无菌制剂__注射剂的制剂技术（888）.ppt

1,注射剂制剂技术,技术类,2,无菌制剂,教学目标 掌握无菌、无菌药品、无菌生产、最终灭菌的概念。 学会无菌操作、无菌检查的方法。,无菌制剂概述,技术类,3,无菌制剂,无菌：在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂（即限菌制剂）。,按生产工艺分为： 采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品； 部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。,无菌药品： 法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。 无菌制剂包括：注射用制剂，眼用制剂、植入型制剂、创面用制剂、手术用制剂。,技术类,4,无菌制剂,最终灭菌： 对完成最终密封的产品进行灭菌处理，使产品中微生物的存活概率（无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。 无菌药品尽可能采用加热方式进行最终灭菌，湿热灭菌方法最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值大于8分钟。 流通蒸汽处理不属于最终灭菌，只作为无菌制剂辅助灭菌手段。 热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。,无菌生产： 在GMP规定的环境条件下，将无菌的物料分装于无菌的容器中并完成密封，以获得无菌药品的过程。,技术类,5,无菌制剂,无菌操作法： 整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染。 无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌，某些特殊（耐热）品种进行再灭菌。 最终采用灭菌的产品，一般采用避菌操作（尽量避免微生物污染），如大部分注射剂的制备等。,无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜，无菌操作主要场所，所用一切物品、器具及环境，均需按灭菌法灭菌。 操作人员进入无菌操作室前应洗澡，并更换已灭菌的工作服和清洁的鞋子，不得外露头发和内衣，以免污染。,技术类,6,无菌制剂,中国药典无菌检查法： 直接接种法：将供试品溶液接种于培养基上，培养数日后观察培养基上是否出现混浊或沉淀，与阳性和阴性对照品比较或直接用显微镜观察。 薄膜过滤法：取规定量供试品经薄膜过滤器过滤后，滤膜在培养基上培养数日，观察结果，并进行阴性和阳性对照试验。,无菌检查法：检查药品与辅料是否无菌的方法。无菌制剂必须经过无菌检查法检验，证实已无微生物生存。,灵敏度高，较“直接接种法”可靠，不易出现“假阴性”。,技术类,7,专题一 注射剂制剂技术,专题二 输液剂制剂技术,专题三 眼用液体制剂技术,无菌制剂,技术类,8,专题一 注射剂的制备,教学目标 掌握注射剂的组成、常用附加剂选用、安瓿的种类和质量要求。 知道等张溶液与等渗溶液的概念，学会等渗调节的计算。 掌握安瓿剂的生产流程；学会安瓿洗涤、投料、药液配制、过滤、灌封、灭菌与检漏。 学会安瓿注射剂中可见异物、热原的检查。 学会典型安瓿注射剂的处方及工艺分析。,技术类,9,专题一 注射剂制剂技术,一、注射剂的处方,二 注射剂的制备,三 注射剂的质量检查,技术类,10,【典型制剂】,维生素C注射液 处方：维生素C 104g EDTA-2Na 0.05g 碳酸氢钠 49.0g 焦亚硫酸钠 3g 注射用水 加至 1000ml 制法：取注射用水800ml，通二氧化碳饱和，加VC溶解，缓加碳酸氢钠溶解；加预先溶解的焦亚硫酸钠、EDTA-2Na水溶液，调pH值6.06.2，加二氧化碳饱和的注射用水至全量，滤过，通二氧化碳，通二氧化碳下灌封，灭菌。,专题一 注射剂制剂技术,技术类,11,专题一 注射剂制剂技术,注射剂,药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂,皮下、皮内、肌肉、静脉、脊椎腔、其他,由药物、注射用溶剂、附加剂及特制的容器所组成。,静脉滴注的大体积（一般不小于100ml）注射液称静脉输液,技术类,12,（1）剂量准确，药效迅速、作用可靠。适于抢救。 （2）不宜口服给药的患者。 （3）某些药物由于不易被胃肠道吸收，或具有刺激性，或易被消化液破坏，不宜口服。 （4）发挥局部定位作用。 但注射给药不方便，且注射时产生疼痛，制造过程复杂，生产成本较高。,专题一 注射剂制剂技术,药物制成注射剂的目的：,注射剂属于高风险的制剂，使用不当易发生危险，质量要求比其他剂型更严格,技术类,13,（1）无菌。 （2 ）无热原。 （3）可见异物。 （4）安全性。 （5）渗透压：与血浆渗透压相等或接近。静脉剂量注射剂要求等张。 （6）pH值：与血液相等或接近(血液pH值约7.4)，pH值一般在49。 （7）稳定性。 （8）降压物质。,专题一 注射剂制剂技术,注射剂的质量要求：,注射剂属于高风险的制剂，质量要求比其他剂型更严格,技术类,14,专题一 注射剂制剂技术,注射用原辅料 注射用溶剂 注射用附加剂,抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂,水性溶剂和非水性溶剂 （注射用油、其他注射用溶剂）,从来源及工艺等生产环节严格控制，符合注射用的质量要求。,注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称，抑菌剂应标明浓度；注射用无菌粉末，应标明注射用溶剂。,一、注射剂的处方,技术类,15,专题一 注射剂制剂技术,注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。,重金属、总有机碳、铝盐照纯化水项下的方法检查 pH值应为5.07.0，氨含量不超过0.00002%， 电导率检查应符合规定， 制备后12小时内使用。,纯化水：配制普通药剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。 只有注射用水才可配制注射剂 灭菌注射用水：注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,（一）注射用溶剂,质量要求,技术类,16,专题一 注射剂制剂技术,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,细过滤器,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机,混合树脂床,热贮水器（80）或65以上保温循环或4以下无菌状态贮存,注射用水的制备工艺流程:,技术类,17,专题一 注射剂制剂技术,注射用油 (油性注射剂供肌内注射) ： 麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、豆油及桃仁油等。 注射用大豆油：酸值不大于0.2 碘值为120-140 皂化值188-200 相对密度0.916-0.922 折光率1.472-1.476,（一）注射用溶剂,技术类,18,专题一 注射剂制剂技术,其他注射用溶剂 1. 亲水性非水溶剂 乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400 2. 亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯,（一）注射用溶剂,技术类,19,专题一 注射剂制剂技术,主要作用 (1)增加药物的理化稳定性； (2)增加主药的溶解度； (3)抑制微生物生长； (4)减轻疼痛或对组织的刺激性等。,(二)注射剂附加剂,1助溶剂 2增溶剂 3助悬剂 4乳化剂 5抗氧剂 6惰性气体 7抑菌剂 8调节pH的附加剂 9减轻疼痛的附加剂 10调节渗透压的附加剂,静脉或脊髓注射用注射液一律不得加抑菌剂,技术类,20,专题一 注射剂制剂技术,注射剂常用的抑菌剂,技术类,21,专题一 注射剂制剂技术,注射剂常用的局部止痛剂,技术类,22,专题一 注射剂制剂技术,注射剂常用的pH值调节剂,技术类,23,专题一 注射剂制剂技术,注射剂常用的其他附加剂,技术类,24,专题一 注射剂制剂技术,等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液，物理化学概念。 等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，不影响红细胞膜的张力及细胞形态、结构和正常功能。生物学概念。溶血法测定 。,如血液中注入大量低渗溶液，可使红细胞膨胀、破裂，产生溶血。反之，如注入大量高渗溶液，而使红细胞萎缩，可形成血栓。有时临床上根据治疗需要，注入高渗溶液如常20%25%甘露醇注射液、25%50%GS等，只要注入量不大、注入速度不太快，机体可自行调节。,（三）渗透压的调节,技术类,25,专题一 注射剂制剂技术,中国药典规定对静脉补液、营养液、电解质或渗透利尿药（如甘露醇注射液），应在标签上注明溶液的渗透压摩尔浓度，供临床参考。,毫渗透压摩尔浓度（mOsmol/kg）,正常人体血液的范围为：285310mOsmol/kg,（三）渗透压的调节,技术类,26,专题一 注射剂制剂技术,中国药典采用凝固点降低法,（三）渗透压的调节,技术类,27,专题一 注射剂制剂技术,渗透压摩尔浓度测定仪 采用凝固点下降的原理设计，由制冷系统、用来测定电流或电位差的热敏探头和振荡器（或金属探针）组成。,渗透压摩尔浓度比 供试品溶液与 0.9%（g/ml）氯化钠标准溶液的渗透压摩尔浓度比率。 渗透压摩尔浓度比=OT/OS,（三）渗透压的调节,技术类,28,专题一 注射剂制剂技术,常用等渗调节剂： 氯化钠、葡萄糖 调整方法和计算 ： 凝固点降低法 氯化钠等渗当量法,（三）渗透压的调节,技术类,29,专题一 注射剂制剂技术,1凝固点降低法,式中， W：配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量； a：药物溶液的凝固点下降度数； b：等渗调节剂1%溶液的凝固点下降度数。,一般，血浆凝固点值为0.52，凝固点降到0.52的溶液，即与血浆等渗。,（三）渗透压的调节,技术类,30,专题一 注射剂制剂技术,2氯化钠等渗当量法 与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量(E)。,式中，X：配成V ml等渗溶液需加入的氯化钠克数；E：药物的氯化钠等渗当量；W：药物的克数,（三）渗透压的调节,技术类,31,专题一 注射剂制剂技术,例：配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液? 解：1.凝固点降低法： 100ml该溶液需氯化钠量 w(0.52 a)/b (0.52 0.122)/0.58 0.48g 故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。,2.氯化钠等渗当量法： X0.009VEW 0.0091000 0.1810002%5.4g,技术类,32,专题一 注射剂制剂技术,安瓿 西林瓶 输液瓶 软包装,(四)注射剂容器,技术类,33,专题一 注射剂制剂技术,安瓿 种类 曲颈安瓿 SFDA强制推行 粉末安瓿 颜色 无色透明 琥珀色 玻璃种类 1. 中性玻璃 低硼硅酸盐，稳定性较好，近中性或弱酸性注射剂的容器。 2. 含钡玻璃 耐碱性能好 3. 含锆玻璃 化学稳定性较高，耐酸、耐碱，不易受药液侵蚀。,专题一 注射剂制剂技术,1、2、5、10、20ml等规格,(四)注射剂容器,技术类,34,无色透明； 低的膨胀系数、优良的耐热性； 熔点低，易于熔封； 不得有气泡、麻点及砂粒； 足够的物理强度； 高度化学稳定性，不改变溶液pH，不易被药液侵蚀。,安瓿质量要求,物理检查：外观、尺寸、清洁度、稳定性等。 化学检查：耐酸、碱性和中性检查。 装药试验：安瓿与药液的相容性。,专题一 注射剂制剂技术,(四)注射剂容器,安瓿的质量检查,技术类,35,专题一 注射剂制剂技术,二、注射剂的制备,参见附录一（二）,技术类,36,专题一 注射剂制剂技术,注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求,参见附录一（二）,二、注射剂的制备,技术类,37,不同生产操作能有效隔离，不得互相防碍。 内墙、地面、天花板平整光洁、无裂隙、无脱落尘粒物质及起壳，不易积尘，不长霉。 洁净厂房的水电、工艺管线应暗装。洁净室应气密。 与药品直接接触的设备表面光洁、平整、易清洗、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附。 不合格、回收或退回产品应单独存放。,专题一 注射剂制剂技术,安瓿注射剂生产工艺及基本要点：,详见附录一（二）,技术类,38,灭菌柜应具有自动监测、记录装置、监测仪表定期校正并有完整的记录。 过滤器材不得吸附药液组份、释放异物。 贮水罐密闭，通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。 洁净室（区）应使用无脱落物、易清洗消毒的卫生工具。 原料、辅料及包装材料的贮存，不得使其受潮、变质污染或易于发生差错。 洁净室（区）定期监控动态条件下的洁净状况。,专题一 注射剂制剂技术,安瓿注射剂生产工艺及基本要点：,详见附录一（二）,技术类,39,专题一 注射剂制剂技术,1.洗涤 去离子水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%醋酸溶液，10030分钟热处理。 蒸瓶目的： 使瓶内灰尘和附着的砂粒等杂质经加热浸泡后落入水中，容易洗涤干净； 同时也是化学处理，让玻璃表面的硅酸盐水解，微量的游离碱和金属离子溶解，使安瓿的化学稳定性提高。,（一）安瓿的洗涤,二、注射剂的制备,技术类,40,专题一 注射剂制剂技术,（一）安瓿的洗涤 甩水洗涤法：三次，一般适用于5 ml以下的安瓿。生产效率高、劳动强度低，但洗涤质量不如加压喷射气水洗涤法。 超声波洗涤法,最后的洗涤用水应是微孔滤膜精滤的新鲜注射用水,技术类,41,专题一 注射剂制剂技术,加压喷射气水洗涤机,洗涤质量高 气-水-气-水 （4-8次），适用于大安瓿的洗涤。,二、注射剂的制备,技术类,42,专题一 注射剂制剂技术,烘箱120140干燥。 无菌操作或低温灭菌的安瓿180干热灭菌1.5h。 大生产隧道式烘箱，温度可达250350，一般350经5分钟。 净化空气保护，存放时间不应超过24小时。,（二）安瓿的干燥或灭菌,隧道式红外线干燥箱,技术类,43,专题一 注射剂制剂技术,原辅料的准备 1原辅料的选用 原料药 必须注射用规格 辅料 符合药用标准，选用注射用规格。 若原料与处方规定的药物规格不同时，如含量不同、含有结晶水应注意换算。溶液浓度，除另有规定外，一律采用百分浓度（g/ml）表示。,（三）配液,技术类,44,2.投料计算,专题一 注射剂制剂技术,（三）配液,如果注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。,称量时应两人核对。,专题一 注射剂制剂技术,（三）配液,专题一 注射剂制剂技术,技术类,45,专题一 注射剂制剂技术,配制方法 稀配法 全部原料药物加入全量溶剂。 浓配法 全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度。,（三）配液,用具和容器 采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等,技术类,46,洁净环境，器具、原料、附加剂尽可能无菌，减少污染； 剧毒药品，严格称量与校核，谨防交叉污染； 不稳定药物，注意调配顺序(先加稳定剂、通惰性气体等)，控制温度与避光操作； 选用针用炭。注意对药物的吸附。活性炭酸性中吸附作用较强，碱性中有时出现“胶溶”或脱吸附。 注射用油150干热灭菌12h，冷却至适宜温度，趁热配制、过滤(一般60以下)，温度低，黏度增大，不易过滤。 半成品质量检查(如pH值、含量等) 。,专题一 注射剂制剂技术,（三）配液,注意点,技术类,47,专题一 注射剂制剂技术,滤器种类 滤过方法：粗滤与精滤相结合 a. 高位静压 b. 加压滤过 c. 减压滤过,借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程,a.垂熔玻璃器 b.砂滤棒 c.微孔滤膜滤器 d.板框压滤机 e.钛滤器,（四）注射液的滤过,技术类,48,专题一 注射剂制剂技术,垂熔玻璃滤器,砂滤棒,（四）注射液的滤过,技术类,49,专题一 注射剂制剂技术,板框压滤机,钛滤器,（四）注射液的滤过,技术类,50,专题一 注射剂制剂技术,微孔滤膜滤器,（四）注射液的滤过,技术类,51,专题一 注射剂制剂技术,微孔滤膜,（四）注射液的滤过,高分子薄膜过滤材料，厚度0.120.15m，孔径0.0114m。用于注射剂精滤和除菌过滤，特别是不耐热产品，如胰岛素、辅酶等。,不同孔径纤维素混合酯膜气泡点与流速,技术类,52,专题一 注射剂制剂技术,加压滤过装置,减压滤过装置,二、注射剂的制备,技术类,53,专题一 注射剂制剂技术,（五）注射剂的灌封 灌装和熔封 全自动灌封机 灌装 严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间 熔封 要求：严密不漏气，顶端圆整光滑 方式：拉丝封口 顶封 对易氧化药物：,通N2或CO2,灌注药液,通N2或CO2,熔封,专题一 注射剂制剂技术,专题一 注射剂制剂技术,技术类,54,（五）注射剂的灌封,专题一 注射剂制剂技术,安瓿传送至轨道，灌注针头上升、药液灌装并充气，封口，轨道送出产品。,技术类,55,1.可适当增加药液量，保证注射用量不少于标示量。 2.药液不沾瓶。为防止灌注器针头“挂水”，活塞中心常有毛细孔，可使针头挂的水滴缩回。灌装速度过快，药液易溅至瓶壁而沾瓶； 3.通惰性气体：不使药液溅至瓶颈，使安瓿空间空气除尽。一般，空安瓿先充惰性气体，灌装药液后再充一次。 4.可能问题：剂量不准，封口不严(毛细孔)、大头、焦头、瘪头、爆头等。充CO2时容易发生瘪头、爆头。,专题一 注射剂制剂技术,（五）注射剂的灌封,注意点：,技术类,56,1-5ml安瓿多采用流通蒸汽100、30min；10-20ml安瓿常用100、45min灭菌。 耐热药品，11530min热压灭菌。 按灭菌效果F0大于8进行验证。 以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法,专题一 注射剂制剂技术,（六）注射剂的灭菌和检漏,灭菌 灌封后12小时内，杀死微生物，保持药物稳定。,技术类,57,专题一 注射剂制剂技术,灭菌后待温度稍降，关紧锅门并抽气，真空度8532690657Pa时，停止抽气，开色水阀，颜色溶液盖没安瓿，开放气阀，色液抽回贮器中，热水淋洗安瓿，剔除带色的漏气安瓿。 有色溶液注入灭菌器淹没安瓿。 深色注射液的检漏，安瓿倒置热压灭菌，漏气安瓿将药液减少或成空安瓿。 仪器检查安瓿隙裂。,检漏,（六）注射剂的灭菌和检漏,0.05%曙红或亚甲蓝,技术类,58,专题一 注射剂制剂技术,1.可见异物检查 纤维、白点、玻屑或金属屑 检查装置 伞棚式安瓿检查灯 检查方法 持安瓿颈部 旋转药液 伞棚边缘处 药品与人眼相距 2025cm 目视 输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视,三、注射剂的质量检查,技术类,59,专题一 注射剂制剂技术,1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯 伞棚式安瓿检查灯,三、注射剂的质量检查,技术类,60,专题一 注射剂制剂技术,热原是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。,磷脂、脂多糖、蛋白质组成，脂多糖具有很强的热原活性。,大多数细菌都能产生，致热能力最强的是G杆菌所产生。含有热原的输液注入人体约30min后，即产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等反应，严重者昏迷、虚脱，甚至有生命危险。,2.热原检查,三、注射剂的质量检查,技术类,61,1溶剂 配制注射剂必须用新鲜注射用水。 2原料 某些容易滋长微生物的药物，如葡萄糖等贮存过久，包装不严；生物方法制备的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等、以及中药提取物。 3容器、用具、管道和装置等 生产中药液与容器、用具、管道和装置等直接接触。 4操作过程中污染 应采用严格的净化程序，如空气净化、环境净化、人员净化、物料净化等；缩短操作时间，减少污染机会。 5使用过程中污染 输液器、配药器具污染，输液环境不良。,专题一 注射剂制剂技术,污染热原的途径,2.热原检查,技术类,62,专题一 注射剂制剂技术,家兔法检查 系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定 灵敏度为0.001ug/ml 试验结果接近人体真实情况 操作繁琐费时。,三、注射剂的质量检查,2.热原检查,技术类,63,【操作要点】 取健康、无伤、无孕的家兔3只（试验当日家兔停食2小时），各注入规定量的试样，在一天内单兔体温上升不超过0.6，3兔总升温不超过1.4，即被认为试验中热原含量合格。 是动物状况、试验室条件和操作。 家兔法作为热原检查法，仍为各国药典法定方法。,专题一 注射剂制剂技术,家兔法热原检查,三、注射剂的质量检查,技术类,64,专题一 注射剂制剂技术,方法：鲎试剂0.10.2ml，加供试品0.10.2ml，37水浴60min，已知浓度的标准内毒素分别以注射用水和样品稀释，并加入热原试剂作阳性对照，注射用水稀释者用于检查热原试剂的敏感性，样品稀释者用于考察检品是否对鲎试验有干扰因素。,三、注射剂的质量检查,细菌内毒素检查法 利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定。内毒素单位（EU）。,结果判断：凝胶不变形，不从管壁滑脱者为“十”；凝胶不能保持完整从管壁滑脱者为“”。供试品两管均为“”表明供试品无细菌内毒素。,技术类,65,凝胶法，可用于细菌内