新生儿高胆红素血症详解.ppt

新生儿 高胆红素血症 Neonatal Hyperbilirubinemia 丁国芳,生理性黄疸是发育过程中自限的良性经过。 正常新生儿生理性黄疸不仅无害，而且有益。 重视高胆红素导致神经系统损害。,新生儿高胆红素血症定义,由于新生儿时期胆红素代谢特点或代谢异常引起血中胆红素水平升高而出现皮肤、巩膜及粘膜黄染的临床现象。 广义上: 血清总胆红素2mg/dl。 传统上：血清总胆红素12.9mg/dl。 (被认为病理性黄疸),生理性黄疸,足月儿生后2-3天出现，4-5天达到高峰，7-10天消退。平均峰值12.9mg/dl。 早产儿消退较慢，平均峰值15mg/dl。,高胆红素血症：,北美： 足月12.9mg/dl, 早产15mg/dl; 欧洲: 足月14mg/dl, 早产10mg/dl;,新生儿 生理性黄疸 的范围?,血清胆红素12.9mg/dl 都是病理性黄疸吗?,或,病理性黄疸都是高胆红素血症?,高胆红素血症都是病理性黄疸?,不全面,高危人群中,未达到传统 病理性黄疸的胆红素水平 也有形成胆红素脑病 的可能,正常足月新生儿胆红素 12.9mg/dl 有50%以上找不到病因, 没有任何临床症状,分娩方式,地区,性别,胎次,种族,喂养方式,胎龄,遗传,生理性黄疸的影响因素,24hr出现 平均峰值 12.9 14 15 辽源 足月 20-28% 10.5 31.3% 早产 14.3% 14.5 42.9% 同济 足月 51.6% 38.8% 21% 北京 足月 11.93 34.4% 14.3% 协和,我国新生儿黄疸流行病学调查,新生儿血清胆红素百分位分布图,新生儿高胆红素血症很难用一个界值来划分生理性黄疸和非生理性黄疸。 高胆红素血症与胆红素脑病之间,没有固定的、精确的界限。 最实用的生理性高胆红素血症的定义值应为依据胎龄、日龄、出生体重的干预值。,几个基本概念,几个基本概念,胆红素脑病的高危因素：溶血、早产、窒息、缺氧、酸中毒、感染、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖。 NICU中没有生理性黄疸。,Outcome among Newborns with Total Serum Bilirubin Levels of 25mg per Deciliter or More,背景：与新生儿高胆红素水平相关的神经系统发育危险尚未完全确定。 方法：140名，新生儿期Bil25mg/dl,(428mol/L) 对照：随机419/106627 足月新生儿 转归数据：电子病历，访视、调查问卷、 盲法神经发育评估。 N Engl J Med 2006;354:1889-900. May 4, 2006 Thomas B Newman M.D. M.P.H,Outcome among Newborns with Total Serum Bilirubin Levels of 25mg per Deciliter or More,结果：130/140， Bil:25-29.2mg/dl; 10/140, Bil: 30 mg/dl; 136例接受光疗， 5例换血。 随访：BIL: 132/140例（94%） 2岁； 对照：327/419例（89%） 2岁； 包括：Bil: 82/140（59%） 平均年龄5.1岁 对照：168/419例（40%） N Engl J Med 2006;354:1889-900. May 4, 2006,Outcome among Newborns with Total Serum Bilirubin Levels of 25mg per Deciliter or More,结果：研究对象中无核黄疸病例。 认知测试两组无差异。 体检发现神经系统异常或可疑异常 两组无差异。（P=0.05) Bil: 14 (17%) vs 对照组48（29%） 父母发现并报告行为问题两组无差异。 N Engl J Med 2006;354:1889-900. May 4, 2006,Outcome among Newborns with Total Serum Bilirubin Levels of 25mg per Deciliter or More,结论： 发生高胆红素血症的足月或接近足月儿，如果接受光疗，在本研究范围内血清胆红素水平与不良神经发育的转归无相关性。 N Engl J Med 2006;354:1889-900. May 4, 2006,急性胆红素脑病 生后1周内由于胆红素的毒性作用引起的临床症状。 核黄疸 胆红素毒性作用引起的慢性和永久性的损害。,胆红素脑病与核黄疸,新生儿胆红素脑病机制,游离胆红素学说 极性化合物学说 血脑屏障开放学说 胆红素酸沉淀学说,游离胆红素学说,未结合胆红素是脂溶性分子，具有亲脂性。 对富含磷脂的脑细胞有亲和力。 有高危因素、竞争结合物、白蛋白降低、游离胆红素增多(0.02mol/L)，通过血脑屏障的胆红素增多。 单纯高未结合胆红素对健康足月儿不会引起胆红素脑病，除非有高危因素。,极性化合物学说,胆红素为有极性的化合物。 与神经苷脂和神经鞘磷脂表面阳离子之间形成静电复合物。 这种静电复合物随界值中H+浓度增大而增多。 当细胞膜的脂质层的胆红素达到饱和时，发生膜诱导的胆红素聚集和沉积。,血脑屏障开放学说,当早产、缺氧、低血糖、低血容量、高热、高碳酸血症及感染时，血脑屏障受损，其通透性增强。 此时，不仅游离胆红素，而且与大分子白蛋白联结的胆红素也能通过受损的血脑屏障。 脑组织内胆红素迅速上升，达到饱和状态，形成胆红素脑病。,胆红素酸沉淀学说,游离胆红素的浓度大于胆红素的溶解度。血清胆红素酸处于饱和状态，不易水解。 有酸中毒或低蛋白血症时，胆红素几乎呈不溶解状态，易于沉积。 胆红素脑病是胆红素酸沉淀在脑细胞膜的结果。 胆红素在颅内沉积与脑血流量和血流速度呈正比。,四种学说不能用某一种学说单一地解释全部 相互关联 不同病理状态下可能有所侧重。,胆红素进入血脑屏障的危险因素,游离胆红素水平 毛细血管内皮的表面积和通透性 胆红素通过毛细血管床的时间（游离） 胆红素与白蛋白的分离率 脑血流量 Pediatrics 2006.feb 117（2）474-458,1955-1999年英文报告核黄疸病例 的胆红素峰值,Pediatrics 2006.feb 117（2）474-458,1991-2002年111例重新住院的 核黄疸总胆红素水平,Pediatrics 2006.feb 117（2）474-458,胆红素神经毒性作用的影响因素,胆红素的浓度,高浓度胆红素 存在的时间,胆红素与白蛋白的结合,胆红素神经毒性作用的影响因素,没有一个精确的血清胆红素界值来保证安全性或可能发生永久性损害。 不能仅用血清胆红素水平来评估组织中胆红素的浓度及白蛋白与胆红素联结程度。,胆红素的浓度与胆红素脑病,足月新生儿血清胆红素25-30mg/dl 发生胆红素脑病。 但也有胆红素30-35mg/dl,没有神经系统后遗症。,Rh溶血新生儿,胆红素（mg/dl） 胆红素脑病发生率 1924 8 % 2529 33 % 3040 73 %,胆红素的浓度与胆红素脑病,胆红素1520mg/dl，正常新生儿仅有短期的微小的行为改变，很少有长期的神经系统发育异常。 胆红素2025mg/dl，足月新生儿有不确定的微小的可逆的感觉器官和行为异常的先兆表现，脑干听力诱发电位：振幅波的增加及传导时间延长，是可逆的 。,高浓度胆红素存在的时间,血清胆红素浓度和胆红素脑病并不完全一致。 高胆红素血症时，血清胆红素是否透过血脑屏障进入中枢神经系统。 胆红素的毒性作用与其在一定浓度下的时间相关 胆红素暴露于中枢神经系统持续的时间越长，损害越严重。,Neonatal Hyperbilirubinemia What are the risks?,虽然所有被研究者的血清胆红素水平25mg/dl， 但最高水平只略高于 25mg/dl（25-26.9）， 几乎所有光疗有效（只有5例换血）。 3/4 ，25mg/dl持续时间 20mg/dl持续时间24hr. 如果不存在高危因素，20- 25mg/dl是安全。 不应该将轻度认知、行为或运动障碍归于高胆红素血症。 N Engl J Med 2006,354:1947-8 May 4, 2006,胆红素与白蛋白的联结,脑组织中胆红素的量与游离胆红素浓度，与胆红素白蛋白解离常数有关。 胆红素/白蛋白（B/A）评估胆红素脑病的危险性。,胆红素与白蛋白的联结,B/A=1 ( 胆红素8.2mg/白蛋白1g) B/A1 时,胆红素与白蛋白联结疏松。 B/A3 时,胆红素与白蛋白游离。 体内有内源性的竞争物, B/A 1 时,游离胆红素增加。,胆红素与白蛋白的联结,有人推荐B/A作为换血标准: （胆红素B：mg/dl；白蛋白A: g/dl） 出生体重2500g: 7.2-8.0 出生体重1250-1499g: 6.0,胆红素脑病的高危因素,早产儿，出生体重 1500g 在某些病理情况下，血脑屏障受损如感染、窒息、酸中毒、低血糖、低体温、高热、高渗、低蛋白血症 生后48小时以内出院也是严重高胆红素血症的高危因素之一。 尽可能减少在早产儿及高危组中低胆红素的胆红素脑病和远期发育问题。,Neonatal Hyperbilirubinemia What are the risks?,AAP: 对高胆红素血症进行治疗， 30mg/dl, 76/116例， BIL 35mg/dl。 估计：1/700，25mg/dl， 1/10000， 30mg/dl， 完全可预防的核黄疸仍在发生，必须高度警惕。 N Engl J Med 2006,354:1947-8 May 4, 2006,胆红素神经毒性作用的的监测方法,首次出现黄疸的日龄和随后血清胆红素增加的速度 。 用测量与白蛋白联结的胆红素，推测游离胆红素水平，间接评估胆红素神经毒性作用。,胆红素神经毒性作用的的监测方法,收集新生儿呼气末一氧化碳（end-tidal CO corrected for ambient CO ETCOc），间接监测严重新生儿高胆红素血症早期胆红素的生成的情况。 RBC分解 血红素 胆绿素 胆红素 CO肺,Hb 1mol CO=1mol 胆绿素 测定COHb量可证实胆红素产量增高,一氧化碳的测定方法,气相色谱法（GC） 分光光度法 呼气末一氧化碳测定（ETCOc） 呼气中一氧化碳肺排出率（Veco）,胆红素神经毒性作用的的监测方法,脑干听觉通道对胆红素毒性作用特别敏感，未结合胆红素不但可在内耳毛细胞，耳蜗核沉积还损害脑干组织造成中枢性听觉传导通路异常。 高胆能显著影响BAEP,使之中枢 传导时间延长，严重程度与胆红 素水平相关。及时干预可逆转 异常的BAEP。,高胆红素血症的诊断方法,成人胆红素2mg/dl可以看到皮肤、巩膜的黄染，新生儿由于毛细血管丰富，胆红素5-7mg/d才出现黄疸。 目测：巩膜和面部的黄疸6-8mg/dl 肩部和躯干黄疸8-10mg/dl 下肢有明显的黄疸10-12 mg/dl 全身及四肢末端黄疸12-15mg/dl 经皮测胆红素,实验室检测,ABO溶血的诊断： 胎儿红细胞A或B抗原附着点比成人少，使直接Coomb试验弱阳性或阴性。 只有少数（10-15%）新生儿Coomb试验阳性。 确诊：Coomb试验阳性或释放试验阳性。,新生儿溶血的管理,出生前血型筛查，通知儿科。 出生时送检：Bil，Hb，PCV，网织RBC。 水肿、贫血、心衰、替代性输血、利尿、强心、通气支持。 Hb5mg/dl，或Bil增长率1mg/dl/h，尽快双倍换血。 血清Bil 25mg/dl时，血管外Bil是总Bil的30-50%，双倍换血后1小时内反弹30%。,新生儿溶血的管理,换血的作用： 减少血浆胆红素为换血前的50-55%。 减少组织中的胆红素，用血浆重新平衡。 减少循环中的抗体。 替代致敏的红细胞。 部分纠正血容量并减少红细胞聚集。,换血的合并症,心输出量和血压不稳定， 肝脾破裂， 高钾、低钙、高、低血糖，代酸， 感染， 输血反应。,新生儿溶血的管理,换血后监测： 1.双倍换血后胆红素降低到换血前的50%。 2. 1小时内又反弹30%。 3.反弹率可以评估未来24小时内胆红素水平。 4.胆红素增长0.5mg/dl/h，持续10-12小时，需要再换血。,新生儿溶血病的治疗,静脉注射丙种球蛋白（母亲、胎儿和新生儿） 抑制抗体生成 阻止母亲抗体经胎盘进入胎儿 阻止胎儿红细胞破坏 方法： 孕妇IVIG400mg/kg/d，4-5d，2-3w重复。 新生儿400mg/kg/d，3天；或1000mg/kg/d，1天,新生儿溶血病的治疗,锡-原卟啉（SnPP）锡-中卟啉（SnMP） 血红素氧化酶抑制剂，使胆红素生成减少。 生后5小时用第一次（0.5umol/kg)， 24小时用第二次(0.75umol/kg), 胆红素10mg/dl,24小时再用(0.75umol/kg).,衰老红细胞 75% 血红蛋白,含血红素的酶,细胞色素 部分未成熟红细胞 25%,血红素 胆绿素,血红素加氧酶,网状内皮系统,胆红素与白蛋白复合体(未结合胆红素),胆绿素还原酶,光面内质网,（Y、Z蛋白结合）,肝,葡萄糖醛酸胆红素, ,胆红素,粪胆素（葡萄糖醛酸）,肠,-葡萄糖醛酸苷酶,葡萄糖醛酸转移酶,（结合胆红素）,（未结合胆红素）,尿胆原,母乳性黄疸,早发性：生后3-4天出现高胆，与生理性黄疸时间相似，峰值高。 迟发型：生后一周末出现高胆，峰值在7-10天，持续2-3周，甚至2-3月。,原因：3-20孕二醇，脂肪酶活性高， 葡萄糖醛酸苷酶。 干预：胆红素 20mg/dl。停母乳3天。 加热56C，15分钟。 WTO推荐 15.5 mg/dl, 给以干预。,母乳性黄疸,PEDIATRICS Vol. 114 No. 1 July 2004 297,PEDIATRICS Vol. 114 No. 1 July 2004 297,PEDIATRICS Vol. 114 No. 1 July 2004 297,PEDIATRICS Vol. 114 No. 1 July 2004 297,监测与干预 胆红素25mg/dl(428mol/L),或患儿 20mg/dl(342mol/L)或12%，或存在脱水表现，给与配方奶或母乳，不能口服可用静脉输液。 接受光疗的监测 胆红素25mg/dl(428mol/L),每2-3h检测一次。 胆红素20-25mg/dl(342-428mol/L),每3-4h检测一次。 20mg/dl(342mol/L),每4-6h检测一次。继续下降8-12h。 光疗后胆红素不下降或接近换血标准，用胆红素/白蛋白比平价是否换血。 胆红素13-14mg/dl,间断光疗。 依据高胆红素的病因，决定出院后复查胆红素的时间。,PEDIATRICS Vol. 114 No. 1 July 2004 297,新生儿黄疸鉴别诊断,新生儿黄疸,24hr.,2-7d,7d,溶血：血型（ABO，Rh) Coomb PCV,Bil,Hb,Ret, 游离、释放试验。 红细胞形态；G-6-PD测定 宫内感染。,新生儿黄疸鉴别诊断,新生儿黄疸,24hr.,7d,2-7d,生理性黄疸、母乳性黄疸、遗传性黄疸、 母亲糖尿病、产程中过多的催产素、头颅血肿、 新生儿窒息、感染、G6-P-D,遗传性黄疸,Grigler-Najjar综合症 葡萄糖醛酸转移酶活性缺乏所致。 新生儿时期有极高的胆红素水平，血清中未结合胆红素可以达到256-513mol/L（15-30mg/dl）。 肝脏的组织学检查是正常的，没有明显的贫血和肝脏疾病的存在。 常染色体隐形遗传，病变的染色体位于2q37。,衰老红细胞 75% 血红蛋白,含血红素的酶,细胞色素 部分未成熟红细胞 25%,血红素 胆绿素,血红素加氧酶,网状内皮系统,胆红素与白蛋白复合体(未结合胆红素),胆绿素还原酶,光面内质网,（Y、Z蛋白结合）,肝,葡萄糖醛酸胆红素, ,胆红素,粪胆素（葡萄糖醛酸）,肠,-葡萄糖醛酸苷酶,葡萄糖醛酸转移酶,（结合胆红素）,（未结合胆红素）,尿胆原,Crigler-Najjar I型,常发生核黄疸。一般是致命的。 苯巴比妥不能增加胆红素的排出和降低血清胆红素水平。 治疗方法是选择性的抑制血红素向胆红素转化的药物治疗，如锡卟啉等。 肝脏移植可解决酶缺乏，但应该在不可逆的神经系统损害发生之前进行。,衰老红细胞 75% 血红蛋白,含血红素的酶,细胞色素 部分未成熟红细胞 25%,血红素 胆绿素,血红素加氧酶,网状内皮系统,胆红素与白蛋白复合体(未结合胆红素),胆绿素还原酶,光面内质网,（Y、Z蛋白结合）,肝,葡萄糖醛酸胆红素, ,胆红素,粪胆素（葡萄糖醛酸）,肠,-葡萄糖醛酸苷酶,葡萄糖醛酸转移酶,（结合胆红素）,（未结合胆红素）,尿胆原,Crigler-Najjar II型,苯巴比妥可以减少血清胆红素水平。 在I型染色体的相同位置发生突变， 可以表现常染色体显性或隐性遗传。 II型表现比 I型轻。,遗传性黄疸,Gilbert病是以轻微的血清胆红素升高为特点。 肝功能和组织学正常，电镜下有很小的改变。估计有2-6%在第2对染色体发生突变，使葡萄糖醛酸苷酶下降至正常水平的15%。 血清胆红素水平是正常的2-3倍。 不必特殊治疗， 苯巴比妥能诱导葡萄糖苷酶活性和胆红素的排泄。,衰老红细胞 75% 血红蛋白,含血红素的酶,细胞色素 部分未成熟红细胞 25%,血红素 胆绿素,血红素加氧酶,网状内皮系统,胆红素与白蛋白复合体(未结合胆红素),胆绿素还原酶,光面内质网,（Y、Z蛋白结合）,肝,葡萄糖醛酸胆红素, ,胆红素,粪胆素（葡萄糖醛酸）,肠,-葡萄糖醛酸苷酶,葡萄糖醛酸转移酶,（结合胆红素）,（未结合胆红素）,尿胆原,遗传性黄疸,Lucey-Driscoll综合症（暂时性，家族性） 可以引起核黄疸的严重的高胆红素血症。在新生儿的肝脏存在葡萄糖醛酸转移酶的抑制剂，原因尚不清楚。 母亲的血清和尿液中也能检出。 患儿经换血治疗后，生长发育正常未再进一步出现黄疸。,衰老红细胞 75% 血红蛋白,含血红素的酶,细胞色素 部分未成熟红细胞 25%,血红素 胆绿素,血红素加氧酶,网状内皮系统,胆红素与白蛋白复合体(未结合胆红素),胆绿素还原酶,光面内质网,（Y、Z蛋白结合）,肝,葡萄糖醛酸胆红素, ,胆红素,粪胆素（葡萄糖醛酸）,肠,-葡萄糖醛酸苷酶,葡萄糖醛酸转移酶,（结合胆红素）,（未结合胆红素）,尿胆原,新生儿黄疸鉴别诊断,新生儿黄疸鉴别诊断,新生儿黄疸,24hr.,7d,2-7d,生理性黄疸、母乳性黄疸、遗传性黄疸、 G6-P-D、胆汁淤积、胆道闭锁、 新生儿肝炎，宫内感染、出生后感染，,黄疸 血清总胆红素 生理性黄疸 病理性黄疸 改良Coombs试验 阳性 阴性 血型不合溶血病 胆红素性质 间胆升高 直胆升高 HCT 肝炎，遗传代谢病 正常或降低 升高 胆道闭锁，胆汁积淤 SGA/LGA, 脐带迟扎 RBC形态及Ret 感染，胎（母）-胎输血 异常 正常 RBC形态、酶、Hb异常 窒息、感染、头颅血肿 药物、感染、DIC 消化道畸形、甲低、母乳性黄疸、遗传代谢病,高胆红素血症,有否高危因素,有,无,降低启动治疗 的标准,按标准启动治疗 或观察,病因评估和检测,病例一,39w; BW2900g; 生后3天发现黄疸，Bil:18mg/dl; 72hr: 21mg/dl, 光疗：10mg/dl. PCV40% 母血型“B” 。 PE:除皮肤黄染外，余无特殊。,进一步检查,子血型“B”，Rh同母亲。 G6PD正常。 MCV （红细胞平均容积）84.2 fl ； MCHC （红细胞平均血红蛋白）36.2%. 血涂片 红细胞脆性试验,病例二,足月，顺产 生后6天，Bil 30mg/dl. 入院时间：生后20天。 入院查体：无黄疸。无特殊异常。 家长要求判断预后。 怎么办？,病例三,患儿，男，足月顺产，生后25天。 生后2-3天，出现黄疸，一直未消退。 生后母乳喂养。无呕吐。 查胆红素，总胆红素17mg/dl. 查体：除全身皮肤中-重度黄染外，无其他阳性发现。,需要进一步了解的病史,出生时情况：BW? 产前检查？ 黄疸的经过：持续？进行性加重？退而复现？逐渐减轻？ 吃奶？ 大便？-性状，颜色？ 小便？颜色？,进一步检查,胆红素：总、直胆（4.5mg/dl)。 肝功：正常 甲胎蛋白：略增高。 超声、核素、造影。,新生儿肝炎和胆道闭锁鉴别,闭锁 肝炎 黄疸经过 进行性 反复 大便颜色 逐渐白 有黄有白 出生体重 正常 SGA 胆红素 直胆双相 双相直胆 ALT 后期升高 早期升高 甲胎蛋白 阳性 阴性 进一步检查：超声、核素、造影、活检。,足月新生儿黄疸推荐干预方案（mg/dl）,我国干预方案与美国比较,光疗： 72h, 12-15mg/dl（205-257mol/L) 13-15mg/dl（222.3-307.8mol/L) 换血： 72h, 20-25m