NO.3—对仿制药研发“两座大山”的深入解析（有关物质部分）--谢沐风上海药检所

谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng,对仿制药研发“两座大山“的深入解析,有关物质部分,如何科学、客观、理性地 进行仿制制剂研发中有关物质研究, 阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理 阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 当原料药 0天制剂 2年制剂，有关物质皆未变化，则可不拟定。 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”）。,“有关物质皆未变化”的具体含义, 14号资料稳定性考核数据中，单个杂质量和总杂质量测定数据波动范围均在0.02%以内。（着重诠释） 引申至自身对照法与归一化法的“互换妙用”。 引申至稳定性考核数据间的“相辅相成性”。 (1) 有关物质与含量间。（有关物质间见上） (2) 各时间点含量间。（无变化必须在2.0%以内波动） (3) 列举令人哭笑不得的案例。（资料中色谱图的注释）,杂质量控制在0.02%范围内波动的试验技巧, 从首张液相图谱开始，最小峰面积便设定为原料药/0.03%或制剂/0.05%。（阐述原理和众多案例） 。 液相使用技巧 (1) 必须保证空白溶剂色谱图测定理想！ (2) 梯度洗脱注意事项（流动相组成与洗脱设定）。 (3) 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。 (4) 最低检出限的“画龙点睛之笔”（相当于）,仿制药研发中“有关物质” 研究思路, 剖析既有质量标准 (1) 着重看制剂质量标准、而非原料药质量标准 (2)进口质量标准杂质现今皆为代号、不要想获得杂质对照品、且无需获得。 原研制剂尽可能获取不同时间段的多个批号。 原研制剂必须同仿制制剂一起进行加速试验与长期稳定性考核试验，观测杂质变化情况（测定酌情），获得所谓的“杂质谱”。（注意积分）,仿制药研发中“有关物质” 研究思路, 针对质量标准中已规定的已知杂质 （一般为不断增加杂质、既降解杂质） (1) 原研制剂肯定存在，且在不断增加 (2) 只要仿制制剂没有超出质量标准中所规定的限度值即可，即便超出原研制剂量。 (3) 不排除极个别情况。（讲述） (4) 三类仿制时，根据原研品6个月结果拟定。,仿制药研发中“有关物质” 研究思路, 针对未知杂质 (1) 原研制剂也存在，且杂质量在0.1%以上。 原研制剂6个月考核结果，该杂质量无变化。 仿制制剂该杂质量不应超出原研制剂，且 6个月考核结果，该杂质量也无变化。 结论：质量标准中无需专门控制，笼统要求即可。 如未知杂质不得过0.2%。（杂质量为0.15%情况）,仿制药研发中“有关物质” 研究思路, 针对未知杂质 (2) 原研制剂不存在 仿制制剂该杂质量在0.05% 0.10%，可以。 结论：质量标准中无需专门控制，笼统要求即可。 如未知杂质不得过0.1%。（杂质量为0.08%情况）,仿制药研发中“有关物质” 研究思路, 针对未知杂质 (3) 原研制剂不存在 仿制制剂中该杂质量超出0.10%。 结论：切勿“钻牛角尖 做杂质药理毒理研究”，那就陷入了“罗生门”！ 解决办法：从原料药或制剂工艺入手,理 清 思 路 ,第一步：查询各类质量标准。 第二步：测定原研制剂（包括3个月加速试验） 第三步：测定仿制制剂所用的原料药。 第四步：测定0天仿制制剂。 第五步：测定6个月仿制制剂与参比制剂。 综合考虑结果，拟定质量标准,举例：盐酸普拉克索片的仿制,进口质量标准：梯度洗脱、3个波长、13个代号杂质（且分别有校正因子、相对保留时间等）。 第一步：勿更改梯度洗脱、仍为3个波长。 第二步：测定原研品，设定最小峰面积为0.05%。结果仅检出1个不断增加杂质（加速试验和长期试验结果也证实）和2个大于0.10%杂质，其他杂质均未检出。 第三步：液质联用测定出增加杂质结构式，推算出降解途径；合成并获得该杂质对照品，质量标准中既可拟定采用杂质对照品测定该目标杂质、也可拟定采用“相对保留时间-校正因子结合法”。 第四步：对于另2个大于0.10%、但不增加杂质，仿制制剂也应不增加，且含量未超出原研制剂，即可。质量标准中采用笼统法测定即可。,举例：复方制剂有关物质研究思路,第一步：查询每一个主成分单方制剂国内外质量标准，观测是否有目标降解杂质。（应可寻找到） 第二步：通过杂质谱比较，对未变化/增加的杂质，质量标准中不予拟定（原研制剂一定要平行做稳定性考核试验）。 第三步：质量标准中仅拟定降解杂质，既可拟定采用杂质对照品法、也可拟定采用“相对保留时间-校正因子结合法”。 第四步：不建议采用笼统法测定未知杂质。,质量标准拟定法, 虽首选杂质对照品法，但对照品的获得与验证令人发憷！（自行酌情定夺） 乐于采用“相对保留时间-校正因子结合法” 。 (1) 杂质对照品仅用于研究时验证校正因子（如何验证）和系统适用性试验用（讲述如何配制该溶液）。 (2) 为确保相对保留时间的准确性，质量标准中必须指明色谱柱型号与具体参数。（绝不要认为这样不好、恰相反！） (3) 质量标准中的系统适用性试验既可用杂质对照品、又可用强破坏试验法。建议：该实验应尽可能拟定。,质量标准中采用强破坏试验法验证系统适用性的典型图谱,强破坏试验的深度剖析, 对该理念产生的历史背景 试验结论：基本上没有推翻既有色谱条件，实际是 破坏方法：没有统一规定、自己看着办 如何应答药审