「原发性肝癌根治术后生存及复发情况的研究现状和相关进展」.doc

原发性肝癌根治术后生存及复发情况的研究现状和相关进展【摘要】在恶性肿瘤的家族之中，原发性肝癌是主要成员，在各类癌症中病死率高居第三位，手术切除方式或者采用射频消融技术对病灶不超过5cm的肝癌虽然能够达到预定的效果，但术后的复发概率也比较高。本文主要阐述原发性肝癌根治术后生存及复发情况，并以此为出发点研究其现状和相关情况的进展。【关键词】原发性肝癌；生存及复发情况；相关进展；研究一般来说，肝细胞癌变会引发原发性肝癌疾病，它是恶性肿瘤家族主要成员之一，手术切除方式或者采用射频消融技术对病灶不超过5cm的肝癌虽然能够达到治愈的效果，但术后3-5年内的复发率已超过60%1。通常来说，在进行根治手术后2年内如出现复发则称为早期复发，复发时已超过2年则称为晚期复发。肝内转移是早期复发的主因，它与消融安全边缘小于1CM，肝内血管侵犯等因素直接相关；而新发病灶一般发展速率较为缓慢，一旦成型即引起晚期复发2。1肝癌术后来源和复发特点有研究表明，多中心起源与肝内转移是肝癌患者术后复发的两个主要原因，以上两种原因造成的复发特征遵从一定的规律。研究人员按复发机制和时间，以两年为分界线将复发分成早期复发和晚期复发。肝内转移播散引发的复发多为早期复发，转移播散的原因主要是肿瘤侵犯微血管、原发癌切除不彻底等3。术后恶性肿瘤宿主一旦具备了致癌性即会产生新发病灶，并呈异时性多中心特征，新原发肿瘤因此形成4。术后2年内出现癌症复发的比率高达71，以多发病灶居多，约占73；肝癌在晚期复发以单发或2个病灶为主，约占63。研究人员通过研究数百名肝癌根治患者的术后复发情况后得出一个结论：肝内转移与多瘤灶复发现正相关，多中心起源与单发或少发肝癌肿瘤正相关。最近几年，有研究人员在治疗由肝炎病毒感染的肝癌患者时，使用的抗病毒药物以拉米夫定居多，研究显示拉米夫定对肝癌术后晚期复发的抑制作用明显，这也间接证明了肿瘤宿主长期存在的炎症与晚期复发相关联5。2原发性肝癌根治术后生存及复发的影响因素2.1影响原发性肝癌根治术后生存及早期复发的危险因素研究表明，微血管侵犯和原发性癌细胞肝内传播会造成肝癌早期复发。数据显示，在肝癌根治手术前患者如出现肿瘤破裂则在术后容易复发，除此之外肿瘤大小、静脉浸润和卫星病灶情况也是造成肝癌根治术后复发决定因素，其中，静脉浸润与肝癌破裂两个因素均能独立引发术后早期复发，因而不管患者术前存在这两种情况的哪一种都必须格外关注患者术后的身体变化情况。本研究通对168例原发性肝癌患者根治术后16项与临床病理相关的指标进行分析，结果表明，与早期复发直接相关的因素主要包括肿瘤直径大小（以5cm为大小分界点）、微细血管浸润、窄切缘（1cm）、肿瘤高低分化和转移结节等6，通过专业风险模型分析得出根治术后早期复发的危险因素为血管浸润、低分化和转移结节。研究结果与相关参考文献相近，结论均为早期复发与肿瘤的自身因素直接相关：血管浸润表明癌变细胞经由门脉系统扩散至肝体所有部位，并随着肝硬化门脉高压产生的压力加速传播，进而引发肝癌细胞内部转移造成早期复发；侵犯能力强是低分化癌组织的特征，肿瘤低分化非常容易引发早期复发；结节转移是肝内部转移的一种表现形式，转移本身已经证明了癌变细胞已开始向外侵犯，根治手术很难将微转移灶彻底切除，微量的癌细胞残余也是引发术后早期复发的重要因素。也有数据显示，如果肿瘤直接超过5cm就会增强门静脉浸润程度和肝内转移速度，且会造成切缘不足，切缘宽度小于1cm容易造成癌细胞残余，术后残余的癌细胞还会不断生长，本次研究还缺乏对此种结论的证实，因而不能得出切缘宽度和肿瘤大小是肝癌根治术后早期复发的危险因素。或许是以上三类危险因素的作用与切缘宽度和肿瘤大小有关联性，以至于掩盖了他们对术后早期复发作用。2.2影响原发性肝癌根治术后生存及晚期复发的危险因素乙型病毒性肝炎俗称乙肝，它目前是我国引发肝硬化与肝癌的主要因素之一。病情严重的乙肝患者临床上主要表现为HBVDNA高负荷、肝功能紊乱或肝硬化，这使得肝炎病毒具有高度的侵袭性，有研究人员发现，乙肝患者的肝癌发生率比正常人高大约30倍以上，由此可知，肝癌的主要诱因包括肝炎病毒的长期侵袭感染和严重肝硬化这两个因素。还要研究人员发现，原发性肝癌根治术后的晚期复发与肝炎病毒有着紧密的关系，数据显示肝硬化是造成根治术后晚期复发的关键危险因素，研究人员认为晚期复发的多中心起源主要是由肝硬化造成的。本次研究通过单因素分析得出的结论是：肝癌肿瘤宿主是原发性肝癌根治术后晚期复发的主要因素。运用专业分析模型对患者手术前的肝硬化程度和ALT水平进行分析，得出的结果显示，ALT仅代表肝炎的活动情况，术后晚期复发的危险因素是肝硬化程度。肝炎病毒的长期侵袭使得患者的肝部出现硬化，肝炎和肝硬化直接影响肝癌患者术后的晚期复发。HVB感染患者会普遍出现身体抵抗能力差，免疫功能下降的问题，HVB超强的连续复制功能会激化各类致癌途径促使肝部出现新的肝癌病灶，此发病机制完全符合多中心起源引发的肝癌晚期复发机制。通过本次研究，也证实了原发肿瘤的直径大小和结节转移等情况与肝癌根治术后晚期复发并非明显相关。3避免原发性肝癌根治术后复发的干预措施3.1抗病毒治疗3.1.1抗乙型肝炎病毒（HVB）。全球的HVB感染者已超过3.5亿，HVB通过直接和间接途径引起肝癌。HVB直接引发肝癌的途径有很多，主要包括促进癌细胞分裂、抑制抗癌基因、激活增强子与启动子、抑制p53与DNA修复过程等等。HVB间接引发肝癌途径是指HVB感染后造成的炎症反应，炎症引起肝纤维和硬化，持续的感染和纤维化、硬化渐渐地引发了肝癌。数据显示，初发或者复发肝癌的危险因素都包括HBVDNA高负荷，因而，抗病毒治疗对原发性肝癌根治术后抗复发治疗作用明显。目前，通过抑制逆转录酶活性来遏制病毒复制是抗病毒药物的主要抗病原理，抗病毒药物多为口服型的核苷酸类似物。有一项关于治疗肝癌患者时有无进行抗病毒治疗的对比研究证实，进行过抗病毒治疗的患者肝癌根治术后5年内复发率为42.6%，未采取过抗病毒治疗的患者复发率为53.9%。干扰素具备调节免疫、抗病毒、抗肿瘤和抑制血管增生的功能，肝癌术后患者接受干扰素治疗后，复发率得以下降，生存率也有所提高。3.1.2抗丙型肝炎病毒。利巴韦林联合干扰素对丙型肝炎的治疗效果明显，是目前惯用的治疗方式，两种药物联合可以有效地增加与丙型肝炎有关的肝癌患者的生存率并降低术后复发概率。有报告称，采用RFA治疗丙型肝炎类型的肝癌后再使用利巴韦林联合干扰素进行辅助治疗，进行辅助治疗的在3年期的生存率均高于86%，复发率也未超过21%，明显优于未使用者的51%和63.3%。不过，telapre-vir和sofosbuvir 等新型药物肝癌术后复发的具体治疗疗效还需要进一步研究确认。3.2靶向治疗在针对肿瘤靶向治疗的药物中，索拉菲尼以其显著的效果成为代表。简单的说，索拉菲尼的药理是通过抑制RAF-MEK-ERK通路的信号传导直接抑制肿瘤的生长增殖，并通过阻断肿瘤新生血管的生长进而抑制肿瘤细胞的生长增殖7。西方发达国家的医学研究成果显示，索拉菲尼可以有效提高肝癌晚期患者的生存率。在治疗效果方面，RFA联合索拉非尼对压缩肿瘤的总体积的治疗效果明显优于单独使用PAF的效果。患者在进行根治性切除手术后，使用索拉菲尼进行辅助治疗的患者比未使用索拉菲尼的复发概率明显降低，在使用索拉菲尼进行辅助治疗的患者在复发时间上比未使用的有明显延后。研究人员发现，TACE治疗后配合使用索拉菲尼治疗对肝癌晚期患者延长生存时间明显有利。3.3肝动脉导管化疗栓塞（TACE）吡柔比星、阿霉素、卡铂、氟尿嘧啶这几种药物是TACE惯用的化疗药物。采用局部RFA或者手术切除方式治疗早期肝癌患者时通常将TACE当作一种辅助治疗方式，TACE治疗法同样被广泛地用于治疗中晚期肝癌患者。在TACE结合RFA治疗早期肝癌的效果研究中，研究人员得出结果是：术后1年之内有23%的患者产生复发，术后2年有34.3%的患者发生复发；同类的对比研究中，TACE结合RFA治疗直径3cm以内的肝癌复发率比单独采用RFA法治疗要低8。所以，对哪些不能通过手术治疗的肝癌采用TACE结合RFA治疗也可以称得上是一种安全有效的方式。3.4全身化疗全身化疗是全身系统治疗的方法之一，它通过化疗药物杀死循环恶性肿瘤细胞或直接消除体内其他部位的微小肿瘤病灶。有研发人员求证过-氟尿嘧啶虽然对肝癌期患者没有作用，但对肝癌期而言它可以增加其术后无瘤生存期。有一项专门的对比研究结果显示尿嘧啶替加氟口服片剂治疗原发性肝癌根治术后复发没有效果9。脂溶性辅酶维生素K（VK）具有催化谷氨酸残基中的羧化的效用。甲萘醌（VK2）能够向下调节血浆脱-羧基凝血酶原的水平，进而实现抑制肿瘤细胞生长增殖与抵抗肿瘤细胞衍生生长因子表达的效果，同时还具备有效抵抗新癌血管生长的作用。肝癌根治术手后患者使用甲萘醌类似物可以阻滞新发病灶的出现，但其对生存率的影响还无确定的结论。在肝癌治疗中，作为分化诱导剂使用无环维甲酸可以大量消耗具有隐匿特征的克隆增殖癌变细胞。有报告称，对比未使用无环维甲酸治疗的患者，长期使用无环维甲酸治疗与丙肝病毒有关的肝癌患者的疗效比较理想，使用患者5年内复发率为23%，生存率为76%，未使用者分别为46%和49%。3.5免疫治疗原始免疫细胞的活化程度不仅对癌前病变发挥作用而且影响肿瘤的进展，要抑制肿瘤生长增殖就必须首先获得免疫反应。免疫疗法的原理是通过增强机体的免疫力进而阻断细微的转移和新发病灶的形成。一项专门对免疫疗法治疗肝癌的效果的研究指出，采用免疫治疗的患者在术后3年复发的概率比其他治疗方式要低很多。另外，免疫疗法还能够增加患者无瘤生存率。I131美妥昔单放射抗免疫治疗可以抑制那些已采取RFA治疗过肝癌的患者的术后复发10。目前，免疫治疗结合介入治疗的方式或许能够成为一种针对根治性切除术后肝癌患者的治愈方式。综上所述，从研究结果得出原发性肝癌根治术后早期复发的危险因素为血管浸润、低分化和转移结节，而肝内转移传播是术后早期复发的主要原因；多多中心起源是肝癌患者术后晚期复发的主要原因，也是造成根治术后晚期复发的危险因素；依据其不同的复发机制要采取不同的预防与治疗方法，肝内转移播散引起的复发，须坚持定期复查并引入术后辅助治疗的方式；对于多中心起源的术后晚期复发患者则严控肝炎活动和肝硬化进度，强调病因预防。以后举措对预防原发性肝癌根治术后复发有积极的参考价值。【参考文献】1陈少华,程莉.老年原发性肝癌手术切除后复发癌有效治疗方式选择J. 实用老年医学,2015,5(7):568-570.2王伟,葛瑞良,胡雷,等.原发性肝癌患者手术治疗远期疗效的影响因素J.实用癌症杂志,2014,23(6):678-680.3李明岳,刘嘉林, 郑锦锋,等. 原发性肝癌患者手术治疗后生存状况的影响因素分析J.实用癌症杂志, 2014,19(7):802-804.4李敏基,蒋忠胜,韦静彬,等.抗乙肝病毒治疗与原发性肝癌术后生存关系研究分析J.肝胆外科杂志,2015,23(3):209-210.5刘永茂.介入治疗对原发性肝癌术后早期肝内复发转移的疗效J.胃肠病学和肝病学杂志,2015,8(1):57-60.6马国杰,张建坡,宋双庆,等.原发性肝癌患者术后复发、转移再次手术切除的疗效分析J.中国民康医学, 2015(4):38-39.7 陈冰锋,潘楚芝,陈署贤,等.