原发性肝癌李杰.ppt

原 发 性 肝 癌 Primary Carcinoma of the Liver,武汉科技大学附属天佑医院 消化内科 李杰,1.掌握本病的临床表现、诊断要点、肝癌的分型、并发症，AFP诊断肝癌的标准，鉴别诊断 2.熟悉肿瘤标记物、超声、CT、MRI、X线肝血管造影等对肝癌的诊断价值 3.了解本病的病因、发病机制和防治原则,讲授目的和要求,定义和流行病学 病因和发病机制 病理 临床表现 并发症 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗 预后、预防 思考题,讲授主要内容,定 义,原发性肝癌 指原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞细胞发生的恶性肿瘤，为我国常见恶性肿瘤之一,流行病学特点,死亡率：消化系统恶性肿瘤中列第三位 胃癌食管癌肝癌 全球范围内，我国为高发区，每年平均约25万死于肝癌，我国约有11万人死于肝癌，占全球肝癌死亡数的45%，其中江苏启东等地发病率最高 男女之比为25：1 发病年龄：可发于任何年龄，以4049岁为最多,病因和发病机制,可能与多种因素的综合作用有关 1、病毒性肝炎 2、肝硬化 3、黄曲霉毒素 4、饮用水污染 5、遗传因素 6、其他,一、病毒性肝炎,在我国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌的主要病因 原发性肝癌患者中约1/3有慢性乙肝史 HBV-DNA可以整合到宿主肝细胞的DNA中，HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达 丙型肝炎病毒（HCV）感染目前已成为原发性肝癌的主要原因之一,二、肝硬化,原发性肝癌合并肝硬化者占5090，病检发现肝癌合并肝硬化多为乙型病毒性肝炎后的大结节性肝硬化 近年发现丙型病毒性肝炎发展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。肝细胞恶变可能在肝细胞再生过程中发生，即经肝细胞损害引起再生或不典型增生 在欧美，肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上 一般认为血吸虫病性肝纤维化、胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌无关,三、黄曲霉毒素,被黄曲霉菌污染产生的霉玉米和霉花生等能致肝癌，这是因为黄曲霉素的代谢产物黄曲霉素B1（AFB1）有强烈的致癌作用 流行病学调查发现在粮油、食品受AFB1污染严重的地区，肝癌发病率也较高，提示AFB1可能是某些地区肝癌高发的因素 AFB1可能影响ras、c-fos、P53、Survivin等基因的表达而发生肝癌 AFB1与HBV感染有协同作用,四、饮用水污染,肝癌高发区启东 肝癌发病率：饮池塘水的居民饮井水的居民 池塘中生长的蓝绿藻产生的藻类毒素可污染水源，与肝癌有关,五、遗传因素,在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高，可能与肝炎病毒垂直传播有关，但尚待证实 另有研究结果提示，抗胰蛋白酶缺乏症病人发生HCC的危险性增加,六、其他,可疑的致癌物质 如一些化学物质：亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药等 肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一 嗜酒、硒缺乏和遗传易感性也是重要的危险因素 幽门螺杆菌感染可能是危险因素之一,病 理,分型 （一）大体形态分型 （1） 块 状 型 （2） 结 节 型 （3） 弥 漫 型 （二）细 胞 分 型 （1）肝 细 胞 型 （2）胆管细胞型 （3）混 合 型,块状型 最多见 癌块直径在5cm以上。大于10cm者称巨块型，可呈单个、多个或融合成块，多为圆形、质硬，呈膨胀性生长。肿块边缘可有小的卫星灶。此类癌组织易发生液化、坏死和出血，引起肝破裂、腹腔内出血等并发症,大体形态分型,结节型 为大小和数目不等的癌结节，一般直径不超过5cm左右。结节多数在肝右叶，与四周组织的分界不如巨块型清楚。常伴有肝硬化,小肝癌： 单个癌结节直径3cm，或相邻二个癌结节直径之和3cm者均属此型。小肝癌边界清楚，常有明显的包膜,弥漫型 米粒至黄豆大小的癌结节散布全肝，肉眼不易与肝硬化区别，肝大不明显，甚至反可缩小。患者往往因肝功能衰竭死亡 此型最少见,肝细胞型 由肝细胞发展而来，此型约占肝癌的90%。癌细胞呈多角形或圆形，排列成巢或索间有丰富的血窦而无间质成分,细胞分型,胆管细胞型 由胆管细胞发展而来，此型少见。癌细胞呈立方形或柱状。排列成腺体，纤维组织较多，血窦较少,混合型 上述二型同时存在，或呈过渡形态，既不完全像肝细胞，又不完全像胆管细胞 此型更少见,转 移 途 径,肝内转移 肝内血行转移发生最早，也最常见，很容易侵犯门静脉分支形成癌栓,转 移 途 径,肝外转移 血行转移 转移至肺的几达半数，其次为肾上腺、骨、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结、肾、脑 淋巴转移 转移至肝门淋巴结的最多，也可至胰、脾、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结 种植转移 少见，从肝脱落的癌细胞可种植在腹膜、膈、胸腔等处引起血性腹水、胸水。如种植在盆腔，可在卵巢形成较大的肿块,临 床 表 现（早期）,起病隐匿，早期无典型症状，经AFP普查检出的早期病例可无任何症状和体征，称为-亚临床肝癌 自然病程： 过去认为3-6月 现在认为至少24个月 AFP亚临床临床症状晚期死亡 10月 8月 4月 2月,临 床 表 现（中晚期）,肝区疼痛（多为持续性肿痛或钝痛；右肩放射痛；癌结节破裂时，剧痛，急腹症表现） 肝大（肝血管杂音、肝区摩擦感或摩擦音） 黄疸,临 床 表 现（中晚期）,肝硬化征象 肝功能减退的表现 门静脉高压的表现,临 床 表 现（中晚期）,全身性表现 进行性消瘦、发热、食欲不振等 转移灶症状 有时以转移灶症状为首发表现而就诊 伴癌综合征,临 床 表 现（中晚期）,伴癌综合征 系指原发性肝癌患者由于癌肿本身代谢异常或癌组织对机体影响而引起内分泌或代谢异常的一组症候群。它有时可在肝癌局部症状出现之前发生而成为首发症状 常见：自发性低血糖；红细胞增多症 罕见：高血钙；高血脂；类癌综合征、性早熟和促性腺激素分泌综合征、异常纤维蛋白原血症等,并发症,肝性脑病：占死因1/3 上消化道出血：占死因15%。原因有血管破裂（食道胃底静脉曲张破裂，小肠静脉曲张破裂）；胃肠道黏膜糜烂；凝血功能障碍 继发感染：如肺炎、败血症、肠道感染等 肝癌结节破裂：占死因10%,实验室和其他检查,1、肿瘤标记物的检测 2、影像学 超声 CT MRI X线肝血管造影 3、肝穿刺活检,甲胎蛋白（AFP）,肝癌特异性最强的标记物和诊断肝癌的主要指标，用于普查、诊断、判断疗效、预测复发 在排除妊娠、肝炎和生殖腺胚胎瘤的基础上, AFP诊断肝细胞癌的标准为: (1) AFP大于500ug/L持续4周 (2) AFP在200ug/L以上的中等水平持续8周 (3) AFP由低浓度逐渐升高不降 AFP异质体：有助提高诊断率、且不受AFP浓度、肿瘤大小和病期早晚的影响 AFP呈低浓度阳性持续达2月或更久，而ALT正常，考虑亚临床肝癌的可能 肝细胞癌AFP阳性率为70%90%,-L-岩藻糖苷酶(AFU),超过9U/L时应考虑肝细胞癌 敏感性75%，特异性90% 对AFP阴性肝癌及小肝癌其阳性率均在70%以上,-谷氨酰转移酶同工酶(-GT2),在原发性和转移性肝癌的阳性率可达90%,特异性达97.1% 与AFP无关，在AFP低浓度或阴性时用 在小肝癌中阳性率为78.6%,异常凝血酶原(APT),放免法测定APT 250ug/L为阳性 阳性率为67% 对亚临床肝癌有早期诊断价值,其他,M2型丙酮酸激酶（M2-PYK） 酸性同工铁蛋白（AIF） 醛缩酶A（ALD-A） -抗胰蛋白酶（AAT） 碱性磷酸酶同工酶(ALP-) 5-核苷酸磷酸二酯酶同工酶v(5-NPDV),影像学B超,肝癌筛查的首先检查方法 可显示直径为1cm以上的肿瘤 有助于引导肝穿刺活检 结合AFP检测，已广泛用于肝癌普查,肝内多个结节,肝内多个结节,弥漫性肝癌,小肝癌（箭头）,影像学CT,可显示直径为2cm以上的肿瘤 为临床疑诊肝癌者和肝癌拟行手术前的常规检查 螺旋CT增强扫描：可进一步提高肝癌诊断的准确性和早期诊断率 结合肝动脉造影（CTA)或注射碘油的肝动脉造影，对1cm以下肿瘤的检出率可达80%以上，因此是目前诊断小肝癌和微小肝癌的最佳方法,肝细胞癌,影像学MRI,MRI能清楚显示肝细胞癌内部结构特征,对显示子瘤和瘤栓有价值,磁共振成像（MRI）示冠状（左）及轴位（右）显示肝右叶后下段直径1.5cm大小的局限性病变，经病理证实为原发性肝癌,影像学X线肝血管造影,能显示直径1cm以上的癌结节，阳性率达87% 手术前造影可明确肿瘤的部位、估计切除范围 数字减影肝动脉造影（DSA）：可清楚显示直径1.5cm的小肝癌,肝细胞癌患者腹腔动脉血管造影， 显示肝门水平肝动脉狭窄（箭头）,B超,CT,同一个病灶在不同检查下 表现,MRI,DSA,肝穿刺活检,有一定的局限性和危险性 阳性者可确诊 超声或CT引导,细针穿刺癌结节比盲目穿刺提高了安全性和准确性 腹腔镜 剖腹探查,诊 断,具有典型临床表现的病例不难诊断，但往往已到晚期 对凡有肝病史的中年、尤其是男性患者，如有不明原因的肝区疼痛、消瘦、进行性肝肿大者，应作AFP测定和选作上述其他检查，争取早期诊断 对高危人群（肝炎史5年以上，乙型或丙型肝炎病毒标记物阳性，35岁以上）应进行肝癌普查，可明显提高检出率 对高危人群检测AFP结合超声显像检查每年12次是发现早期肝癌的基本措施 AFP持续低浓度增高但转氨酶正常，往往是亚临床肝癌的主要表现,诊断标准,非侵入性诊断标准 1、影像学标准符合2种影像学检查均有2cm的肝癌特征性占位病变 2、影像学标准1个（2cm的肝癌特征性占位病变） AFP400ug/L（排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤和转移性肝癌） 组织学诊断标准 活检阳性,鉴别诊断,继发性肝癌 肝硬化 活动性肝病 肝脓肿 肝局部脂肪浸润 肝硬化早期；糖尿病 邻近肝区的肝外肿瘤 其他肝脏良恶性肿瘤或占位 肝腺瘤 血管瘤 多囊肝 包虫病等,鉴别诊断-1,1、继发性肝癌：肝外有原发肿瘤；AFP阴性（少数阳性）。确诊关键是找到肝外原发癌的证据 2、肝硬化：两者可同时存在。反复检测AFP，密切观察病情，可以正确诊断 3、活动性肝病（急、慢性肝炎，肝硬化活动期）动态观察AFP和ALT，如果AFP和ALT平行或同步升高，或ALT高出正常数倍，提示活动性肝病。如果二者曲线分离，即AFP升高而ALT正常或降低，则多考虑原发性肝癌,鉴别诊断-2,4、肝脓肿：一般有炎症临床表现，肝脏肿大，压痛明显，质软，白细胞计 数高，B超可探得肝内液平段，穿刺抽出脓液，抗病原体治疗有效 5、肝局部脂肪浸润： 肝硬化早期；糖尿病，肝动脉造影和肝穿刺活检有助鉴别 6、邻近肝区的肝外肿瘤：肾、肾上腺、胰、结肠肿瘤，AFP阴性 7、肝内其他良恶性占位性病变：肝血管病、多囊肝、包虫病、肝腺瘤、局灶性结节性增生、炎性假瘤等,治疗,手术治疗 局部治疗 放射治疗 化学抗肿瘤药物治疗 生物和免疫治疗 综合治疗,手术治疗,是目前根治原发性肝癌的最好方法 手术适应证为： （1）诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝者，未侵及第一、第二肝门和下腔静脉者 （2）肝功能代偿良好，凝血酶原时间不低于正常的50% （3）无明显黄疸、腹水或远处转移者 （4）心、肺和肾功能良好，能耐受手术者 （5）术后复发，病变局限于肝的一侧者 （6）经肝动脉栓塞化疗或肝动脉结扎、插管化疗后，病变明显缩小，估计有可能手术切除者,局部治疗,肝动脉栓塞化疗（TACE） 非手术治疗首先方案 4至6周重复一次 一般2至5次 无水酒精注射法（PEI） 物理疗法： 局部高温疗法：微波热疗、射频消融、高功率聚焦超声治疗 液氮冷冻疗法 直流电疗法,TACE 示意图,导管,股动脉,腹主动脉 腹腔干,肝癌,导管,腹主动脉 腹腔干,肝癌,股动脉,导管,腹主动脉 腹腔干,肝癌,返回,放射治疗,原发性肝癌对放疗不敏感,化学抗肿瘤药物治疗,联合应用多种药物全身治疗也无肯定疗效 首先方案: CDDP方案 肝动脉栓塞化疗（TACE）对肝癌有很好的疗效，已成为肝癌非手术疗法的首选方法,生物和免疫治疗,干扰素 肿瘤坏死因子（TNF） 白细胞介素2（IL-2） 较成熟单抗：抗人肝癌单抗(MAbs)、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗铁蛋白抗体、CEA多克隆抗体、转鉄蛋白受体单抗 基因治疗：肿瘤免疫基因治疗、肿瘤转移基因治疗、肿瘤药物基因治疗,综合治疗,个体化综合治疗： 中晚期肝癌主要的治疗方法 并发症的治疗： 破裂、上消化道出血、肝性脑病、感染,预后估计,三好三差： 瘤体大小