CCTS 专家共识：非劣效临床试验的统计学考虑.pdf

书书书 1. 夏结来: 第四军医大学卫生统计学教研室( 710032) ， E- mail: xiajielai fmmu edu cn CCTS 专家共识 檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾 檾檾檾檾檾檾檾檾 檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾 檾檾檾檾檾檾檾檾 殧 殧 殧 殧 编者按 为推动我国临床试验生物统计学的理论和方法研究， 指导和规范临床试验中生物统计学的 正确应用， 进一步促进我国临床试验生物统计学的研究与国际接轨， 中国卫生信息学会统计理论与方法专业 委员会特成立了专题学术讨论工作小组 中国临床试验生物统计学组( China Clinical Trial Statistics Work- ing Group， 简称 CCTS) 。本刊从本期起连续刊登的临床试验统计学专家共识( CCTS 专家共识) 是 CCTS 成员 当前对某问题形成的一致的学术见解， 希望推动我国临床试验生物统计学的发展。 非劣效临床试验的统计学考虑 CCTS 工作小组夏结来执笔 鉴于非劣效临床试验在国内开展地比较广泛， 但 在研究设计和评价方面尚未形成相对统一的认识， 为 此中国临床试验生物统计学工作小组( CCTS) ， 经充分 讨论， 于 2011 年 10 月 30 日于南京汤山召开工作会 议， 形成如下共识。 非劣效临床试验的意义 检定或评价试验药物( T) 的有效性一般采用优效 性试验设计， 多采用安慰剂( P) 对照、 空白对照、 剂量 组间对照或阳性药物对照( C) ， 其中， 安慰剂对照是最 直接和高效的对照方式。但在某些临床实践中直接采 用安慰剂对照存在伦理学风险， 如已有治疗某适应症 的有效药物， 且可预知由于延误治疗可能导致受试者 死亡、 病情进展、 残疾或不可逆的医学损伤发生， 则不 宜单纯采用安慰剂对照。剂量组间对照也存在类似的 问题。虽然采用阳性对照避免了伦理学风险， 但通过 临床试验评价试验药物优于公认的阳性对照往往有一 定困难。基于此， 临床试验中提出了采用阳性对照的 非劣效( non- inferiority， NI) 试验设计， 此类设计中阳性 对照的选择， 非劣效界值的确定， 样本量的估计， 统计 推断方法等方面均涉及到统计学问题。 非劣效临床试验的应用范围 非劣效临床试验设计要求阳性对照药物应具有较 稳定的有效性， 否则不能采用非劣效设计。非劣效试 验一般用于有客观疗效指标的临床研究中( 如抗菌药 物的临床终点、 心血管治疗中的主要不良心血管事件、 肿瘤治疗中死亡或进展事件、 2 型糖尿病降糖治疗中 的糖化血红蛋白等) 。鉴于缓解症状和/或以主观疗 效指标为主要评价终点的临床试验( 如治疗抑郁、 过 敏性鼻炎、 咽炎、 疼痛的药物等) 疗效评价受试验质 量、 测量方法、 受试人群的影响较大， 难以确定在本次 试验样本中阳性对照是否仍然保持原有的效应， 此类 药物的临床试验不宜采用非劣效设计。在下列条件 下， 应不采用非劣效临床试验设计: 1)药物疗效过小导致非劣效试验设计样本量超 出可行范围; 2)药物疗效的研究间差异过大导致阳性对照药 不具备稳定的有效性; 3)没有历史数据支持非劣效界值的确定; 4)医疗实践的变化使得历史研究中观测到的阳 性对照药物疗效不再适用。 非劣效临床试验的目的 非劣效临床试验的目的是通过与阳性对照的比较 评价试验药物的有效性和安全性。良好设计的非劣效 试验获得的临床研究数据可以推断出: ( 1) 拒绝试验 药物的疗效劣于阳性对照药物疗效的假设， 即试验药 物的疗效非劣于阳性对照; 或( 2) 尚不能拒绝试验药 物的疗效劣于阳性对照药物的疗效。 非劣效的结论有两层含义: 试验药的疗效优于安 慰剂( 间接推论试验药物的有效性) ; 试验药的疗效若 是比阳性对照药物的疗效差， 其差值也是在临床可接 受的范围内。 多数成功的非劣效临床试验能够提供试验药物有 效性的证据， 但是能在非劣效试验中确证试验药物与 阳性对照药物疗效“相等” 或“相似” 却并不常见。只 有在试验药物疗效的估计值优于阳性对照药物并且 C T 的 95%CI 上限接近显示优效的情况下， 才能推断 试验药物与阳性对照药物疗效的相似性。 非劣效临床试验的应用条件 采用阳性对照的非劣效临床试验要保证试验的检 定灵敏度( assay sensitivity) ， 试验设计必须考虑以下三 个方面: 072中国卫生统计 2012 年 4 月第 29 卷第 2 期 1 阳性对照有效性的既有证据( historical evidence of sensitivity to drug effects， HESDE) 阳性对照效应来 源于文献报道的有良好试验设计的试验结果， 这些历 史试验已明确显示本次非劣效试验中采用的阳性对照 及其类似的药物优于安慰剂， 且随时间迁移， 药效灵敏 度基本维持稳定。根据这些试验结果可以可靠地估计 出阳性对照的效应大小。阳性对照的效应大小是非劣 效试验的关键设计参数( 确定非劣效界值) ， 既不能用 历史研究中最好的疗效作为其效应大小的估计， 也不 能仅用 meta 分析的点估计作为效应大小的估计， 效应 大小估计时要充分考虑历史研究间的变异。 对于缓解症状和/或以主观疗效指标为主要评价 终点的药物， 难以得到阳性对照有效性的既有证据。 虽然阳性对照有缓解症状的效果， 即使是设计良好的 试验， 往往也难以重现该药物在缓解特定症状方面优 于安慰剂的结论。由于本次非劣效试验中难以确定阳 性药物是否有效， 基于此试验得出的非劣效结论就不 能确证试验药物的有效性。这是缓解症状的药物不能 采用非劣效试验的主要原因。 2 阳性对照药物效应的稳定性( constancy assump- tion， CA) 阳性对照效应的估计来源于历史研究， 虽 然考虑了历史研究间的变异， 但仍有历史局限性， 受到 很多因素诸如当时的受试人群、 合并治疗方法、 疗效指 标的定义与判定、 阳性对照的剂量、 耐药性以及统计分 析方法等的影响。因此， 采用非劣效试验设计时要尽 可能地确保本次临床试验在以上提及的诸多因素方面 与历史研究一致。 然而与历史研究的可比性只有等到试验结束后才 能得到充分评价， 如果证实了本次试验与历史试验间 存有明显异质性， 则应在揭盲前对阳性对照效应的估 计值进行适当、 保守的调整。如果随着年代的迁移， 所 治疗的疾病的定义、 诊断标准及其治疗方法已经发生 变化， 则不能采用非劣效试验设计。 另外， 疗效的一致性与效应大小的度量方法有关。 以事件发生率为例， 率比 RR 或风险比 HR 较率差相 对稳定， 尤其是当发生率随年代的迁移降低时， 最好用 率比或风险比来估计效应大小。 3 良好的试验质量( good quality study， GQS) 试验质量是非劣效临床试验具有鉴定灵敏度的基 础。各种临床试验质量上的缺陷， 包括违背方案入 组、 依从性差、 合并影响疗效评价的药物、 测量偏 差、 分组错误、 受试者脱落率高等都有可能导致试 验组与对照组效应差异的减小。在优效性试验中， 这些试验质量上的缺陷不利于优效性结论的成立， 但在非劣效试验中却有利于非劣效结论的成立， 并 且试验质量越差， 越易于得出错误的非劣效结论。 当然这种质量低劣的试验是不具有检定灵敏度的。 同样， 在优效性试验中被公认为保守的 ITT 原则在 非劣效试验中则不一定仍是保守的， 尤其是当脱落 率较高且采用的疗效填补方法不当( 如 LOCF) 时。 因此， 在试验设计和实施阶段都应该提高试验质量 要求， 只有高质量的临床试验才能保证非劣效临床 试验的检定灵敏度， 否则可能陷入证明谎言是真理 的陷阱。 非劣效界值的确定 1. 非劣效临床试验的检验假设 为便于表述， 称数值越大表明疗效越好的指标为 高优指标， 称数值越小表明疗效越好的指标为低优指 标。例如， 有效率是高优指标， 死亡率是低优指标。记 非劣效界值 0。 表 1非劣效临床试验的检验假设 指标类型差值( 率差， 均数差)比值( RR， HR， OR) 高优指标 H0: C T， 0H0: ln( C /T) ， 0 H1: C T H1: ln( C /T) 低优指标 H0: T C， 0H0: ln( T/C) ， 0 H1: T C H1: ln( T/C) 检验水准 =0. 025 2. 非劣效界值的确定 非劣效界值的确定是设计的关键， 一般根据阳性 对照药物与安慰剂相比较的效应的既有证据来确定， 采用 Meta 分析给出其可信区间估计。如果历史试验 间同质性较好， 可信区间的构建可采用固定效应模型， 否则采用随机效应模型以考虑试验间的变异对阳性对 照效应估计的影响。一般构建双侧 95%CI。 对于高优指标， 构建( C P) 区间估计后， 取区间 下限作为阳性对照的疗效估计， 记为 M( 如此可以认 为本次非劣效试验中的阳性对照的疗效有 97. 5% 以 上的可能大于 M) 。 在非劣效试验设计中， 可接受最大非劣效界值 M1 的确定要考虑既有证据的稳定性。如果存在差异， 需 要在确定 M1时根据差异进行调整。 若取 M1 M， 令 = M1， 如果拒绝 H0， 则可间接 推论出试验药疗效优于安慰剂， 即 C T T P C P 0( 对于率比或风险比， 相当于将率做对数 变换后做差值运算， 推论过程是一样的) 。 若取 M2= ( 1 f) M1， 0 f 1， 令 = M2， 如果拒 绝 H0， 则可推论出试验药非劣效于阳性对照， 且至少 保持了阳性对照疗效 M 的 f 倍， 譬如取 f =0. 5， 则至少 保持了阳性对照疗效的 50%， 即 C T T P C P ( 1 f) M1T Pf ( C P) 对于低优指标， 构建( P C) 区间估计后， 仍取区 间下限作为阳性对照的疗效估计， 记为 M。 若取 M1 M， 令 = M1， 如果拒绝 H0， 则可间接 172Chinese Journal of Health Statistics， Apr 2012， Vol29， No 2 推论出试验药疗效优于安慰剂， 即 T C P T P C 0 若取 M2= ( 1 f) M1， 0 f 1， 令 = M2， 如果拒 绝 H0， 则可推论出试验药非劣效于阳性对照， 且至少 保持了阳性对照疗效 M 的 f 倍， 譬如取 f =0. 5， 则至少 保持了阳性对照疗效的 50%， 即 T C P T P C ( 1 f) M1P Tf ( P C) 以上非劣效界值确定方法称作两步法， 有 M2 M1M。如果历史试验数据较少， 例如仅有一个可借 鉴的历史试验， 或历史试验设计有缺陷、 质量较差， 取 M1 M( 即疗效折扣 discounting) 以确保试验的鉴定 灵敏度。M1是阳性对照扣去了安慰剂效应的相对疗 效的保守估计， 一般借助 meta 分析法并考虑历史试验 间的变异后确定， M2是非劣效界值， 其确定要结合临 床具体情况， 在考虑保留阳性对照疗效的适当比例 f 后确定。f 愈接近 1， 样本量越大。临床试验中一般取 0. 5f0. 8， 例如在心血管病药物的非劣效试验中常 取 f =0. 5。在抗菌药物临床试验中， 由于阳性对照药 的疗效公认且较高， 非劣效设计时， 以率作为主要指标 时直接取 M2=10% 15%。 例如， 根据历史试验数据经 meta 分析后， 阳性对 照较安慰剂的有效率增加 30%， 95% CI 为( 23%， 42%) ， 酌取 M1= 22% 23%， 取 f = 0. 5， 得 M2= M1 ( 1 0. 5)=11%。若 P 0. 025， 则拒绝 H0， 认为试验 药物的有效率非劣效于阳性对照， 且保留了阳性对照 有效率的 50%以上。 又如， 阳性对照较安慰剂的死亡风险减少 25% ( 低优指标) ， 或说安慰剂/阳性对照 = P/C =1/0. 75 = 1. 33， 根据临床专家意见酌取 M1=1. 25 1. 33， 取 f = 0. 5， 则 M2= exp( ( 1 f) ln( M1) )= exp( 1 2 ln( M1) ) =M 槡 1=1. 12。 采用 95% CI 的下限是非常保守的阳性药物疗效 的估计方法， 这是非劣效试验借用历史试验数据必须 付出的代价。如果阳性对照有公认的稳定疗效， 或者 存在生物标志物， 或者有较明显的毒性， 疗效估计时可 以宽松一些。但是在一般情况下不推荐使用点估计作 为阳性药物疗效的估计值。因为即使在历史试验中的 估计是准确的， 平均来说， 我们会在一半以上的试验中 得到一个比历史点估计值小的观测值。 非劣效试验样本量的估计 非劣效临床试验的样本量应符合统计学要求。临 床试验中所需的样本量应足够大， 以确保对所提出的 问题给予可靠的回答。样本量的大小通常根据试验的 主要指标来确定。一般只有一个主要疗效指标。样本 量的具体计算方法以及计算过程中所需用到的统计量 的估计值及其依据应在临床试验方案中列出， 同时需 要提供这些估计值的来源依据。类错误概率常用单 侧 0. 025， 类错误概率应不大于 0. 2。 率差非劣效样本量计算公式 nc= ( Z1 + Z1 ) 2 ( ) 2 T( 1 T) K + C( 1 C) ( 1) 其中 T 为试验组率的估算值、 C 为阳性对照组率 的估算值， = C T0， 0 为非劣效界值， K 为分组 比例， nc为对照组样本量， Knc为试验组样本量。 率比非劣效样本量计算公式 nc= ( Z1 + Z1 ) 2 ( ) 2 ( 1 KT( 1 T)+ 1 C( 1 C) ( 2) 其中 = ln( C /T) 0， T 为试验组率的估算值、 C 为阳性对照组率的估算值， K 为分组比例。 均数之差非劣效样本量计算公式 nc= ( Z1 + Z1 ) 2 ( ) 2 2 1 + 1 K ( 3) 其中 2为合并方差的估算值， = C T0， T 为 试验组均数的估算值、 C 为阳性对照组均数的估算值， 0 为非劣效界值， K 为分组比例。 低优指标时公式( 1) 、 ( 2) 中 = T C0; 公式 ( 3) 中 = ln( T/C) 0。 如上述公式所示， 非劣效临床试验设计中的样本 量估计与试验中事件发生率或合并方差相关。如果在 新试验中事件发生率过低或方差过大会导致试验的实 际检验效能偏低。样本量重新估算是解决这一问题的 有效方法。一般推荐在非揭盲状态下对试验中的总事 件率或合并方差进行估计并重新估算样本量。如果采 取在揭盲状态下进行样本量重新估算， 必须在试验方 案中预先对样本量重新估算方法和执行步骤进行详细 说明并推荐设立独立的数据监查委员会( DMC) 对数 据进行揭盲分析和样本量重新估计。 非劣效临床试验的统计推断 非劣效性检验是单侧检验， 统计推断一般采用可 信区间法， 高优指标根据 C T( 低优指标根据 T C) 的双侧 95% 可信区间上限( 或单侧 97. 5% 上限) 是否 大于非劣效检验界限 M1、 M2， 进行统计推断。临床试 验方案中应详细描述构建双侧 95% 可信区间的统计 学方法。 图 1 绘出了某高优指标的 4 个研究结果的疗效差 C T 的双侧 95% 可信区间， 其各自的非劣效判断结 果及解释如下: 试验 1 的结果显示试验药物非劣于阳性对照( 区 间上限 M2) ; 试验 2、 3 的结果均可间接推断试验药 物优于安慰剂( 区间上限 M1) ， 但不能确证试验药物 272中国卫生统计 2012 年 4 月第 29 卷第 2 期 图 1阳性对照与试验药物的疗效差 C T( 高优指标) 非劣于阳性对照( 区间上限 M2) ; 试验 4 的结果显示 试验药的疗效不优于安慰剂( 区间上限 M1) 。 率比 RR、 HR、 OR 的非劣效推断与率差类似。 以上统计推断方法称为固定界值法或 95% 95%法， 见图 2。这种方法相对保守， 目前在国内临床 试验中推荐使用。 图 2例中 95% 95%非劣效检验示意图 非劣效临床试验中的优效性判断 如果非劣效临床试验仅有一个主要疗效指标、 且 受试药为单剂量时， 允许在非劣效检验结论成立后进 行优效性结论判断， 此时无需做 校正。 如果某高优指标 C T( 低优指标 T C) 双侧 95%可信区间上限小于 0， 可进一步得出试验药优于 阳性对照的结论。 随机化 严格的随机化是非劣效临床试验必须遵循的基本 原则， 并贯穿于临床试验的整个过程， 具体规定见化 学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原 则 等。 附录 1常见问题问答 1. 什么是非劣效试验中的生物爬行现象? 答: 当非劣效试验中选择的阳性对照是依据另外一个非劣 效试验确定其有效性的， 如此递推下去， 使得试验药物的效应 与安慰剂相近， 也能得出非劣效结论， 这种现象称为生物爬行 现象( biocreep) 。在非劣效试验中， 最好选择已上市疗效最好、 效果公认的药物作为阳性对照， 以避免产生生物爬行现象。 2. 非劣效是指试验药不劣于阳性对照药吗? 答: 非劣效不是说试验药不劣于对照药， 而是说试验药的 疗效虽比阳性对照的疗效差， 但其差值在临床可接受的范围 内。只有在试验药物疗效的估计值优于阳性对照药物并且 C T 的95%CI 上限接近显示优效的情况下， 才能推断试验药物 与阳性对照药物疗效的相似性。 3. 是不是上市的药物只要适应症相同就可以作为阳性对 照? 答: 能否作为非劣效试验的阳性对照不能仅以药物上市作 为判断标准， 所谓阳性对照， 其疗效应有充分的既有医学证据， 且确保疗效是稳定的。例如某些抗菌类药物， 随着年代的迁 移， 细菌产生耐药性， 使其药物的疗效变差， 就不宜将其选择为 阳性对照( 如红霉素、 克拉霉素等) 。 4. 非劣效界值是统计学专家确定的吗? 答: 非劣效界值确定一般采用两步法， M1是阳性对照扣去 了安慰剂效应的相对疗效的保守估计， 一般借助 meta 分析法 并考虑历史试验间的变异后确定， M2是非劣效界值， 其确定要 结合临床具体情况， 在考虑保留阳性对照疗效的适当比例 f 后， 由统计专家和临床医学专家共同确定。 5. 非劣效试验样本量估计时可否设试验组的疗效比阳性 对照好? 答: 非劣效样本量估计时一般假设试验组的疗效与阳性对 照相等或比阳性对照更差， 不能为了减少样本量设试验组的疗 效比阳性对照好， 这样会违背非劣效试验的设计初衷。 6. 非劣效试验样本量估计是否比优效性的样本量小? 答: 不是。非劣效试验样本量估计一般要比优效性的样本 量大。例如， 均数之差的优效性检验样本量计算公式为 nc= ( Z1 /2+ Z1 ) 2 2 T( 1 T) K + C( 1 C) ， 由于均数之差非劣效 检验的样本量计算公式( 1) 中的 Z是单侧的， 与上式中的 Z/2 相等， 而分母中的 2( ) 2， 非劣效试验样本量估计一般要 比优效性的样本量大。 7. 非劣效设计中 取 0. 025， 是不是太苛刻了? 答: 不是。非劣效设计中对假阳性错误概率的控制与优效 性设计是相同的。优效性设计中实际上是采用差异性检验作 统计推断的， 虽然优效性设计 取双侧 0. 05， 实际上监管部门 只会认定试验结果中试验药物的疗效好于对照的结论， 因此实 372Chinese Journal of Health Statistics， Apr 2012， Vol29， No 2 际上的 也相当于取 0. 025。由此可见， 非劣效设计中 取 0. 025( 单侧) 与优效性设计 取 0. 05( 双侧) 相同。 8. 非劣效统计推断是使用单侧 97. 5% 可信区间上限还是 双侧 95%可信区间上限? 答: 理论上应该采用单侧 97. 5%可信区间上限。由于非劣 效试验样本量一般较大， 可信区间一般采用正态近似法， 此时 对同一问题同一方法同一数据， 单侧 97. 5%可信区间上限和双 侧 95%可信区间上限是一样的。 9. 优效性设计的试验没有得出优效性结论能否接做非劣 效检验? 答: 不能。任何试验均是设计在先， 在优效性设计中一般 不会考虑非劣效界值的问题， 事后制定非劣效界值会引入偏 倚， 并导致 I 类错误膨胀。 10. 非劣效设计得出了非劣效结论， 同时又可得出优效性 结论， 是否可认为试验药物优于阳性对照? 答: 某些情况下可以。如果非劣效临床试验仅有一个主要 疗效指标、 且受试药为单剂量时， 允许在非劣效结论成立之后 进行优效性检验。如果某高优指标 C T( 低优指标 T C) 双 侧 95%可信区间上限小于 0， 可进一步得出试验药优于阳性对 照的结论。 11. 优效性设计是否要求确定优效性界值? 答: 理论上优效性设计应该事先确定优效性界值。这个界 值的确定同样很困难， 因此目前所谓的优效性检验是通过差异 性检验进行统计推断的。目前试验设计时统计上并不考虑优 效性界值的问题， 如果临床实践中有临床优效的要求， 其界值 的确定过程与非劣效界值的类似。 12. 差异性检验未得出组间有统计学差异时， 能否得出组 间疗效相近的结论? 答: 不能。这样做 II 类错误远远大于 0. 05( 一般要求结论 错误的可能性不超过 5%) 。差异性检验未得出统计学差异不 能作为组间没有差异的证据。 13. 非劣效试验主要疗效指标是否可以多一些? 答: 同优效性试验一样， 主要疗效指标一般只有一个。有 多个疗效指标时， 要考虑是否进行 的校正。例如抗肿瘤药物 临床试验中， 总生存率( OS) 和无进展生存率( PFS) 两个指标 均作为主要疗效指标。如果设计时要求两个指标均得出非劣 效结论才认为研究药物非劣效于对照， 则无需进行 的校正; 如果设计时只要两个指标中有一个得出非劣效结论就认为研 究药物非劣效于对照， 则需要对 进行校正。 14. 包括安慰剂和阳性药物组的三臂非劣效试验是不是最 优的非劣效试验设计? 答: 是。此类设计具有较好的检验灵敏度， 不需要依赖外 部试验就能进行非劣效统计学推断。三臂非劣效试验一般采 用非等比例分组， 安慰剂组: 试验组: 阳性对照 = 1: n: m( nm 1) ， 既能较好地顾及伦理学风险， 又能自证其说。阳性对照 的相对疗效 M1的估计是试验本身提供的， 设计时仅需考虑试 验药保留对照药疗效的比例 f 即可得出非劣效界值 M2= ( 1 f) M1。三臂非劣效试验可考虑采用 Pigeot 法进行统计学推断。 15. 非劣效试验的分析应针对 ITT 人群还是 As- treated 人 群进行? 答: 推荐针对两个人群进行分析并比较分析结果。一个成 功的非劣效试验应该在两个人群中得到一致的结果。如果在 两个人群的分析中出现差异， 应详细检查产生差异的原因。 附录 2中国临床试验生物统计学组成员( 按姓名拼音排序) 陈峰( 南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学 系) 、 陈平雁( 南方医科大学卫生统计学教研室) 、 陈启光( 东南 大学公共卫生学院卫生统计学教研室) 、 贺佳( 第二军医大学卫 生统计学教研室) 、 黄钦( 国家食品药品监督管理局药品审评中 心统计部) 、 金丕焕( 复旦大学公共卫生学院卫生统计学教研 室) 、 李康( 哈尔滨医科大学公共卫生学院卫生统计学教研 室) 、 李宁( 赛诺菲艾万特统计部) 、 李卫( 阜外医院卫生统计学 教研室) 、 李晓松( 四川大学公共卫生学院卫生统计学教研 室) 、 凌莉( 中山大学公共卫生学院卫生统计学教研室) 、 刘玉 秀( 南京军区总医院医教部) 、 苏炳华( 上海交通大学医学院卫 生统计学教研室) 、 王彤( 山西医科大学公共卫生学院卫生统计 学教研室) 、 魏朝晖( 泰格公司统计部) 、 夏结来( 第四军医大学 卫生统计学教研室) 、 姚晨( 北京大学医院统计室) 、 易东( 第三 军医大学卫生统计学教研室) 、 尹平( 同济大学公共卫生学院卫 生统计学教研室) 、 于浩( 南京医科大学公共卫生学院流行病与 卫生统计学系) 、 张罗漫( 第二军医大学卫生统计学教研室) 、 赵耐青( 复旦大学公共卫生学院卫生统计学教研室) 参考文献 1 Committee for Proprietary Medicinal Products( CPMP) ( 2000) Points to Consider on Switching Between Superiority and Non- Inferiority ht- tp: / /www emea europa eu/pdfs/human/ewp/048299en pdf 2 Siobhan ES， Scott SE Bio- creep in non- inferiority clinical trials Stat Med， 2010， 29( 27) 3 U S Department of Health and Human Services， Food and Drug Ad- ministration Center for Drug Evaluation and Research( CDER) ， Center for Biologics Evaluation and Research( CBER) Guidance for Industry Non- Inferiority Clinical Trials 2010 http: / /www fda gov /Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default htm 4 刘玉秀， 姚晨， 陈峰， 等 临床非劣效性/等效性评价的统计学方法 中国临床药理学与治疗学， 2000， 5( 4) : 344- 348 5 刘玉秀， 姚晨， 陈峰， 等 非劣性/等效性试验的样本含量估计及统计 推断 中国新药杂志， 2003， 12( 5) : 371- 376 6 Fleming TR Current issues in non- inferiority trials Stat Med， 2008， 27 ( 3) : 317- 332 7 Schumi J， Wittes JT Through the looking glass: understanding non- infe- riorit