神经肽与三叉神经痛发病关系的研究进展

1 / 11 神经肽与三叉神经痛发病关系的研究进展 三叉神经痛（ trigeminal neuralgia， TN）的发病机制尚不清楚，临床上也无十分满意的治疗方法。神经肽是生物体内主要起传递信息作用的生物活性多肽，分布在神经组织和其它组织，既能发挥神经递质或调质作用又能发挥激素的作用。随着对神经肽研究的不断深入，发现许多三叉神经系统内的疼痛性疾病均有神经肽的参与、特别是 P 物质（ substance p,SP）、降钙素基因相关肽（ calcitonin gene-related peptide, CGRP ）、 血 管 活 性 肠 多 肽（ vasoactive intestinal polypeptide,VIP)等，为进一步研究 TN 的发病机制、探索新的治疗方法提供了理论依据。 1.基础研究 1.1 与头面部痛觉有关的神经肽 头面部痛觉主要由三叉神经传入纤维传导，第一级神经元胞体位于三叉神经节（ trigeminal ganglion,TG），轴突 终 止 于 三 叉 神 经 脊 束 核 （ spinal trigeminal nucleus,STN）。中枢神经系统内有一个内源性痛觉调制系统，通过下行活动对来自脊髓背角和 STN 的侵害性信息进 行2 / 11 调制。 SP 存在的神经元中约 50%为 C 类纤维和 20%为 A 类纤维，提示 SP 可能与痛觉传导有关；椎管内注射 SP 受体兴奋剂可使痛阈下降，注射 SP 受体拮抗剂则可使痛阈提高，进一步说明 SP 与痛觉传导有关； TG 中有丰富的 SP 阳性神经元，三叉神经脊束核尾侧亚核（ spinal trigeminal caudal subnucleus,Vc）有丰富的 SP 阳性纤维支配，这些纤维主要来自 TG；另有研究表明，内源性痛觉调制系统中也有 SP 阳性神经元，主要位于中脑导水管周围灰质（ midbrain periaqueductal gray,PAG）、中缝大核（ nucleus raphe magnus,NRM）和背侧缝核（ dorsal raphe nucleus,DR）等，并发出纤维到 Vc，提示从中枢纤维释放的 SP 可能作为疼痛抑制因子而发挥作用。 CGRP 与多种神经递质或神经肽共存，在 TG 内发现有 CGRP 与 SP 共存于 1 个分泌颗粒内，此外还与生长抑素（ somatostatin,SS）、 VIP 等共存；中枢系统内如三叉神经核等有大量 CGRP 阳性细胞， PAG、丘脑也有少量CGRP 细胞；脊髓蛛网膜下腔注射 CGRP 可使痛阈降低，注射CGRP 抗体则可提高痛 阈，由于 CGRP 与 SP 在初级传入神经元内共存，推测 CGRP 可能促使 SP 的释放而有利于痛信号的传递；脑内注射 CGRP 可提高痛阈，并不为纳洛酮（阿片肽受体拮抗剂）阻断，表明脑内 CGRP 的镇痛作用不依赖于内源性阿片肽镇痛系统。中枢神经系统中有广泛的 VIP 细胞分布，如 PAG 有大量的 CGRP 细胞， STN、孤束核和 NRM 可见到 VIP3 / 11 细胞；周围神经系统内的脊神经节、结状神经节、交感和副交感神经节内均发现 VIP 神经元；目前有关 VIP 在痛觉调制中的作用尚不清楚。 SS 在神经系统的分布非常广泛，脑内以下丘脑浓度最高，外周神经系统 也有广泛分布，如 TG 的某些一级传入神经元也含有 SS；疼痛可促使脊髓内 SS 释放，因而脊髓内 SS 含量降低，鞘内注射 SS 可提高猫、鼠的痛阈，且不受纳洛酮影响，目前大多数学者认为在脊髓水平， SS 既参与痛觉的传导又参与镇痛；脑室内注射 SS 可提高痛阈，5-羟色胺（ 5-hydroxytryptamine,5-HT）受体阻断剂可逆转其镇痛作用，纳洛酮或阿片肽抗血清可部分地抑制 SS 的作用，表明 SS 的镇痛作用与脑内的 5-HT 系统有密切关系，与脑内的阿片肽系统也有一定的联系。众多资料表明，一种神经元内往往有多种神经肽共存，如许多 无髓鞘纤维的背根神经节（功能上与 TG 相当）细胞含有 SP、 CGRP、 VIP、 SS 等；而同一种神经肽在不同的部位往往产生不同的生物效应，如SP、 CGRP、 SS 等在外周和中枢对痛觉的传递和抑制具有不同的作用 1-2。 1.2 动物实验的发现 Yonehara3等发现，电刺激兔牙髓可使 Vc 浅层 SP4 / 11 释放增加，电刺激 NRM 可使 Vc 浅层处的 5-HT 显著升高，并可有效地抑制由牙髓刺激所导致的 SP 释放，在 Vc 浅层局部应用 5-HT 也能获得同样效果，上述 5-HT 的作用可被 5-HT受体拮抗剂所阻断。 Henry2等用免疫组织化学方法对猫三叉神经 核内 CGRP 能神经进行光镜下定位，并与作感觉根切断术的猫比较。结果发现： TG 内有许多 CGRP 阳性细胞，近胞体处有 CGRP 阳性纤维，但在近中枢部分稀疏； Vc 处有一致密的 CGRP 免疫反应带，以 、 层最密；后根切断术后，TG 内仍有 CGRP 阳性细胞，有更多纤维显示 CGRP 反应阳性，有些纤维还出现生长锥样扩大的末端，大部分出现在病变区的末端，有些还穿过病变区一小段距离，并呈扭曲的行径，运动核胞体和纤维的 CGRP 免疫反应也增强，并刚好位于运动核喙侧的感觉主核（ main sensory nucleus,MSN）的 CGRP阳性纤维也增加，表明 CGRP 阳性纤维是一簇伤后具有再生能力的神经；术后 10 天， Vc 的 、 层内还可见有 CGRP 阳性纤维，但数量减少；术后 30 天， CGRP 阳性纤维位于 层外侧，并贯穿整个亚核，有少量纤维到 层， Henry 认为这可能与第七、九、十脑神经以及颈部部分背侧根神经纤维突入 STN 和 MSN 有关，另外还有可能是对侧的初级传入纤维。Henry 认为， TN 经外科治疗后（包括后根切断术）疼痛复发的原因可能与上述因素有关。 Li2等对鼠 Vc 内中枢来源的SP 能纤维和终末 的研究发现， SP 能纤维及终末高浓度集中5 / 11 在 Vc 浅层 、 层，三叉神经脊束内也有一些 SP 能纤维；后根切断术后， Vc 浅层内 SP 能纤维及终末显著减少，但三叉脊束内 SP 能纤维几乎消失； SP 能神经元主要位于 PAG、DR、 NRM 和邻近网状结构。由于 Vc 内并无 SP 能神经元，所以，在 Vc 内存留的 SP 能纤维和终末可能来自脑干结构； 5-HT和 SP 共同存在于缝核的一些神经元和 Vc 的一些纤维和终末中， Vc 内的纤维和终末有三种：（ 1） SP 和 5-HT 共存的纤维；（ 2） SP 纤维；（ 3） 5-HT 纤维。为以往有关刺激 PAG、 NRM可阻断由口面 部伤害性刺激所导致 Vc 浅层神经激活的观点提供了形态学依据，并认为 SP 是内源性疼痛控制系统的重要递质和调质。王红 4等用免疫荧光双重标记技术对 Vc 和脊髓背角浅层内的细胞、 C 纤维及其终末的 SP 能、 CGRP 能、谷氨酸（ plutamate, glu）能、一氧化氮（ nitric oxide,NO）能细胞、纤维及终末进行了定位、定性和定量的系统研究，结果提示 C 纤维主要含 Glu， Glu 是初级传入纤维最主要的神经活性物质，此外还有一些 C 纤维含 SP、 CGRP 和 NO。 2. 临床研究 2.1 与三叉神经 有关的疼痛性疾病的临床研究 6 / 11 Goadsby5检测了 9 例因 TN 或非典型面痛患者在作射频热凝治疗时颈外静脉血中 SP、 CGRP 的含量，结果发现 6例面部出现潮红者的 SP、 CGRP 均显著升高。在对偏头痛、丛集性头痛患者的临床研究中发现，有先兆症状的偏头痛发作时，颈外静脉血中 CGRP、 VIP 含量显著升高；无先兆症状的偏头痛发作时，颈外静脉血中 CGRP 明显升高；丛集性头痛发作时颈外静脉血中 CGRP 及 VIP 明显升高 6， 7。上述结果表明有三叉血管系统的激活。三叉血管系统在脑干部位有一个反射存在，其传入神经是 三叉神经，利用的神经肽为SP、及 CGRP，传出神经是面神经 /岩浅大神经通过蝶腭神经节和耳神经节换元，利用 VIP 等神经肽导致血管扩张，其中三叉神经的逆行激活占 20%。 Strittmatter8测定了 16 例TN 患者脑脊液中去甲基肾上腺素、多巴胺、 5-HT、 SS、 SP的含量，发现前四者的含量显著降低而 SP 含量显著升高，并认为 SP的升高导致了三叉血管系统神经源性炎症的发生，而长期的神经源性炎症使得中枢释放单胺类神经递质的功能障碍。有人还对颞下颌关节紊乱综合征患者关节液中 SP及血浆中 -内啡肽（ -endorphin, -EP）的含量进行了检测，均发现有临床意义。 2.2 治疗学佐证 7 / 11 自 1800 年以来就有人用辣椒素（ capsaicin）来治疗神经痛、牙痛、关节炎，但直到近十几年，对辣椒素的作用机理才有一个比较完整的认识。辣椒素的镇痛作用总是伴随某些感觉神经 SP 含量的衰减。各种试验结果表明，无论是内服还是局部注射，辣椒素均与含 SP 的一级感觉神经终端膜上的某些化合物牢固地结合，产生去极化作用并阻滞复极化，中断感觉神经的某些功能（包括痛觉）。另一方面，辣椒素能抑制神经营养因子向胞体的 逆向输送，导致胞体中神经营养因子的减少，中断 SP 的合成，从而使 SP 在几小时或几天后逐渐消失。 SP 在外周除了作为痛的重要递质向中枢传递痛觉外，还引起血管扩张、血浆渗出、平滑肌收缩及腺体分泌，刺激各种炎症介质如组织胺、激肽和前列 腺素的释放和聚集，形成神经源性炎症，这种现象被称作传入神经的传出功能。因此，辣椒素还通过选择性拮抗 SP 而发挥抗炎作用 8。目前已有人用辣椒素治疗丛集性头痛、带状疱疹后遗神经痛、 TN 等，并取得了一定的疗效。 Sicuteri9等通过鼻腔反复使用辣椒素治疗丛集性头痛，可使头痛的发作频率 和强度显著减少。 Peikert10等用 0.025%辣椒素霜剂治疗 39 例慢性带状疱疹后神经痛，疗效为 59%。 Fusco11等用 0.05%辣椒素霜剂治疗 12 例 TN 患者，总有效率为 75%。有人用 5-HT 受体兴奋剂（ sumatriptan）治疗丛集性头痛，可使头痛缓解、颈外静脉血中 CGRP 含量降至正常水平，其8 / 11 机理是使脑血管和 /或硬脑膜上三叉血管系统神经末梢上的5-HT 受体兴奋，产生中枢性镇痛作用 8。 综上所述，三叉神经系统内含有多种神经肽已是毋庸置疑的事实，而且临床观察已经发现与三叉神经有关的 疼痛性疾病都有神经肽的参与，针对 SP 和 CGRP 的相关治疗也取得了一定的疗效，更进一步肯定了 SP、 CGRP 等在三叉神经系统的疼痛性疾病中的作用。但有关 TN 与相关神经肽变化的内在联系诸如导致神经肽变化的内因、神经肽变化与 TN临床表现之间的关系、各种神经肽是单独发挥作用还是协同作用以及神经肽与其它疼痛递质和调质的关系等还有待于进一步研究。 参考文献 1.Henry MA,Johnson lR,Nousek-Goebl N,et al.Light microscopic localization of calcitonin gene-related peptide in the normal feline trigeminal system and following retrogasserian rhizotomy.J Comp Neurol,1996,365(4):526. 2.Li YQ, Wang ZM, zheng HX, et al. Central origins 9 / 11 of P-like immunoreactive fibers and terminals in the spinal trigeminal caudal subnucleus in the rat.Brain Res,1996,719(1 2):219. 3.Yonehara N, shibutani T, Imai Y,et al. Serotonin inhibits release of substance P evoked by tooth pulp stimulation in trigeminal nucleus caudals in rabbits. neuropharma-cology,1991,30(1):5. 4.王红，杨鲲，李云庆，等。大鼠三叉神经尾侧亚核和脊髓背角浅层内 C 纤维的主要神经活性物质，中国疼痛医学杂志， 1998， 4（ 1）： 30。 5.Goadsby pJ,Edvinsson L, Ekman R. Release of vasoactive peptides in the extracerebral circulation of humans and the cat during activation of&nbs p;the trigeminal vascular system. Ann Neurol,1988,23(2):193. 6.Goadsby PJ, edvusson L, Ekman R,et al. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol,1990,28(2):183. 10 / 11 7.Goadsby PJ, edvisson L. Human in vivo evidence for trigeminovascular activation in cluster headache Neuropeptide changes and effects of acute attacks therapies. brain,1994,11