头孢呋辛钠原料药贮存条件和充氮对色级的影响.doc

头孢呋辛钠原料药贮存条件和充氮对色级的影响 彭肇强1、2秦立强1 1.苏州大学公共卫生学院营养与食品卫生系，江苏苏州215123；2.国药集团致君（苏州）制药有限公司，江苏苏州215400 摘要目的注射用头孢呋辛钠溶液颜色不稳定，该研究探讨在原料生产过程贮存条件和充氮与否对色级稳定性的影响。方法xx年23月生产的194批无菌原料药每批各8瓶分别贮存冷处和阴凉处，其中4瓶模拟生产过程充入高纯液氮，0、3、6、12个月按中国药典溶液颜色检查法的第一法观察颜色变化。将色级 关键词头孢呋辛钠；色级；充氮；原料 R978.1A1674-074（4）11（a）147-03 头孢呋辛钠为第二代头孢菌素类抗生素，分装而成的注射用头孢呋辛钠治疗范围广、副反应少，广泛应用于临床1。但是该品稳定性差2，在全国药品评价抽检试验中，注射用头孢呋辛钠不符合要求的主要项目为溶液颜色，在各类终端市场反馈中，注射用头孢呋辛钠溶液颜色为最主要的投诉项目。 xx版中国药典规定头孢呋辛钠贮存条件为遮光，密封，在冷处（210）贮存；xx版中国药典规定该品贮存条件为遮光，密封，在阴凉处（20）贮存3。充氮可以有效保证注射用头孢呋辛钠稳定性，延缓色级变化，但头孢呋辛钠原料充氮对延缓色级的作用没有引起关注，该研究把头孢呋辛钠色级控制由制剂环节推移到前段工序进行控制，即在原料生产过程中进行充氮，同时探索不同贮存条件下，原料充氮对产品的色级稳定性影响。xx年23月生产的194批无菌原料药每批各8瓶分别贮存冷处和阴凉处，现报道如下。 1材料与方法 1.1试剂与仪器 头孢呋辛钠无菌原料药（纯度99.4%）；液氮（纯度99.995%）；EDTA-2Na（AR级）。GS1M型残氧仪。 1.2原料药模拟 实际生产过程中，原料混合前脉动两次抽真空，分装前在铝桶中充高纯液氮，再装药粉，再充氮，盖上组合盖，尽快轧盖密封。但该研究中无法大批量在同一批产品中部分桶充氮、部分桶不充氮来采集数据，因此采取模拟小包装代替成品包装。模拟小包装充氮方式为在减压阀控制压力（0.010.005MPa）下，微开小铝瓶胶塞，将充氮软管伸入到小铝瓶中约1cm，持续充高纯液氮1min，拔出软管，立即盖上胶塞，扣上铝盖，使用手动轧盖器轧盖，检查小铝盖不能拧动为准。充氮后的产品通过残氧仪检测残氧量。 1.3取样以及处理 取无菌原料药车间xx年2月和3月生产的头孢呋辛钠共194批（批号1302400113024067、1302420113024253、1303400113034040、1303420113034234）样品。每批取样16瓶（每瓶30g），8瓶存放于阴凉库（1020），8瓶存放于冷库（610）。两种贮存条件下分别在4瓶中充氮，4瓶中不充氮。充氮残氧量控制在4%以下。存放3、6、12个月时随机各取1瓶检测颜色（每批每种条件多备有1瓶样品）。 1.4色级判定 颜色判断按中国药典xx版二部附录A溶液颜色检查法第一法检测4。取该品1.2g，加入0.05mol/LEDTA-2Na溶液10mL使溶解，置于25mL纳氏比色管中，另取规定色调和色号的标准比色液10mL，置于另一25mL的纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，或同置白色背景前，平视观察；供试品管呈现的颜色与对照管比较，不得更深。为了量化分析，将色级 1.5统计方法 采用SPSS17.0软件研究数据进行统计学处理，色级以平均值标准差表示，单因素方差分析（ANOVA）比较组间的差异，如组间存在差异，则采用LSD-t检验进行组间多重比较。 2结果 194批头孢呋辛钠原料起始颜色较浅，除一批次色级为3，其他色级均2。每种贮存方式色级均随时间推移而加深。冷库贮存色级变化慢于阴凉库贮存，以不充氮贮存12个月为例，冷库贮存仍有1、2和10批次色级分别为2、=2和3的较浅颜色，而阴凉库贮存只有6批次为色级3。充氮保存色级变化慢于不充氮保存，以冷库贮存12个月为例，充氮后贮存仍有21、12和45批次色级分别为2、=2和3的较浅颜色，而不充氮贮存则分别为1、2和10批次（表1）。 冷库贮存条件下，3、6和12个月后充氮原料药的平均色级比不充氮低0.2、0.5和0.7，其中6和12个月差异有统计学意义（t=6.46;t=7.82,P0.01）；阴凉条件下，3、6和12个月充氮原料药的平均色级比不充氮低0.6、0.8和0.7，差异有统计学意义（t=8.18;t=9.65;t=6.28,P0.01）。另外，不充氮的情况下6和12个月后冷库中原料药色级显著低于阴凉库，差异有统计学意义（t=7.35;t=8.54,P0.01）；充氮情况下3、6和12个月后冷库中原料药色级显著低于阴凉库（t=6.14;t=10.09;t=6.93,P0.01）。原料药贮存在冷库不充氮与阴凉条件充氮色级变化基本一致（见表2）。 3讨论 头孢呋辛钠稳定性差，与原料质量、温度、光照、充氮等因素有关5。药物颜色与规定颜色的差异能在一定程度上反映药物的纯度6，周颖等对国内上市注射用头孢呋辛钠进行了全面的质量分析，结果发现169批次中5批次不符合规定，其中4批次颜色超标，因此颜色是影响该药质量的主要因素之一7。颜色测定方法有目测法4、紫外-可见分光光度法8、HPLC法6，9，10等，但药典中溶液颜色检查法第一法检测颜色检测直观、快速、检测成本低，因此该研究选用颜色作为观察指标。 该次研究采取模拟小包装代替成品包装在存放的3、6、12个月时动态观察原料生产阶段充氮与否和贮存方式对产品色级的影响，结果发现头孢呋辛钠原料充氮比不充氮色级稳定性明显好，溶液颜色变化较慢。周颖等采用专题调查的方法考察了不同生产工艺的优劣，结合对生产企业提供的产品长期稳定性数据的分析，得出高纯氮气保护工业的样品的稳定性明显高于无高纯氮保护工艺的样品，表现为溶液颜色较浅和头孢呋辛钠聚合物含量较低，该调查的结论和该研究结果一致7。赵龙山等采用热分析法和差式扫描量法测定头孢呋辛钠在氮气和空气中的热分解动力学参数，结果发现在空气中表观活化能为139.2、139.3kJ/mol，在氮气中为106.8、108.5kJ/mol，因此在氮气中更为稳定2。 该研究显示原料冷处贮存比阴凉贮存色级稳定性明显好，溶液颜色变化较慢。饶春意等分析了头孢呋辛钠溶液短期放置对杂质含量的影响，发现放置0、10、20、30和60分钟后杂质含量分别为0.201%、0.205%、0.219%、0.224%和0.240%，即随时间延长稳定性降低6。刘华等直接观察了头孢呋辛钠在不同温度下对色级的影响，5贮存30d色级为1，10、20、30和40下色级分别为1、1、3和75。尽管在10、20的阴凉条件下贮存30d（1个月）对色级没有明显影响，但我们的研究把贮存时间延长到3、6和12个月，发现阴凉贮存色级变化较冷处贮存显著，因此，虽然xx版中国药典将原料和制剂的储藏条件由“在冷处保存”改为“在阴凉处保存”3，我们的研究结果仍建议原料贮存于冷库中。 目前普遍关注头孢呋辛钠制剂和溶液的稳定性2，5-7，该研究则关注了原料稳定性。原料药充氮，不仅可以延缓药品被氧化的速度，还可以使桶内与桶外保