脂质代谢紊乱（888）.ppt

脂质代谢紊乱及其相关疾病,李晓波 西7号楼208室 TL:54237612802 E-mail:xbli,1,医学知识,脂质的分类与基本功能,2,医学知识,3,医学知识,4,医学知识,甘油三酯 胆固醇酯 磷脂 胆固醇 载脂蛋白,载脂蛋白,甘油三酯,磷脂,胆固醇,胆固醇酯,内核,表面,脂蛋白,低密度脂蛋白（LDL）,5,医学知识,6,医学知识,【脂蛋白的大小及分类】,7,医学知识,脂蛋白代谢的两个循环,8,医学知识,胆固醇转运与逆转运（肝细胞与外周细胞之间）,9,医学知识,LDL受体途径,10,医学知识,SREBPs介导的LDL受体基因表达调控,胆固醇调节元件结合蛋白,11,医学知识,当细胞内胆固醇水平正常时,SREBP、SREBP裂解激活蛋白(SCAP)和胰岛素诱导基因固定蛋白(Insig-1) 在内质网上形成一个巨大的复合体。 当内质网上胆固醇水平低时, 刺激Insig-1从复合体上释放出来, 之后SCAP护送SREBP到COP-II包裹的囊泡中( COP II-coated buds), 并由COP-II囊泡运送SCAP/SREBP复合体到高尔基体，在高尔基体中SREBP进行了两次活性裂解。SREBP的氨基端结构域从膜上释放出来,进入细胞核,与LDLR的SRE相结合,激活LDLR和HMGCoAR基因的转录。,12,医学知识,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS），主要累及于大中型弹力和肌性动脉壁的一种病变，是由于脂质、巨噬细胞、T淋巴细胞、平滑肌细胞、细胞外基质、钙和坏死碎片聚集而导致的动脉增厚。 始自儿童时期而持续进展，通常在中年或中老年表现出临床症状，主要见靶器官（心、脑、肾、肠系膜、四肢等）受损后的表现。,13,医学知识,与动脉粥样硬化有关的遗传和环境因素,14,医学知识,粥样斑块进程分为六期： I期：初始病变 （ initial lesion ） II期：脂质条纹期 ( fatty streak) III期：粥样斑块前期 (pre-atheroma) IV期：粥样斑块期 ( atheroma ) V期：纤维斑块期 : Va 型：脂核、纤维帽 (fibroatheroma ) Vb 型：钙盐沉着 Vc 型：胶原、平滑肌细胞 VI期：复杂病变期： VIa 型：斑块破裂或溃疡 (complicated lesions) VIb 型：壁内血肿 VIc 型：血栓形成,15,医学知识,动脉粥样硬化的发生发展,LDL被氧化修饰为Ox-LDL 起始事件：泡沫细胞形成和脂纹的产生 晚期损害：进展到纤维斑块和复合型斑块,16,医学知识,动脉粥样硬化的发生发展,17,医学知识,易损斑块的形成,相对大的体积 外向性（正性）重构 大的脂核（斑块体积的40%） 多的炎症细胞浸润（主要是单核、巨噬细胞） 薄的纤维帽（平滑肌和胶原纤维少） 新生血管增加,18,医学知识,动脉粥样硬化的病理生理,氧化应激与动脉粥样硬化 孤儿核受体与动脉粥样硬化 血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化 脂肪酸与动脉粥样硬化 类胰蛋白酶与动脉粥样硬化,19,医学知识,氧化修饰为Ox-LDL,20,医学知识,LDL如何被氧化修饰,O2- O2-,LDL表面多不饱和脂肪酸双链断裂,ApoB,氧化,共轭双烯,修改LDL表面结构,交联,LDL表层,LDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI等受体识别,Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792,21,医学知识,不受胞内胆固醇的量调节 无限制摄取导致大量胆固醇在细胞内沉积，生成泡沫细胞，堆积在动脉壁上，引起动脉粥样硬化。,SRAI CD36 LOX-1,22,医学知识,Ox-LDL的致AS特性,细胞毒作用：破坏内膜完整性 刺激EC释放MCP-1、CSF，促进单核细胞趋化并分化成组织巨噬细胞 易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈调节，形成泡沫细胞 上调清道夫受体表达 刺激单核细胞/巨噬细胞表达IL-1 促进血管平滑肌细胞增殖 具有免疫原性 T细胞趋化因子 MMP，影响斑块稳定性 ,23,医学知识,Ox-LDL对血管内皮细胞具有细胞毒作用,通过刺激H2O2的产生，使内皮细胞减少NO合成 通过干扰内皮细胞的膜电位导致损伤，介导细胞毒作用 通过FasL-Fas途径介导而导致内皮细胞凋亡 激活caspase-9和caspase-3而导致内皮细胞凋亡 通过LOX-1受体水平抑制抗凋亡的bcl-2蛋白和c-IAP (inhibitory apoptotic protein)-1蛋白，从而对调节细胞凋亡。,24,医学知识,孤儿核受体,其配体大部分是体内脂质代谢的中间产物。 是脂质代谢状况的“感应器”，来参与或影响AS的发生和发展。 被配体激活后，与视黄酸受体X(retinoid X receptor, RXR）形成异二聚体，后者对靶基因进行转录激活，这些核受体信号通路之间亦存在多个交汇点。,25,医学知识,与AS发生发展相关的孤儿核受体,肝脏X受体（liver X receptors, LXRs) 过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs) 肝脏受体同源体-1(liver receptor homolog-1, LRH-1) 神经元来源的孤儿受体(neuron-derived orphan receptor-1, NOR-1) 视黄酸受体相关孤儿受体-a(retinoic acid-receptor-related orphan receptor, RORa) 法尼酸X受体（farnesoid X receptor, FXR) 肝细胞核因子4a(hepatocyte nuclear factor 4a, HNF4a),26,医学知识,Science 2001 vol 294 p.1866,27,医学知识,LXR与AS,28,医学知识,Nature Medicine 2004 vol 10 p.1,29,医学知识,PPAR激动剂的抗动脉粥样硬化作用,30,医学知识,PPAR与LXR,Ajay Chawla, et al. Molecular Cell, Vol. 7, 161171,31,医学知识,血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化,32,医学知识,内皮功能障碍（Endothelium Dysfunction, ED）在动脉粥样硬化的发病中的作用,1、内皮细胞最早期的致AS功能改变可能是引起白细胞的黏着和黏附。 2、通透性的改变 3、内皮细胞具有切应力反应性元件,进一步整合血管壁的损伤应答反应。 4、内皮细胞调节抗凝和促凝间的平衡 5、内皮细胞合成并分泌多种生长调节分子与淋巴因子。作为一种旁分泌器刺激邻近的平滑肌细胞和单核细胞源性巨噬细胞增殖。 6、内皮细胞还是一种结缔组织合成细胞，维系着其基膜的完整，在适当的刺激下，内皮可合成并分泌各种形式的胶原，弹力纤维蛋白和蛋白多糖。 7、动脉粥样硬化斑块发展后期，Ox-LDL对血管内皮细胞具有细胞毒作用，并诱导凋亡，从而导致内皮细胞功能障碍，而这被公认是粥样斑块不稳定并易于破溃的主要原因之一。,33,医学知识,FFA：游离脂肪酸， HSL：激素敏感脂肪酶 LPL: 脂蛋白脂酶,CETP: 胆固醇酯转运蛋白 HL: 肝脂肪酶 IRS: 胰岛素抵抗综合症,血浆游离脂肪酸 胰岛素抵抗,34,医学知识,类胰蛋白酶和动脉粥样硬化,动脉粥样硬化易损斑块中有大量肥大细胞浸润，其激活后可释放大量颗粒和内容物，其中含量最丰富、占肥大细胞分泌颗粒总蛋白含量的50%以上的是一类四聚体丝氨酸蛋白酶，即类胰蛋白酶（tryptase）。 肥大细胞类胰蛋白酶在AS中的作用开始受到关注。,35,医学知识,Tryptase可能通过多个途径和环节促进AS发生发展,Tryptase可作为一个前炎症因子。,36,医学知识,Tryptase可以通过酶解细胞间连接而诱导血管内皮细胞和平滑肌细胞的凋亡。 Tryptase可通过酶解高密度脂蛋白（HDL）颗粒，从而抑制脂质从动脉壁的移出。 Tryptase可通过激活基质金属蛋白酶MMPs而促进粥样斑块纤维帽的降解