大剂量氨甲喋呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病的血药浓度与毒副作用观察

1 / 6 大剂量氨甲喋呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病的血药浓度与毒副作用观察 作者：廖日房 曾转萍 温预关 黄丽芳 【摘要】 目的 通过对氨甲喋呤 (MTX) 治疗儿童急性淋巴细胞白血病的血药浓度研究 ,探讨 MTX 血药浓度与毒副作用等方面的关系 ,以及血药浓度监测的临床意义。方法 采用荧光偏振免疫法测定 53 例患儿血清中 MTX 的血药浓度，分析血药浓度与不良反应发生的关系。结果 24 h MTX 血药浓度 40 mol/L 者黏膜损害发生率为 79.2%(19/24), 16 40 mol/L 黏膜损害发生率为 15.1%(8/53)，而 24 h MTX 浓度 40 mol/L 者肝功能损害发生率为 75.0%( 18/24), 1640 mol/L 肝功能损害发生率为 17. 0% (9/53)，差异有显著性（ P【关键词】 氨甲喋呤 (MTX) 儿童 ;急性淋巴细胞白血病 血药浓度 不良反应 小儿白血病是小儿发病率最高的恶性肿瘤 ,最常见的类型为 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (acute lymphoblastic leukemia,ALL),占所有小儿急性白血病的 80%。目前大剂量氨甲喋呤（ high dose methotrexate， HD MTX) 成为儿童髓外白血病防治的重要手段 1，但 MTX 具有潜在的细胞毒性，且剂量越大，出现不良反应的机会越大，严重时可致死 2。本文对 XX 年 6 月 XX 年 12 月在我院确诊并采用血2 / 6 药浓度监测下 HD MTX 治疗的儿童急性淋巴细胞白血病患儿 53 例（共 101 例次）进行分析。 1 材料与方法 1.1 一般资料 53例为 XX年 6月至 XX年 12 月我院治疗的 ALL患儿，其中男 38 例，女 15 例，男 :女为 2.51 ，年龄 1 14 岁，中位年龄为 7 岁，高危 15 例，中危 20 例，标危 18 例，其诊断符合急性淋巴细 胞白血病诊疗建议 (第二次修订草案 ) 3。总累计接受 101 例次 HD MTX 治疗。其中 1 2 g/m2 68 例次， 2.5 4.5 g/m2 12 例次， 5 g/m2 21 例次。 1.2 MTX 给药方法 均采用 HD MTX 化疗方案 4,5 ,于巩固治疗休息1 3 周后 ,视血象恢复情况 ,待中性粒细胞 (ANC)计数 1.5109/L, 白细胞计数 (WBC)3109/L, 肝、肾功能无异常时尽早开始。以 MTX 总量的 1/5 量作为冲击量在 30 min内快速静脉滴入 ,余量溶于 1 500 mL 10%葡萄糖注射液 23.5 h 内均匀静滴。冲击量 MTX 滴入 2 h 内 ,行三联鞘注 1 次 (阿糖胞苷 1 mgkg -1、地塞米松 2 5 mg、 MTX10 12. 5 mg) 。开始滴入 MTX 第 25 h 后用四氢叶酸钙（ CF）解救 ,根据血药浓度监测结果决定最终救援次数。如监测中 MTX 血药浓度过3 / 6 高 (24 h40 mol/L 或 48 h1 mol/L, 72 h0.2 mol/L),则追加四氢叶酸钙（ CF） ,并继续监测 MTX 血药浓度 ,当血药浓度小于 0.10 mol/L 时结束救援。水化碱化 : HD MTX当天和后 3 天 水化 , 3 000 5 000 mL/(m2d), 不包括口服量。前 3 天口服碳酸氢钠片 ,化疗当日静脉滴注 5%碳酸氢钠 3 5 mL/( kgd), 多以 10%葡萄糖注射液适量稀释后连续静脉滴注 3 d，视患儿口服量多少适当延长水化碱化时间。 1.3 MTX 血药浓度测定 1.3.1 仪器与试剂 快速血药浓度检测仪 (TDx)(美国雅培公司 )；高速台式离心机 (美国雅培公司 )；电热恒温干燥箱 (上海跃进医疗器械厂 )； MTX 单克隆试剂盒、 MTX 质控盒和 MTX 标准曲线试剂盒（美国雅培公司）。 1.3.2 测定方法 采用荧光偏振免疫分析方法测定血药浓度。于 MTX 开始滴注后 24 h、 48 h、 72 h、 96 h 取静脉血（血标本应当避光）测定，离心血清，取 80 L 未经稀释的样品置于 TDx 机中的第一个样品杯，根据需要选择不同的仪器自动稀释方案操作，测定结果。 1.4 统计学方法 采用 2 检验，以 P 2 结果 2.1 MTX 血清浓度 4 / 6 24 h 血清 MTX 浓度 16 mol/L 29 例次， MTX 浓度在 16 40 mol/L 的患儿 53 例次， 40 60 mol/L 12 例次， 60 mol/L 12 例次。 48 h 血清 MTX 浓度 1 mol/L 88 例次， MTX 浓度 1 mol/L 12 例次。 72 h 血清 MTX 浓度 表 1 HD MTX 不良反应发生情况（略） Table 1 The adverse drug reactions of highdose methotrexate (HD MTX) chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia 2.2 不良反应 HD MTX 常见的不 良反应有胃肠道反应、转氨酶一过性升高、 口腔黏膜溃疡、 发热、 骨髓轻度抑制、 局部皮疹。肝功能损害主要表现为谷丙转氨酶增高，通过保肝等处理，大多在 1 2 周恢复正常。另外，发热、皮疹、胃肠道反应、口腔溃疡经对症治疗在 3 5 d 內消失。 2.3 MTX 血药浓度与不良反应关系 24 h MTX 血药浓度 40 mol/L，黏膜损害发生率为79.2%(19/24), 16 40 mol/L 黏 膜 损 害 发 生 率 为15.1%(8/53)。而 24 h MTX 浓度 40 mol/L 肝功能损害发生率为 75.0%( 18/24), 16 40 mol/L 肝功能损害发生率5 / 6 为 17.0% (9/53)，与化疗之前的护肝措施和水化有关。 表 2 24 h MTX 血药浓度毒副作用发生率比较（略） Table 2 The adverse drug reaction rate with 24 h plasma concentration of high dose methotrexate 与 16 40 mol/L 组比较 : *P【参考文献】 1 柳彩凤 , 刘桂兰 , 陆爱东 . 儿童中枢神经系统白血病治 疗进展 J .实用儿科临床杂志 , XX,18(5):389-392. 2 AQUERRETU Z,ALDAZ A,GIRALDEZ J,et al. Pharmacodynamics of High dose methotrexate in pediatric patients J . Ann Pharmacother, 2002,36(9):1344-1348. 3 中华医学会儿科学分会血液学组 .小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议 (第二次修订草案 ) J .中华儿科杂志 ,1999,37(5):305-309. 4 殷慧君 .小儿急性白血病化学治疗 M .北京 :科学出版社， 1996:58-61. 5 孙黎明 , 支文靖 , 武万水 , 等 . COALL 97 方案治疗急性淋巴细胞白血病临床及实验室研究 J .实用儿科临床杂志 , XX, 20(1):10- 12. 6 EVANS W E,RELLING M V, BOYETT J M,et al.Dose pharmacokinetic variability influence the efficacy of high dose methotrexate for the treatment of children with acute