抗菌药物的治疗性应用(张婴元).ppt

张婴元 复旦大学华山医院抗生素研究所,抗菌药物的治疗性应用,感染病领域动向,社区获得感染日益受到重视 发病率高 CAP每年11.6人次/1000人(美、加，1996) 病死率高，高危人群(年龄两端、糖尿病等)中2040 难治感染增多 免疫缺陷、多重耐药、医院获得感染 细菌耐药性日趋严重,抗菌药分类,抗感染药应用基本原则,诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药 尽早查明感染病原，按患者感染病原微生物及药敏用药 按患者病理、生理情况用药 按药物体内、外药效和体内过程特点用药 综合患者病情、病原种类及抗菌药特点用药,抗菌药物的不合理应用,非治疗用药适应证 非预防用药适应证 药物选用不当 耐药金葡菌第三代头孢菌素 铜绿假单胞菌氨苄西林 肾功能减退氨基糖苷类 肝功能减退红霉素酯化物,抗菌药的不合理应用,剂量用法不当 头孢唑啉8g/日，哌拉西林6g/日 两种氨基糖苷类合用，疗程过长 给药方法：青霉素类一日一次 无指征 二联、三联、多联用药 频繁换药、加药(种类、剂量) 药物相互作用：哌拉西林、氨基糖苷类同瓶静滴 口服药：空腹、进餐,不合理用药后果,不良反应发生率上升 过敏反应严重者致命、肾衰 过敏反应 严重者致命、肾衰 耳毒性(先天、后天)、二重感染 耐药菌增多 大肠埃希菌 氟喹诺酮类 R50， 氨苄西林 R80% 金葡菌 苯唑西林 R60(上海地区细菌耐药监测，2003年) 医疗费用大幅增长,病原微生物,青霉素类,青霉素 溶链、肺炎链、草绿链、肠球菌等感染、急性扁桃体炎、肺炎、败血症、心内膜炎、脑膜炎、蜂窝织炎等 白喉、破伤风、气性坏疽、厌氧球菌等感染 耐酶青霉素 产酶葡萄球菌所致感染 苯唑西林(oxacillin,p12)氯唑西林(cloxacillin) 广谱青霉素类 革兰阳性菌某些革兰阴性菌 氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林,广谱青霉素类,氨苄西林（ampicillin） 流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肠球菌、某些大肠、奇异变形杆菌等敏感菌株所致呼吸道、胆道、尿路感染、化脑、败血症、心内膜炎等 耐药菌增多、不耐酶、皮疹等过敏反应多见 2. 阿莫西林(amoxicillin) 抗菌作用同氨苄西林 口服吸收约90%,用于敏感菌所致呼吸、尿路等感染,羧苄西林(carbenicillin) 肠杆菌科+假单胞菌 耐药菌多、剂量大、含钠量高 4. 哌拉西林(piperacillin) 抗菌谱同羧苄西林，抗菌活性明显高于羧苄西林 5. 阿洛西林(azlocillin) 肠杆菌科、对铜绿假单胞菌作用强 6. 美洛西林(mezlocillin) 同阿洛西林，对肠杆菌科作用强,广谱青霉素类,注意事项,无任何种给药途径用药前均需询问青霉素过敏史,并需先做皮试 过敏性休克一旦发生,必需就地抢救 高剂量应用时注意中枢神经系统毒性反应的发生 不可鞘内注射,头孢菌素类,第一代头孢菌素特点,对革兰阳性菌，包括产酶金葡菌作用强，仅对肠杆菌科少数细菌有效 对内酰胺酶的稳定性较差 具有不同程度肾毒性 对血脑屏障穿透性差,第一代头孢菌素品种比较,抗菌作用 头孢噻吩 头孢唑啉强，头孢噻啶最强 头孢氨苄 头孢拉定较弱 对内酰胺酶的稳定性 头孢拉定相对稳定，头孢噻啶最不稳定 肾毒性 头孢噻啶最高(已淘汰) 头孢唑啉 头孢噻吩 头孢拉定 头孢氨苄均较其明显为低 临床应用 轻症感染：口服头孢氨苄、头孢拉定 重症感染：头孢唑啉、头孢噻吩,第二代头孢菌素特点,对革兰阳性菌和部分肠杆菌科细菌均具相当活性 对g+c作用与第一代相仿或略低， 对g-b作用强于第一代，差于第三代 对内酰胺酶稳定性增高 肾毒性低 部分品种可穿透进入炎症CSF中,第二代头孢菌素品种比较,抗菌作用 头孢西丁、头孢美唑对脆弱拟杆菌等厌氧菌有抗菌活性 对内酰胺酶稳定性 头孢孟多相对不稳定，其他稳定 血脑屏障穿透性 头孢呋辛穿透性较高(17-30%)，其次头孢西丁，头孢孟多低 头孢呋辛可用于小儿化脑,第三代头孢菌素特点,对革兰阴性杆菌，包括耐药菌具有强大抗菌作用 对革兰阳性菌作用差于第一、二代 对广谱内酰胺酶稳定，对超广谱酶(ESBLs)不稳定 无肾毒性 可渗入炎症CSF中,第三代头孢菌素品种比较,抗菌作用 铜绿假单胞菌：头孢他啶、头孢哌酮，其他差 肠杆菌科：头孢哌酮略差，其他均强 酶稳定性：对广谱酶除头孢哌酮略差外均稳定 蛋白结合率：头孢他啶17，曲松8396， 哌酮8790 血浓度 头孢曲松、哌酮高 半衰期 头孢曲松78h，其他1-2h 排出 头孢哌酮80胆汁，曲松40胆汁、 头孢噻肟体内代谢 头孢他啶、噻肟主要经肾排出,第四代头孢菌素,对革兰阴性杆菌具强大抗菌作用，包括铜绿假单胞菌 对染色体介导的Bush I组AmpC酶稳定 对肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属抗菌作用优于第三代头孢菌素 对革兰阳性菌作用增强 对细菌外膜通透性增加 血半衰期约2h，主要经肾排出 头孢吡肟、头孢匹罗用于重症革兰阴性杆菌感染、包括产AmpC酶者 治疗青霉素不敏感肺炎链球菌感染在累积经验中,口服头孢菌素类,第一代头孢菌素适应证,甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的上、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等 流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌等敏感菌株所致尿感、肺炎等 头孢唑啉常用于术后切口感染的预防,第二代头孢菌素适应证,治疗适应证同第一代头孢菌素 头孢呋辛尚可用于对磺胺药、青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌所致化脑的治疗 头孢呋辛可用于术后切口感染的预防,第三代头孢菌素,肠杆菌科敏感菌株所致的重症感染：下呼吸道感染、败血症、腹腔感染、上尿路感染、复杂性尿路感染、盆腔炎、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染、中枢神经系统感染 头孢他啶、头孢哌酮可用于铜绿假单胞菌感染,第四代头孢菌素,同第三代头孢菌素，包括铜绿假单胞菌感染 对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属等细菌感染 头孢吡肟用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗,需注意,各代头孢菌素的口服品种用于轻症感染，注射用药用于重症感染 各代头孢菌素的口服品种均不宜用于铜绿假单胞菌感染 各代各种头孢菌素均不宜选用于肠球菌感染及MRS感染 禁用于头孢菌素类过敏者,避免用于青霉素过敏性休克史者,氨曲南Aztreonam,单环内酰胺类 对需氧革兰阴性杆菌具良好抗菌作用，对铜绿假单胞菌亦具抗菌活性，对需氧革兰阳性菌、厌氧菌均无作用 对广谱内酰胺酶稳定可被ESBLs水解 单剂0.5g，1.0g IV Cmax 58mg/L，28mg/L，尿排出68，组织体液可达有效浓度 治疗下呼吸道、泌尿、腹腔等感染良好疗效,碳青霉烯类,亚胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin)商品名：泰能 抗菌谱广，抗菌活性高，需氧g-b：肠杆菌科、非发酵菌，需氧g+c，厌氧菌、军团菌、李斯特菌等 对内酰胺酶，包括ESBLs AmpC酶高度稳定 T1/2 1h 肾去氢肽酶抑制剂cilastatin同步 不良反应7.5%，胃肠道反应、皮疹、静脉炎、抽搐(0.5-2%)，原有CNS疾患，肾功减退者未减量者易发生 用于多重耐药菌所致重症感染、复数菌感染、需氧+厌氧菌混合重症感染1-2g/日，严重2-4g/日，分24次缓慢静滴，不可用于CNS感染,碳青霉烯类,2. 美罗培南(Meropenem)，商品名：美平 抗菌谱、抗菌活性与亚胺培南相仿，对g-b，尤其铜绿假单胞菌略强 对需氧g+c略弱 体内对肾去氢肽酶稳定，不需加酶抑制剂 抽搐等CNS严重反应明显少于亚胺培南，可用于CNS感染 胃肠道反应少于亚胺培南，其他适应证同亚胺培南,碳青霉烯类,帕尼培南/倍他米隆Panipenem/betamipron)， 商品名：克倍宁 抗菌谱、抗菌活性同亚胺培南，铜绿假单胞菌体外抗菌作用略差于亚胺培南，倍他米隆减少该药在肾积聚 胃肠道反应，抽搐等CNS严重反应明显少于亚胺培南 适应证同亚胺培南，可用于CNS感染 注意:有中枢神经系统疾患者避免用 肾功能减退者减量应用,内酰胺类与内酰胺酶抑制剂,氨基糖苷类,杀菌剂 对g-b具高度抗菌活性，对葡萄球菌具抗菌作用，对肺炎链球菌、溶链等作用差 耳肾毒性 革兰阴性杆菌严重感染、葡萄球菌等g+c感染，常为联合用药，不宜作为门急诊一线用药 新霉素 毒性大，只作局部用 链霉素 抗结核治疗联合用药，心内膜炎、布 氏杆菌病联合用药(现少用) 卡那霉素 毒性大，耐药菌多，现少用 以上药物对铜绿假单胞菌均无效,氨基糖苷类,注意事项,监测耳肾毒性 肾功能减退者避免用,有指征应用时减量用药,有条件者进行血药浓度监恻 新生儿、婴幼儿、老年人尽量避免应用，必需使用者需进行血药浓度监恻 妊娠期避免用 避免与肾毒性药物合用,大环内酯类,广谱抗微生物作用 G+c肺球、溶链、葡球、肠球 G+b白喉、破伤风等 以上感染为青霉素替代选用药 非典型病原：肺炎支原体、衣原体、军团菌 厌氧球菌、幽门螺杆菌、空肠弯曲菌等 肝、胆汁、前列腺、痰液中浓度较高 酯化物肝毒性，红霉素口服后胃肠道反应多见 妊娠期、肝功能损害者避免用,新大环内酯类与红霉素比较,单剂口服大环内酯类的主要药动学参数,不良反应 (%),新大环内酯类特点,1. 抗微生物作用范围扩大或增强 流感杆菌阿奇、肺球、溶链克拉支 原体、衣原体、分枝杆菌、弓形虫作用 增强克拉、阿奇 2. 对胃酸稳定、口服吸收罗红 3. 不良反应，主要胃肠道反应减少,新大环内酯类临床适应证,1. 院外获得的上、下呼吸道感染 由常见病原菌(包括流感杆菌)、其他病原微生 物所致者 2. 皮肤软组织感染：葡球、化脓性链球菌 3. 泌尿生殖系感染：衣原体、脲原体、淋球菌等 4. 免疫缺陷者感染：分枝杆菌(鸟、龟等)、鼠弓形体等 5. 其他：空肠弯曲菌肠炎，莱姆病(Lyme dis),林可霉素类,林可霉素(洁霉素) Lincomycin 克林霉素(氯洁霉素) Clindamycin 金葡菌等革兰阳性球菌、脆弱拟杆菌等厌氧菌 骨浓度较高，可达血浓度0.3-2倍以上 用于敏感金葡菌等感染，骨髓炎、厌氧菌感染(常为联合用药) 克林霉素抗菌活性及血药浓度均高于林可霉素，口服吸收完全 不良反应：腹泻，严重者假膜性肠炎，静滴给药， 不可静注 林可2g至少稀释于250ml，克林600mg至少100ml),四环素类,四环素、土霉素、金霉素、去甲金霉素 多西环素、甲烯土霉素、米诺环素 常见病原菌对其耐药率高、生物利用度低(口服) 不良反应多见(骨骼、齿、肝、肾等) 适用于 支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病、布氏杆菌病、霍乱、回归热 8岁以下小儿、孕妇、乳妇避免用,氯霉素,伤寒、副伤寒等沙门菌感染、流感嗜血杆菌、厌氧菌 适用于敏感菌所致化脓性脑膜炎、脑脓肿等 不宜用于轻症感染，不可作为预防用药 应用中随访周围血象,万古霉素、去甲万古霉素,对葡萄球菌(MRSA等)、肠球菌、链球菌等 G+c高度抗菌活性，包括耐药菌MRS T1/2 4-8h，主要自肾排出 24h 80-90% 血药浓度 峰30-40mg/L，谷5-10mg/L 用于上述菌所致严重肺部感染、心内膜炎、败血症等，不良反应、肾、耳毒性、皮疹等 万古 1-2g/日，去甲万古 0.8-1.6g/日，分2次缓慢静滴,注意事项,严格掌握适应症，一般不宜作为预防用药 不宜常规作为粒细胞减少发热经验治疗 不宜作为局部用药 有肾、耳毒性疗程中严密观察 新生儿、孕妇、肾功能减退者避免应用，有指征时TDM下应用,磷霉素 Fosfomycin,全化学合成，结构简单，分子小 广谱抗菌：金葡、大肠、沙雷、志贺菌抗菌活性高，抑菌率90%，绿脓79，奇异变形77，其他变形52 体内分布广泛，不良反应轻微(胃肠，过敏皮疹) 磷霉素钙盐：口服吸收较差，用于尿感、肠道感染 磷霉素氨丁三醇：口服吸收增加，单剂3g用于单纯下尿感 磷霉素钠盐：可用于中、重症感染 4-12g/日，严重16g/日,喹诺酮类,萘啶酸、吡哌酸 对g-b具抗菌活性，吡哌酸对铜绿假单胞菌亦有作用 萘啶酸不良反应多见 诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星 对g-b抗菌作用强，对葡萄球菌具一定作用，对肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌作用差，对厌氧菌作用差。半衰期相对较长3-11h，组织体液药物浓度常高于血浓度 用于g-b所致尿路感染、前列腺炎、下呼吸道感染、沙门菌、志贺菌感染、腹腔、胆道感染、g-b所致皮软感染、骨髓炎等,对肺炎链球菌活性增高，对厌氧菌作用增强 左氧氟沙星、加替沙星、司氟沙星、托氟沙星 对肺炎链球菌、厌氧菌作用强 莫西沙星、吉米沙星 可用于社区获得性肺炎 氟喹诺酮类严重不良反应：软骨损害 不用于未成年人及孕妇、乳妇、CNS抽搐、幻觉等(肾功减退、原有CNS疾患)，光毒性。肝毒性、QTc间期延长、尿毒溶血综合征,治疗厌氧菌感染药,甲硝唑(灭滴灵) metronidazole 替哨唑(甲硝磺酰咪唑) tinidazole 林可霉素类： Clindamycin, Lincomycin 头孢西丁 cefoxitin 氯霉素、碳青霉烯类,治疗真菌感染药,抗菌药联合作用,协同作用 繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂 (青、头孢) (氨基糖苷类) 2. 延缓耐药性产生 利福平INH，两性B氟胞嘧啶(FC) 3. 扩大抗菌谱 需氧革兰阴性菌厌氧菌 混合感染,联合用药适应证,病因不明严重感染(粒细胞缺乏发热等) 单一抗菌药不能控制的严重混合感染 单一抗菌药不能有效控制的心内膜炎或败血症 肠球菌心内膜炎氨苄+庆大 绿脓杆菌败血症哌拉西林+庆大 4. 需长期用药有产