） 又称“下行疗法”,是指相同或不同种类抗生素由静脉给药改为口服给药,其药效下降 一般是由高级抗菌药物改为低一级的抗菌药物,转换疗法(switch therapy) 是指不同抗生素由静脉给药改为口服给药,其药效不变 一般是同一级抗生素不同药物间的转换,序贯治疗的适应证,序贯疗法主要适应症：急性、中重度感染 社区获得性肺炎；泌尿系感染；骨髓炎；盆腔炎；重症呼吸道感染；皮肤和软组织感染 不宜用于：感染性心内膜炎、败血症、化脓性脑膜炎及中枢神经系统