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药理学,第一章 药理学总论 Chapter One General Principles,药理学研究的内容与方向,药物(drug),预防、治疗及诊断疾病的物质 影响器官生理功能和/或细胞 代谢的物质,药理学(Pharmacology) ：,药物效应动力学 Pharmacodynamics 作用，作用原理 (不良反应， 适应症) 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 体内过程（吸收、分布、代谢、排泄） 血药浓度随时间变化过程,药物与机体相互作用规律 药物 机体,阐明药物作用、作用机制 如何 提高疗效 新药的开发研制,我们学习目的 为临床合理用药提供理论依据 学习任务,中药 神农本草经 本草纲目（1596） 化学药 植物中分离、提取活性成分 罂粟 吗啡 马钱子 士的宁 麻黄 麻黄碱 化学合成、全合成、半人工合成,药物,药理学 研究水平： 器官药理学 分子药理学,药理学 富含生命力，不断发展中的学科 基础认识 临床有效药物 相应药理效应 药理效应 临床有效药物 新药来源,天然产物 化学合成,新药研究程序,一、临床前研究 药学研究： 工艺路线、理化性质、 质量 标准、稳定性 药效学研究 毒理学研究 二、临床研究,第二章 药物效应动力学,第一节 药物的基本作用 第二节 药物剂量与效应关系 第三节 药物与受体,第一节 药物的基本作用,一、药物作用 与 药理效应机体器官原有功能水平的改变 （ drug action ） （ pharmacological effect ） 肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （作用） 血管平滑肌收缩 血压上升 （效应）,二、治疗效果（Therapeutic effect）,对因治疗（etiological treatment） 治疗作用 对症治疗（symptomatic treatment）,三、不良反应（Adverse reaction）,（一）副作用（side reaction） 选择性低，治疗剂量，固有作用，可预料，随用药目的而改变 （二）毒性（toxic reaction） 用量大，可预知，应避免,四、药物剂量与效应关系,安全性评价指标 1. 治疗指数（Therapeutic Index, TI） =LD50/ED50 2. 安全范围 ED95 LD5之间的距离 95%有效量 5%致死量,第三章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics,研究内容： 药物体内过程 机体对药物的处置 （disposition） 吸收(absorption) 分布 (distribution) 代谢(metabolism) 排泄 (excretion) 体内药物浓度（血药浓度）动力学规律,第一节 药物的体内过程,一、吸收(absorption) （一）胃肠道给药 方式 口服(per os) 舌下(sublingual) 直肠(per rectum) 吸收部位 口服 小肠粘膜 舌下 颊粘膜 直肠 直肠粘膜,二）注射给药 静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc),（三）呼吸道给药 肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂 （四）经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂,二、分布(distribution) 与血浆蛋白结合 D + P DP 血脑屏障 胎盘屏障,三、生物转化（biotransformation; 药物代谢 drug metabolism） 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 步骤： 相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增加 相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸,四、排泄(excretion) 肾脏 肾小球过滤 肾小管 水分重吸收 主动分泌通道 尿液pH 胆汁排泄 肝肠循环,第二节 体内药量随时间变化,时量关系与时量曲线 峰值(Cmax) 达峰时间(Tpeak) 血浆半衰期(t1/2) 曲线下面积(AUC),绝对生物利用度 F= 口服等量药物AUC 100% 静注等量药物AUC,解热镇痛抗炎药 解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic antiflammatory drugs）是一类化学结构不同，但都可抑制体内前列腺素（PG）合成，具有解热镇痛和消炎抗风湿作用的药物。由于其特殊抗炎作用，为了与糖皮质激素（甾体）抗炎药区别，又称为非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs） 这类药物临应床用广泛，其临床地位较重要。,1解热作用 特点：降低发热个体体温，对正常者无影响（与氯丙嗪不同） 机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质） 2镇痛作用 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。 3抗炎作用 PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。,阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acety1 salicylic acid） 药理作用及临床应用 1解热镇痛及抗风湿 常用剂量具有明显解热镇痛作用。 大剂量有明显消炎抗风湿。 2抗血栓形成 小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心 梗、脑血栓） 其机理：小剂量 TXA2 （血小板）、（血管内皮）PGI2 （抗聚集） 大剂量 抑制血管内皮PG合成酶，PGI2（促聚集）,不良反应 1胃肠道反应 最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐，饲后服用，可减轻。 PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。,2凝血障碍 本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（Vitk对抗）。 4水杨酸反应 剂量过大（5g/d）时，可出现眩晕、恶心、呕吐，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。,对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（paracetamol） 作用特点：具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。,吲哚美辛（indomethacin,消炎痛） 作用特点：本品1963年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用。但不良反应多，胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。 布洛芬（ibuprofen） 作用特点 具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。,萘普生（naproxen）、酮洛芬（ketoprofen） 与布洛芬同类药，其作用、用途均相似。 吡罗昔康（piroxicam）、美洛昔康（meloxicam）为同类药。 尼美舒利(nimesulide)效果好，副作用小。,安乃近,本品为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，易溶于水，解热、镇痛作用较氨基比林快而强。 【药代动力学】口服吸收完全，于2小时内血药浓度达峰值，T1/2约14小时。 【适应症】用于高热时的解热。本品亦有较强的抗风湿作用，可用于急性风湿性关节炎，但因本品有可能引起严重的不良反应，很少在风湿性疾病中应用。 氨基比林 氨替比林,双氯芬酸钠,性状白色或类白色结晶性粉末，易溶于甲醇、乙醇，稍难溶于水。本品为强效消炎、镇痛、解热药，其作用比阿斯匹林强50倍；常做成水剂。,秋水仙碱,解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药抗痛风药,抗虫药,王兆山,磺胺氯吡嗪钠,本品为N-（5-氯-3-吡嗪基）-4-氨基苯磺酰胺钠盐一水化合物。按一水化合物计算，含C10H8ClN4NaO2SH2O不得少于99.0%。 本品为白色或淡黄色粉末；无味。 本品在水或甲醇中溶解，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中不溶。 对盲肠球虫特效,地克珠利,本品为dl-2，6二氯-（4-氯苯）-4-4，5-二氢-3，5-二氧代-l，2，4-三嗪-2（3H）-基苯乙腈。 本品为类白色或淡黄色粉末，几乎无臭。 本品在二甲基甲酰胺中略溶，在四氢呋喃中微溶，在水、乙醇中几乎不溶。 抗原虫,妥曲珠利Toltrazuri,化学名：1-甲基-3-4-（4-三氟甲基硫代苯氧）-间甲苯基-1，3，5-三嗪三酮 性状：白色或类白色结晶粉末，无臭。 适应症： 妥曲珠利对堆型、波氏、巨型、和缓、毒害、柔嫩艾美尔球虫以及火鸡腺状艾美尔球虫、火鸡艾美尔球虫、火鸡小艾美尔球虫均有杀灭作用。,妥曲珠利Toltrazuri,特点： 1、最新合成抗球虫药、无耐药性，可用于出口畜禽。 2、能预防和杀灭各种球虫，是迅速控制、治疗爆发性球虫病的最佳药物，用药2天即可。 3、可与任何药物混合使用，不影响药效。超剂量使用（10倍以内）没有任何不良反应，安全性能高。 4、可防治仔猪的球虫病，只用一次，终生不复发。 用法用量： 禽：25ppm饮水，连饮2天。 猪：每1kg体重20mg，3-6日龄（5日最佳），使用一次即可。 停药期：8天,抗病毒药物的研究进展与临床应用,王兆山,一、 化 学 制 剂,适应证： 预防流感，在发病12天内使用,金刚烷胺（Amantadine, Symmetrel）,二、核 苷 类 似 药,为一种强的单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶抑制剂，阻碍病毒核酸合成。 适应证：广谱抗病毒 副作用：有致畸和引起溶血，可致心肌损害和引 起呼吸困难。,利巴韦林（病毒唑，Ribavirin, Virazole）,适应证：抗疱疹病毒 副作用：消化道、中枢神经系统、肝损害及骨髓 抑制等毒性反应。,阿糖腺苷（Vidarabine）,本品为嘌呤核苷类物质，为一广谱抗病毒药，体外和体内对疱疹病毒包括单纯疱疹病毒HSV1，HSV2，水痘带状疱疹病毒（VIV），EB病毒（EBV），巨细胞病毒(CMV)等有抑制作用，但不影响动物正常的细胞活动。本品在体内经过细胞酶的催化作用后最终形成三磷酸阿昔洛韦，抑制病毒DNA聚合酶，因而最终终止病毒DNA合成。本品对单纯疱疹病毒的抑制作用分别比阿糖腺苷，碘苷大100倍及10倍。 副作用：一时性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血压、头 痛、恶心等。不能与青霉素、丙磺舒、头孢菌素合 用，以免增加毒性。,阿昔洛韦（Aciclovir，无环鸟苷，Zivirax）,生 物 制 剂 类,干扰素:是细胞经病毒感染或它诱导剂诱导刺激机体网状细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等多种细胞产生的一种糖蛋白，具有广谱抗病毒作用，同时具有调节免疫功能。干扰素在不同动物身上具有较为严格的种属特异性，在日常保存中需冷藏。 有、三种类型，分别有人白细胞、成纤 维细胞、T淋巴细胞产生；各含有氨基酸165166个 （）、166个（）、143个（）。在同种细胞中 具有广泛抗病毒活性,干扰素（Interferon, IFN）,IFN作用于细胞后，可产生钪病毒蛋白，干扰mRNA 信息的传递，使病毒核酸合成产生障碍，终止其复制。 用基因工程制成的干扰素称基因重组干扰素（Re-combinant Interferon, rIFN） 在三种INF中，以INF免疫调节作用最强，INF次 之，INF最弱。常用干扰素。,干 扰 素,INF（或INF）有20余种亚型，如我国常用的1b 型（赛若金）、2a型（因特芬、罗扰素）、2b型（安 福隆、安达芬、干扰能）、HuIFN（仙台病毒诱导的，惠 福仁），混合亚型（干复津）等。和干扰素无亚型。 各亚型间抗病毒效果无明显差别。 影响干扰素疗效的是干扰素中和抗体。,干扰素,适应证：各种病毒性感染 毛细胞白血病 慢性粒细胞性白血病 非何杰金淋巴瘤 多发性骨髓瘤 其他肿瘤等,干扰素,副作用：主要有发热等流感样症状。 停药后一般可恢复,干扰素,干扰素诱导剂,植物血凝素 聚集胞是一种分子量较大的生化制剂，具有诱导机体产生干扰素的作用。由5-肌苷酸为原料经酶法合成多聚肌苷酸、5-胞苷酸为原料经酶法合成多聚胞苷酸，在一定条件下将多聚肌苷酸和多聚胞苷酸等摩尔比混合后，按碱基配对原理进行合成。常温保存，不需冷藏。,由基因重组技术制备的133个氨基酸多肽，又称T细 胞生长因子（TCGF），能诱导和增强杀伤细胞（NK、 T杀伤细胞）、单核细胞和巨噬细胞的活力，以及抗体 依赖的Tc杀伤力。还可诱导和增强LAK细胞活性治疗恶 性肿瘤。 适应证：各种肿瘤，局部注射治疗癌性胸、腹水。 与INF合用，增强抗病毒效果。,白细胞介素2（Interleukin 2, IL-2）,副反应：寒战、发热、体液潴留、氮质血症、胃肠道反 应及呼吸性碱中毒。 反应轻重与剂量大小有关。,白细胞介素2,Nevirapine 和 Pyridinone 两者均可直接抑制HIV-1逆转录酶，对AZT耐药株有 效；对HIV-2无作用，易产生耐药性。,其 他 药 物,非核苷类逆转录酶抑制剂,Ritonavir Indinavir Saquinavir 三种药物与HIV蛋白酶结合后，均可抑制HIV 复制。 口服生物利用度不高，易于血浆蛋白结合，影响抗病 毒活性。,蛋白酶抑制剂,tat（HIV调节基因的产物）抑制剂，以阻断 病毒基因调节而抑制病毒的复制，且对AZT耐药 株有效。 正在临床试验中。,基因调节抑制剂,以人工合成的寡核苷酸片段象“封条”一样与 病毒的调控基因或其他功能基因牢固地互补结合， 从而阻断病毒的基因复制表达。 由于其技术复杂，目前正在研究中。,反 义 寡 核 苷 酸,金丝桃素,金丝桃素是贯叶连翘中对抗病毒的活性单体，属二蒽酮类。2004年底中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所在体外观察到金丝桃素对禽流感H5N1和H9N2亚型病毒的杀灭效果显著，杀灭率可达100%。在越南疫区投放使用后，效果显著，对病毒的杀灭率达99.99%以上，且不影响禽类的产蛋率，检验结果均为阴性。,黄芪多糖,药理作用 1.对免疫系统的作用 黄芪能增强老龄鼠及氢化可的松致免疫功能低下模型鼠的免疫功能，提高细胞免疫、体液免疫。能调节老龄鼠的免疫功能，是一种良好的免疫调节剂。,黄芪多糖,2.对血液及造血系统的作用 黄芪对环磷酰胺所致骨髓造血功能有明显保护作用，能阻止骨髓有核细胞数的明显减少。对白细胞、血小板数、网织红细胞数和巨核细胞数下降有明显回升作用。 3.对机体代谢的影响 黄芪可使细胞的生理代谢增强。 4.抗衰老作用 黄芪有提高超氧化物歧化酶和清除自由基的作用，这是黄芪具有延长细胞寿命和抗衰老的作用。,抗菌药物的合理应用,王兆山,抗菌药物的定义,具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用的各种抗生素和磺胺、异烟肼等化学药物。,抗菌药物的药代动力学,（一）抗菌药物的体内过程,1吸收,一般药物口服后12h，肌注后0.51h血浓度达峰值。 口服后吸收迅速而完全，生物利用度高者有：氯霉素、头孢氨苄、阿莫西林、氧氟沙星等 口服后甚少吸收或不吸收的有：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古毒素、两性霉素B等 青霉素类多可被胃酸破坏，口服青霉素V和氨苄西林后分别吸收给药量的10%25%和30%50%,2分布,一般血供丰富的组织，如肝、肾、肺等药物浓度较高，脑、脑脊液、骨、前列腺等药物浓度则较低。,各种组织、脏器中浓度较高的抗菌药物,3代谢,抗菌药物在体内代谢后有两种结果 1.代谢物可保持原有抗菌活性 2.减弱或消失,4排泄,多数抗菌药自肾排出，尿药浓度高达血浓度的数十至数百倍以上 胆汁排出：大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林等 粪排泄：大环内酯类、四环素类、利福平等 经血液透析清除：氨基糖苷类和头孢菌素类,（二）有效组织与体液浓度和细菌药敏,组织体液浓度一般是血药浓度的1/101/2； 常规剂量下大多组织和体液内可达有效浓度，不需测定血液和其他体液的药物浓度； 在肾功能和肝功能损害时，或细菌对药物的敏感性较差时，应作血药浓度测定。,细菌耐药性,天然或突变产生的耐药性：即染色体遗传基因介导的耐药性，耐药菌往往有一定缺陷。 获得耐药性或质粒介导的耐药性：易于传播，质粒介导产生的耐药菌能迅速生长繁殖，并可在正常畜禽和体弱者中引起感染。,细菌的耐药机制,1灭活酶或钝化酶的产生 2抗生素的渗透障碍,-内酰胺酶,氯霉素乙酰转移酶,氨基糖苷类钝化酶,3靶位的改变 4其他,细菌代谢状态的改变,营养缺陷,外界环境变化,抗菌药物的临床应用原则,（一）及早确立病原学诊断 （二）熟悉选用药物的适应证、抗菌活性、药动学和不良反应 （三）根据患畜的生理、病理、免疫等状态而合理用药,常用抗菌药物,1-内酰胺类抗生素,是化学结构中具有内酰胺环的一大类抗生素 包括青霉素类，头孢菌素类 机制：影响细菌细胞壁的合成 特点：为杀菌剂，抗菌活性强，毒性低，临床疗效好,（1）青霉素类抗生素的品种及特点,（2）头孢菌素类抗生素的品种与特点,（3）其他-内酰胺类抗生素,头霉素类抗生素 品种：头孢西丁、头孢美唑 特点： 对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌均有抗菌活性 对-内酰胺酶稳定,青霉烯类和碳青霉烯类抗生素 品种：硫霉素和亚胺培南 特点：亚胺培南抗菌活性甚强，抗菌谱极广，较硫霉素稳定 单环-内酰胺类抗生素 品种：氨曲南 特点：对革兰阴性菌抗菌作用强，对不动杆菌属、产碱杆菌属和各种厌氧菌耐药,2氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类抗生素的共有特点 作用机制主要为抑制蛋白质的合成，为杀菌剂； 抗菌谱广; 水溶性好，性质稳定，在碱性环境中作用较强；,与人血清蛋白结合率低，大多10%； 胃肠道吸收差，肌注后大部分经肾以原形排出，肾功能减退时血药半衰期显著延长； 细菌对不同品种间有部分或完全交叉耐药; 有肾毒性、耳毒性和神经肌肉接头的阻滞副作用。,氨基糖苷类抗生素的种类,由链霉菌属的培养滤液中获得：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素、大观霉素等 由小单孢菌属的滤液中获得：庆大霉素、西索米星、小诺米星等 半合成氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星、异帕米星、地贝卡星等,各种氨基糖苷类抗生素的选择,链霉素主要用于结核病初治病例 新霉素口服用作肠道消毒剂，或供局部用 妥布霉素对铜绿假单胞菌活性较强 庆大霉素对沙雷菌属及其他肠杆菌科细菌活性较妥布霉素稍强,奈替米星对金葡菌及其他革兰阳性球菌活性较强 阿米卡星对钝化酶稳定，对庆大霉素耐药菌株多数仍具抗菌活性 大观霉素的唯一适应证为无并发症的淋病,3大环内酯类抗生素,特点 1.为快效抑菌剂，影响细菌蛋白合成； 2.细菌对不同菌种间有一定交叉耐药性； 3.抗菌谱窄，主要作用于需氧革兰阳性菌 ； 4.大多不耐酸，在碱性环境中抗菌作用较强；,5.血药浓度一般较低，而痰、皮下组织和胆汁中药物浓度却明显超过血药浓度； 6.主要经胆汁排泄，进行肝肠循环； 7.不易透过血脑屏障； 8.毒性低微，静脉给药易引起血栓性静脉炎。,大环内酯类抗生素的主要适应证为革兰阳性菌感染、支原体肺炎、衣原体感染、L-型细菌感染、弯曲菌肠炎、白喉带菌者等。,4四环素类抗生素,作用机制 主要抑制细菌蛋白质的合成； 引起细菌胞质膜通透性的改变，使胞内核苷酸等重要成分外漏，从而抑制DNA复制。 品种有土霉素、四环素，以及多西环素、米诺环素等半合成四环素类。,四环素类的适应症 对立克次体、支原体属、衣原体属、非典型分支杆菌属和阿米巴原虫均有抑制作用； 为治疗布氏杆菌病、霍乱，衣原体感染和立克次体病的首选药； 用于支原体肺炎，以及敏感细菌所致的呼吸道、胆道、尿路感染等。,5氯霉素类抗生素,机制：抑制细菌蛋白的合成 特点： 为快速抑菌剂； 性质极为稳定，脂溶性强； 胃肠道吸收好，易透过血脑屏障； 抗菌谱广，作用于各种需氧和厌氧菌。,氯霉素类药物的抗菌谱,1.各种需氧和厌氧菌，包括革兰阳性和阴性菌； 2.对螺旋体、衣原体、肺炎支原体和立克次体具良好作用； 3.对金葡菌和某些肠杆菌科细菌有一定抗菌活性，但对铜绿假单胞菌、沙雷菌、不动杆菌属等耐药。,6林可霉素与克林霉素,机制：抑制细菌蛋白的合成 特点： 为快速抑菌剂，性质稳定，易溶于水 易引起难辨梭菌假膜性肠炎,林可霉素与克林霉素的适应症,抗菌作用与红霉素相似，但抗菌谱窄。 对大多数G菌以及各种厌氧菌具良好活性 对肠球菌及需氧阴性菌均耐药 主要用于革兰阳性球菌感染、骨髓炎及厌氧菌感染,7利福霉素类,作用机制：通过抑制细菌RNA合成，最后导致DNA和蛋白质的合成停止。 品种：利福平、利福定、利福喷丁 适应症： 结核病和金葡菌感染 其他革兰阳性菌和厌氧菌感染,8多肽类抗生素,特点： 属杀菌剂 抗菌谱不广，但抗菌作用强 毒性多较明显，肾损害尤为突出,（1）多粘菌素,多粘菌素B和E抗菌谱相似，抗菌活性以前者为强 对绝大多数肠杆菌科细菌（除变形杆菌和沙雷菌属外）及铜绿假单胞菌高度敏感 毒性大，已基本被氨基糖苷类、半合成青霉素和第三代头孢菌素等取代,（2）万古霉素与去甲万古霉素,用于严重革兰阳性菌感染，特别是MRSA、MRSE及肠球菌感染 对难辨梭状芽胞杆菌所致的假膜性肠炎具良好疗效,（3） 替考拉宁,对革兰阳性需氧和厌氧菌具强大作用，不良反应较万古霉素低，因此可作为万古霉素替代用药,9抗真菌药,1.两性霉素B 多烯类抗生素 是最有效的控制深部真菌感染药 毒性大,氟胞嘧啶 毒性小 但其抗真菌谱窄，易产生耐药性 需与两性霉素B合用，合用时两性霉素B的用量可减少，可减少不良反应,吡咯类抗真菌药 抗真菌谱广 产生耐药性较缓慢 毒性小 品种有酮康唑、咪康唑和益康唑。 新三唑类药物氟康唑具有口服吸收快而完全，血脑屏障穿透性高等优点。,11其他抗生素,磷霉素 抗菌谱广，对金葡菌等革兰阳性菌、革兰阴性菌及铜绿假单胞菌均有抗菌活性 可通过炎症脑膜，脑脊液浓度可达血浓度的50% 毒性低微，适用于敏感细菌所致的各种感染的联合用药,链阳霉素类 奎奴普丁-达福普丁联合具有杀菌作用 主要用于耐药革兰阳性菌（如MRSA、VRE）的感染 晚霉素类 其对革兰阳性菌抗菌活性优于万古霉素及奎奴普丁-达福普丁,12磺胺药与TMP,作用机理： 阻止细菌的叶酸代谢 与TMP联合则使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，对某些细菌有杀菌作用,磺胺药的特点 口服吸收完全，血药浓度高，组织分布广，主要在肝内代谢灭活 能通过血脑屏障 抗菌谱：具广谱抗菌作用，对溶血性链球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺菌属等有良好抗菌作用，对卡氏肺孢菌病有特效,13喹诺酮类,作用机理 作用于细菌细胞的DNA旋转酶，干扰DNA合成而致细菌死亡。,喹诺酮类新品种的特点,1.对革兰阳性和阴性菌均具抗菌作用，对革兰阴性菌有强大杀菌作用； 2.某些品种对结核杆菌、支原体等亦有作用； 3. 细胞内浓度较高，对细胞内细菌如军团菌、沙门菌、分支杆菌等作用良好；,4.与其他抗微生物药无交叉耐药性； 5.半衰期较长（大多在37h或更长）； 6.副作用大多轻微。,目前应用于临床的含氟喹诺酮类品种,抗菌药物的不良反应,毒性反应 过敏反应 二重感染 细菌耐药性,（一）毒性反应,1神经系统的毒性反应 中枢神经系统：青霉素类全身应用可引起“青霉素脑病”；青霉素、氨基糖苷类、多粘菌素B、两性霉素B等鞘内注射剂量过大、速度过快可引起可引起头痛、颈强直、呕吐、下肢疼痛、感觉异常、尿意频繁、发热，甚至惊厥、昏迷等。 脑神经：氨基糖苷类可引起前庭功能损害或耳毒性，万古霉素、多粘菌素可引起耳毒性。,神经肌肉接头阻滞 ：胸腹腔内放置或大剂量静注氨基糖苷类或多粘菌素可引起眼睑下垂、复视、吞咽困难、四肢无力、神志不清、呼吸麻痹等。 周围神经炎：氨基糖苷类、异烟肼、呋喃类药、多粘菌素、乙胺丁醇等可引起。 精神症状：氯霉素、普鲁卡因青霉素、异烟肼、两性霉素B等可引起失眠、幻视，幻听、定向力障碍、类偏狂、癫痫样发作等。,2肾毒性 以氨基糖苷类引起者最多见 多粘菌素、两性霉素B、万古霉素亦可引起 青霉素类及第一代头孢菌素偶亦可引起,3肝毒性 异烟肼、利福平、红霉素酯化物、四环素类、氯霉素、两性霉素B、磺胺药、-内酰胺类、吡咯类等均可引起肝毒性，临床出现类似肝炎的症状。,4骨髓抑制 主要表现：贫血、白细胞和粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血等，以氯霉素引起者最多见。 -内酰胺类、链霉素、四环素类、两性霉素B、氟胞嘧啶、万古霉素、多粘菌素、利福平、灰黄霉素等亦有造血抑制作用。 用药过程中应定期检查网织红细胞计数等 头孢哌酮、氯霉素等应用过程中应忌酒,5其他毒性反应 多数抗菌药物口服或注射后可引起胃肠道反应 四环素类可影响牙齿和骨骼生长发育,（二）变态反应,过敏性休克：青霉素最多见，其次为链霉素 药物热 皮疹：氨苄西林最多见 血清病样反应 血管神经性水肿,（三）二重感染,抗菌药物应用过程中可能诱发二重感染，长期用药和应用多种抗菌药物者尤易发生，以四环素类和其他广谱抗菌药物引起者较常见。,抗微生物药物概论,王兆山,一、抗微生物药与化学治疗学,(1) 定义 ：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细 胞所致疾病的药物治疗。 包括： 抗微生物药(antimiczobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug) 抗癌药(anticancer drug),1. 化学治疗学(chemotherapy, 化疗),2、抗微生物药物(antimicrobial drugs) (1) 定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用 于防治病原微生物感染性疾病的药物。 包括： 抗菌药(antibacterial drugs) 抗真菌药(antifungal drugs) 抗病毒药(antiviral drugs),(2) 评价指标 a. 抗菌谱 (antibacterial spectrum) 窄谱抗菌药与广谱抗菌药 b. 抗菌活性 (antibacterial activity) 抑菌药与杀菌药 体外活性表达方式 最低抑菌浓度与最低杀菌浓度,二、抗菌作用机制,1. 抑制细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜通透性 3影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢 抑制核酸合成 抑制蛋白质合成,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成 ,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,影响胞浆膜通透性,氨基苷类抗菌药 多肽类抗菌药 多烯类抗真菌药 咪唑类抗真菌药, 通过离子吸附作用 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 影响叶酸代谢 , 磺胺 砜类 对氨水杨酸, 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA, 抑制核酸合成 ,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类, 抑制细菌蛋白质合成,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程 四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,三、耐药性(resistance),耐 药 性 细菌对药物的敏感性较低或不敏 感，致使药物疗效低或无效。 分固有耐药和获得耐药 耐药机制 产生灭活酶 改变药物靶位结构 降低胞浆膜通透性 改变代谢途径,-内酰胺类抗生素,包括 1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素,第 一 节 抗菌机制、影响因素及耐药性,与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽 合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。 2. 激活细菌自溶酶。,一、抗菌机制,第 二 节 青霉素类抗生素,抗菌作用与抗菌谱 杀菌药 G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等 G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体 苍白密螺旋体、钩端螺旋体,天然青霉素,体内过程 不耐酸 主要分布细胞外液及组织间液 主要经尿排泄，与丙磺舒协同作用 临床应用 链球菌感染性疾病 （肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等） 脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎 螺旋体感染（出血热、梅毒） G+杆菌感染（破伤风、白喉等）,天然青霉素的特点 ?,1. 口服青霉素类：苯氧青霉素类 青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特点：耐酸，不耐酶 2. 耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin) 特点：耐酶，耐酸,半合成青霉素,3. 广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特点：广谱，耐酸，不耐酶 4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋苄西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）,5. 抗G-菌青霉素 美洛西林 (mecillinam) 匹美西林 (pivmecillinam) 替莫西林 (temocillin) 特点：窄谱（ G-菌）。,第三节 头孢菌素类抗生素,一、药物发展趋势,1. 抗菌谱广，杀菌力强 2. 对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性 3. t 长，分布广，穿透力强 4. 无肾毒性，过敏反应少 5. 临床用途广泛,二、第三代头孢菌素类的特点,1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (510%),三、与青霉素类相比,第四节 非典型-内酰胺类抗生素,头孢西丁 (cefoxitin) 拉氧头孢 (latamoxef) 亚胺培南 (imipenem) + 西司他丁 氨曲南 (aztreonam) 克拉维酸 (clavulanic acid) + 阿莫西林 ，+ 替卡西林 舒巴坦 (sulbactam) + 氨苄 ， + 头孢哌酮 舒巴哌酮 三唑巴坦 (tazobactam) + 哌拉西林,大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类,第一节 大环内酯类抗生素 红霉素(erythromycin) 麦迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 阿奇霉素 (azithromycin) 罗红霉素(roxithromycin) 克拉霉素(clarithromycin),共同特点,抗菌作用：抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药 作用机制：与核蛋白体50 S亚基结合，抑制蛋白质 合成 耐 药 性：同类不完全交叉耐药 与-内酰胺类无交叉耐药 临床应用：呼吸道感染(替代)、软组织感染 不良反应：毒性低,二、常用药物,1. 红霉素(erythromycin) 代表药 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物 广泛分布于组织、体液中 难通过血脑屏障 主要经肝代谢，胆汁排泄,临床应用：呼吸道感染、软组织感染 幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎 不良反应：局部刺激性 肝损害 伪膜性肠炎,麦迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin),临床应用： G+菌致呼吸道、软组织感染 替代-内酰胺类和红霉素,泰乐菌素,泰乐菌素系由放线菌属弗氏链霉菌经发酵提取而得到的一种大环内酯类动物专用抗生素 泰乐菌素在体内主要以泰乐碱的形式存在, 在体内可与原核生物的核糖体结合,阻碍氨基酸掺入肽链合成，从而抑制感染菌蛋白质的合成。,替米考星,替米考星(Tilmicosin)是一种以泰乐菌素为前体半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素.。 替米考星临床上主要用于防治家畜肺炎(胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、霉形体等感染)，家禽支原体病和泌乳动物乳房炎等,泰 妙 菌 素,它是通过发酵培养得到截短侧耳素后，再经过半合成生成的一种双萜类抗生素泰妙菌素属于较新的一种抗生素，这是一种动物专用抗生素. 泰妙菌素是白色至微黄色结晶粉末，可溶于水,泰 妙 菌 素,对许多革兰氏阳性菌及支原体（）有特效，是迄今为止对鸡的败血支原体最有效的抗生素，并在支原体繁殖的呼吸道中保持高浓度。特别是对金黄色葡萄球菌、链球菌、多种霉形体和某些螺旋体具有较强的作用。,对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强 对支原体、衣原体等作用明显增强 耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长,新一代大环内酯类特点,第二节 林可霉素类抗生素,林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin) 抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，抑菌药 作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白 质合成。不与红霉素合用。 临床用途：急慢性敏感菌引起的骨、关节感染 需、厌氧菌引起的混合感染 不良反应：胃肠反应、伪膜性肠炎,含：万古霉素(cancomycin) 去甲万古霉素(demethylcancomycin) 替考拉宁(teicoplanin) 抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，为杀菌药 作用机制：阻碍细胞壁合成 临床应用：青霉素过敏患者或对青霉素耐药的 金葡菌严重感染 不良反应：毒性较大，严重为听力损害。,第三节 万古霉素类,氨基苷类和多粘菌素类,王兆山,第一节 氨基苷类抗生素 aminoglycosides,天然氨基苷类 链霉素(streptomycin) 庆大霉素(gentamicin) 卡那霉素(kanamycin) 妥布霉素(tobramycin) 西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin) 小诺米星(micronomicin) 大观霉素(spectinomycin),半人工合成氨基苷类 阿米卡星 (amikacin) 奈替米星(netilmicin),一、抗菌作用与体内过程,抗菌机制 主要抗G-杆菌、绿脓杆菌、结核杆菌 为杀菌药 多环节阻碍细菌蛋白质合成 通过离子吸附作用， 增加膜通透性,体内过程 胃肠吸收极少或不吸收 蛋白结合率低，主要分布细胞外液 碱性环境中作用增强 主要经肾小球原形排泄(90%) 在内耳外淋巴液中浓度高，t1/2长,产生钝化酶 改变细胞膜通透性 细胞内转运功能异常 作用靶位改变,二、耐药机制,三、不良反应,1. 过敏反应 2. 第八对脑神经损害 前庭功能损害 耳蜗神经损害 3. 肾毒性 4. 神经肌肉阻断作用,常用氨基苷类药物,链霉素 streptomycin,临床应用 鼠疫、兔热病 布氏杆菌病 感染性心内膜炎 抗结核,不良反应 多而严重 第八对脑神经损害 过敏性休克 神经肌肉阻滞 口周、面部、四肢麻木,临床应用 可与羧苄西林合用 严重G- 杆菌感染 绿脓杆菌感染如心内膜炎 原因未明的G-细菌混合感染 口服用于肠道感染或术前准备,庆大霉素 gentamicin,不良反应 肾毒性 前庭功能损害,抗菌作用 G+(金葡菌、白喉杆菌、炭疽杆菌） G-杆菌(肠道杆菌、绿脓杆菌,卡那霉素 kanamycin 抗菌谱、临床用途类似链霉素,妥布霉素 kanamycin 抗菌谱、临床用途类似庆大霉素,阿米卡星(丁胺卡那霉素) amikacin 耐药菌株感染,安普霉素,安普霉素畜禽专用的一类抗生素，亦称阿泊拉霉素 主要通过干扰原核生物核蛋白质的合成而抑制细菌的繁殖，对畜禽感染的革兰氏阴性菌有较强抗菌活性，特别是对对其他抗生素耐药的大肠杆菌和沙门氏菌等有强抗菌作用，且不易产生耐药性。,第二节 多粘菌素 polymyxin,抗菌作用 多数G-杆菌尤绿脓杆菌 杀菌药, 膜通透性,作用机制 多粘菌素游离氨基 G-菌膜磷脂磷酸根,临床应用 其他抗生素治疗无效的局部绿脓杆菌感染 肠道感染,不良反应 肾毒性 神经系统毒性 神经肌肉阻滞 过敏反应,硫酸卷曲霉素,卷曲霉素是由卷曲链丝菌培养液中提取得到的一种多肽类抗生素。它对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效，尤其对分枝杆菌疗效显著。临床上和其它抗结核病药物联合用药，治疗一线抗结核药治疗失败的病例。,四环素类和氯霉素类,第一节 四环素类抗生素,半人工合成四环素类 多西环素 米诺环素 美他环素,天然四环素类 四环素 土霉素 金霉素 地美环素,天然四环素类,抗菌谱与抗菌作用 广谱 G+菌 G-菌 厌氧菌 支原体 衣原体 立克次氏体 螺旋体 放线菌 阿米巴 对绿脓杆菌、病毒、真菌无效 低浓抑菌 高浓杀菌,抗菌机制 与30 S 亚基A位结合，抑制蛋白质合成 增加细胞膜通透性,天然四环素类,体内过程 口服易吸收 可与多价阳离子形成络合，影响吸收,临床应用 首选 立克次氏体 斑疹伤寒、羌虫病 支原体 肺炎,天然四环素类,不良反应 胃肠反应 对骨、牙生长的影响 二重感染,二重感染 广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不 敏感菌(如真菌等) 乘机在体内生长繁殖所造成 的继发感染。,半人工合成四环素类,多西环素 (deoxycycline, 强力霉素) 抗菌谱、作用机制同前 抗菌作用强，对耐药金葡菌有效 临床用于呼吸道、泌尿道和胆道感染 常见胃肠反应,半人工合成四环素类,米诺环素(minocycline) 长效、高效 美他环素(metacycline) 对耐四环素、土霉素的菌株仍有效,第二节 氯霉素类抗生素,氯霉素(chloramphenicol) 抗 菌 谱 广谱 G+ 、G-、厌氧 菌、立克次氏 体、支原体、衣原体 作用机制 与50S亚基结合，抑制蛋白质合成,伤寒杆菌 流感杆菌 副流感杆菌,体内过程 脑脊液中浓度高 主要经葡萄糖醛酸结合反应代谢 经尿排泄，尿浓高,临床应用 伤寒、副伤寒 首选 敏感菌致严重感染,不良反应 抑制骨髓造血系统 a. 可逆性血细胞减少 b. 不可逆性再生障碍性贫血 其它 过敏反应、二重感染、胃肠反应,甲砜霉素(thiamphenicol) 抗菌谱和作用机制同氯霉素 用于呼吸、泌尿、肝胆系统感染,与氯霉素相比 交叉耐药、疗效不优、造血系统反应相同,人工合成抗菌药,第一节 喹诺酮类药物(quinolones),第一代 萘啶酸 第二代 吡哌酸 第三代 氟喹诺酮类,一、药物发展史,第三代 氟喹诺酮类,环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 诺氟沙星 (norfloxacin) 托氟沙星 (tosufloxacin) 芦氟沙星 (rufloxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin) 那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin),抗菌谱 广谱 G+、G-、绿脓/分枝杆菌、衣原体等 机 制 氟喹诺酮类通过抑制DNA回旋酶， 阻碍DNA复制而抗菌,二、抗菌作用机制,三、耐药机制,高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变 低浓下，膜结构改变，通透性降低,口服吸收较好，血药浓度较高 t 1/2 较长，3.5 7 h 血浆蛋白结合率低 体内分布广，尤骨、关节、前列腺 主要经肝代谢，肾排泄差异较大,四、体内过程,五、不良反应,少且轻微 有胃肠反应、过敏反应、软 骨损害,依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应,六、药物相互作用,诺氟沙星 (norfloxacin) 用于泌尿系和肠道感染 环丙沙星(ciprofloxacin) 应用广 抗菌活性强 用于G-、耐药菌株感染 氧氟沙星(ofloxacin) 用于全身感染 洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星(fleroxacin) 抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收好 司氟沙星(sparfloxacin) 主要对G- 、G+ 用于耐药菌株感染,七、常用药物特点,第二节 磺胺类药物和甲氧苄啶,一、药物发展史 最早出现的人工合成抗菌药 甲氧苄啶的增效作用,二、抗菌作用与机制 影响叶酸代谢,三、耐药性 同类有交叉耐药 异类无交叉耐药,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 （PABA) 核酸合成, 磺胺类, 甲氧苄啶 （TMP),磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能,增强抗菌作用 扩大抗菌谱 延缓耐药性,1.全身性感染 短效 磺胺异恶唑(SIZ) 尿路感染 长效 磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用 中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD 流脑首选 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染 与甲氧苄啶合用,四、常用药物及临床应用,2.肠道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治