肺癌靶向维持治疗病例分享（888）.ppt

一例晚期NSCLC的 诊治过程与思考,1,肠道相关,一般情况,既往诊疗,影像学资料,陈某某，男性，52岁，因“右侧胸背部疼痛”于2014年06月07日入院 查体：全身浅表淋巴结未触及肿大。气管居中，胸壁无浅静脉曲张，胸廓对称无畸形，双肺叩诊呈清音，听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界不大，心率88次/分，律齐，有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肠鸣音正常。脊柱无侧弯，胸6椎体偏右轻度压痛，无叩击痛，余各椎体无压痛、叩击痛，四肢活动自如 KPS：90分,病例资料,2,肠道相关,一般情况,既往诊疗,诊治经过,入院前于外院按“胸膜炎”对症治疗（具体不详），疼痛逐渐加剧 后于2014-6-3至四川大学华西医院行胸部CT示：右肺中叶肿块，周围性肺癌可能性大，右侧第6肋骨骨折破坏，腰1椎体骨质破坏，骨转移可能性大 开具氨酚羟考酮片口服并至我院进一步诊治,病例资料,3,肠道相关,一般情况,既往诊疗,诊治经过,病例资料,第一阶段止痛、明确诊断,止痛：盐酸羟考酮缓释片 10mg po Q12h 唑来膦酸 4mg ivgtt 抑制骨质破坏 腹部彩超：肝脏、双肾上腺等未见癌转移 头颅MRI：未见颅内转移 经皮肺穿刺活检：中-低分化腺癌 四川省肿瘤医院全身骨扫描：胸廓、脊柱、骨盆、右肩部可见放射性异常浓聚区 诊断：右肺中叶腺癌伴全身多处骨转移,4,肠道相关,一般情况,既往诊疗,诊治经过,病例资料,第二阶段同步放化疗,2014-06-26起TP方案化疗共计5周期 2014-06-30起右第6肋骨转移部位放疗 DT：30Gy/3Gy/10f 2014-08-18起右肺中叶肿瘤三维适形放疗 DT：66Gy/2Gy/33f,5,肠道相关,一般情况,既往诊疗,诊治经过,病例资料,第三阶段靶向治疗维持,EGFR基因检测：19-Del突变 2014-10-13起口服 特罗凯 150mg qd,6,肠道相关,基线影像学表现,病例资料,2016.06.26,7,肠道相关,放化疗后、服用特罗凯前影像,病例资料,2016.10.08,8,肠道相关,特罗凯治疗期间影像随访,病例资料,2014-11-12 2015-01-12 2015-04-08 2015-06-08,2015-08-07 2015-10-09 2015-12-03 2016-02-03,9,肠道相关,思 考,10,肠道相关,EGFR敏感突变患者的 一线 or 二线治疗？,11,肠道相关,应尽可能先检测EGFR与ALK基因,确定组织学类型前优先考虑能否检测基因,EGFR/ALK阴性应考虑ROS1检测,12,肠道相关,八项随机研究奠定了TKI在 EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,对于EGFR基因突变阳性患者,约70%,约30%,10-11个月,5-6个月,13,肠道相关,OS困境,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012,这些随机III期临床研究都在重复同一个故事： 无论一代还是二代TKI，无论中国还是外国 1、一线应用TKI的PFS优于化疗 2、无论一线还是二线应用TKI，OS没有显著差异,一项回顾性研究显示一线TKI治疗可能会降低后续化疗的敏感型,化疗对后线TKI的影响,化疗前有34.5%（91/264）的血液样本检测到有EGFR突变，但化疗后仅检测到23.1%（61/264）的患者血浆样本有突变。EGFR突变率的降低有统计学显著性（P0.001） 新辅助化疗后肿瘤组织的EGFR突变率也有相似的下降34.9%（22/63）对19.0%（12/63），P=0.013,16,肠道相关,一线TKI，是否让患者错过了化疗的机会？,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521; Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519. Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.,一线TKI进展后二线接受化疗的比例似乎更低,17,肠道相关,支持突变患者一线使用EGFR-TKI的数据： 耐受性良好,1.Tony Mok, et al. NEJM 2009. 2. Zhou C, et al. Ann Oncol. 2013 Jun;24(6):1615-22.,FACT-L TOI LCS,EGFR 化疗 TKI,EGFR 化疗 TKI,EGFR 化疗 TKI,支持突变患者一线使用EGFR-TKI的数据： 显著提高患者生活质量,癌症治疗功能评估,肺癌亚量表,试验结局指数,19,肠道相关,早期应用TKI可以降低突变患者脑转移发生率,Clin Cancer Res. 2012 August 15; 18(16): 44064414. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0357.,The 6-, 12-, and 24-month cumulative risk of CNS progression was 1%, 6%, and 21% in the EGFR-TKI group compared with corresponding rates of 7%, 19%, and 32% in the chemotherapy group (P = 0.026）,20,肠道相关,EGFR敏感突变患者的一线治疗,PFS 获益，ORR提高 快速显著缓解症状 生活质量显著提高 PS评分不受限制 服用方便,化疗,化疗是一线治疗标准方案 重视组织学类型的优选方案 维持治疗可将化疗疗效最大化,TKI,一线TKI进展后二线化疗依从性 肿瘤异质性 标本量 检测方法的普及与标准化,PS评分影响 不良反应,利,弊,21,肠道相关,口服方便给药,不需要预处理和后续处理,更好的良好耐受性,生活质量的明显改善,TKI与化疗相比其他方面的获益,22,肠道相关,首先应保证不错失最有效的治疗手段,Gridelli, et al. Lung Cancer 2011,EGFR 基因敏感突变的NSCLC患者,死亡,死亡,死亡,死亡,患者只接受了一线的治疗,一线 EGFR-TKI,二线化疗,(3线),一线化疗,二线 EGFR TKI,一线 EGFR TKI,A,B,C,D,理论生存期,进展,进展,进展,进展,进展,进展,快速进展,(3线),一线化疗,快速进展,23,肠道相关,NCCN 2016推荐：对于EGFR敏感患者，无论何种突变的发现时机，都应选择TKI作为首选,对于明确的EGFR基因突变阳性患者，TKI是唯一首选的基石治疗,24,肠道相关,晚期NSCLC的全身治疗： 晚期NSCLC应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变和ALK基因检测，根据EGFR和ALK基因状况制定相应的治疗策略。 EGFR基因突变并且不存在耐药基因的晚期NSCLC患者推荐EGFR-TKI一线治疗，ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。,25,肠道相关,化疗期间检测出EGFR突变应如何治疗？,继续化疗,CR,PR,完成4-6个周期,TKI维持治疗？,26,肠道相关,1:1,未化疗的 晚期NSCLC n=1,949,未进展 n=889 (46%),4周期一线含铂 两药化疗*,安慰剂,PD,厄洛替尼 150mg/d,PD,强制性肿瘤采样,分层因素： EGFR IHC (阳性 vs. 阴性 vs. 中间) 分期 (IIIB vs. IV) ECOG PS (0 vs. 1) 化疗方案 (顺铂/健择 vs 卡铂/多西紫杉醇 vs. 其他) 吸烟史 (正在 vs. 曾经 vs. 从不) 区域,共同主要终点: 所有患者的PFS EGFR IHC+肿瘤患者的PFS 次要终点: 所有患者及EGFR IHC+肿瘤患者的OS； EGFR IHC-肿瘤的PFS; 生物标记物分析; 安全性; 至症状恶化时间; 生活质量,*顺铂/紫杉醇; 顺铂/健择; 顺铂/多西他赛 顺铂/长春瑞滨; 卡铂/健择; 卡铂/多西紫杉醇 卡铂/紫杉醇,SATURN 研究设计,Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,27,肠道相关,主要终点PFS*: 所有患者 (ITT),PFS probability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96,Time (weeks),HR=0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001,*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次,Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,PFS probability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,HR=0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001,28,肠道相关,OS: 所有患者(ITT),Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,29,肠道相关,厄洛替尼维持治疗突变人群获益更多,Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,*所用EGFR突变检测不同于IPASS研究，敏感性存在差异,30,肠道相关,SATURN研究结论： 基因状态未知的患者 厄洛替尼用于一线维持治疗显著增加生存获益,31,肠道相关,EGFR+患者全程管理流程图,EGFR-TKI(3代),继续TKI(1/2代),换TKI (1/2代),EGFR+患者,一线治疗前检测出EGFR+,化疗中检出EGFR+,持续 TKI (1/2代) + 局部治疗,一线EGFR TKI (1/2代),CR/PR PD SD SD,继续TKI(1/2代),化疗贝伐单抗,持续TKI (1代) + 化疗（IMPRESS）,一线化疗,CR/PR PD SD,继续化疗,完成4/6个周期,换 TKI (1/2代)维持,换TKI(1/2代),化疗与TKI (1代)联合 （ISCAN）,化疗与TKI (1代)交替（FAST-ACTII）,TKI (1代)