中药药物代谢动力学的研究进展.doc

中药药物代谢动力学的研究进展 向旭 淳安县中医院病区药房，浙江杭州311700 摘要本文就单味中药和复方中药在指标性成分、有效成分、药效学、药动学等方面进行分析与探讨，可尝试将将一些新型技术运用到中药药动学的研究中使中药药动学向更深、更广的层面拓展，为中药药动学及中药药效物质基础的深入研究提供参考。 关键词中药药物；代谢；动力学 R969A1672-5654（xx）10（a）-0194-03 作者简介向旭（1982-），女，汉族，浙江淳安，本科，中药师，主要从事药房调剂工作。 药物动力学的研究成果已在开发研制新药，筛选疗效更高,毒副作用更低的药物,调整用药方案等方面发挥着重要作用。中药药物代谢动力学是研究单味或复方中药在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，对阐明中药复方的组方原理和作用机理，促进临床合理用药等具有重要意义1，也为中西药配伍使用提供了良好的依据。本文就近几年的中药药动学研究进展进行简单的述评。 1中药药动学的研究阶段 中药药动学的研究过程大体可以分成以下三个阶段2。 第一阶段，为建国至上世纪70年代，主要为中药活性成分的体内研究。 第二阶段，自20世纪80年代初至80年代末，其间中药药物动力学有了迅速的发展。主要表现在：房室模型拟合已广泛应用于药-时数据的解析和参数计算；高度灵敏、特异的微量分析技术的应用，从而使体液药物浓度的测定水平大大提高；研究方法的创新主要是毒理效应法与药理效应法在研究中药药物动力学中的运用。 第三阶段，自1990年至现在，中药药物动力学研究出现生机勃勃的大好局面，中药药物动力学已初具规模，主要表现在：中药复方制剂的广泛研究；新的理论、学说以及新观点的出现推动中药药动学向更高水平迈进；药动学-药效学结合模型的提出使中药药动学研究水平向更大的广度和深度发展。 2中药药动学的研究方法 中药药动学的研究方法可以分为血药浓度法和生物效应法3-4，LiY5用高效液相色谱测定复方制剂川芎酸枣仁汤在大鼠体内的血浆浓度，结果表明该方法能成功应用于大鼠口服川芎酸枣仁汤后的药动学研究。其中的生物效应法又包括了药理效应法、药物积累法及微生物指标法等三种。针对血药浓度法和生物效应法两者相比较而言，前者有着较完整的理论体系，可精确化各个参数是其显著的优势。中药复方成分复杂,有效成分难以确定,采用生物效应法研究.虽然有不足之处,但是更能体现中医的整体观.因此，仍有必要对这两类方法进行深入的探讨。 3单味中药的药动学研究 3.1单味中药指标性成分的研究 随着科技的发展，新技术的应用，极大地推动了中药药动力学的发展。分光光度法、色谱法、高效毛细管电泳、免疫法、微生物法以及联用技术等都普遍运用于单味中药的研究中炎彬等6用荧光分光光度法、反相高效液相法分别测定了给药后不同时间点葛根黄酮及其葛根素在正常和脑缺血再灌注大鼠体内的血药浓度。结果表明，葛根黄酮及葛根素动力学均呈一室开放模型。正常和脑缺血再灌注状态下，葛根黄酮的1/2分别为(34.311.8)和(43.724.1)min；葛根素的1/2分别为(11.61.2)和(15.82.1)min。SunS等7采用高效液相色谱法测定川芎中阿魏酸在人体的血药浓度，以ODS为固定相，甲醇-水-冰醋酸(40:59.7:0.3)为流动相，患者的血清样本用水沸法进行预处理，再测定阿魏酸在人体的血药浓度。结果表明该方法准确，可靠，能为临床用药提供依据。 3.2同一种有效成分的不同研究方法 随着新技术的运用，同一种药物可以用不同的方法研究其在体内的药动学，如川芎嗪（Ligustrazine,tetramethylpyrazine，TMP）、没食子酸丙酯（PG）都是被多种方法进行体内研究的物质。杜贵友等8用HPLC法、3H标记法及紫外分光光度法三种不同的方法分别测定小鼠血中PG，计算出的药物代谢动力学参数有明显差异，紫外分光光度法较3H标记法所测的PG分布及消除相半衰期要短得多；紫外分光光度法测定PG在275nm处有一最大吸收峰，与HPLC在270nm的最大吸收峰接近，但所测分布及消除相半衰期较HPLC法的要长的多，其原因很可能是PG代谢产物的量的不同和动物种属的差异；用HPLC只测定PG原型在血中消除的速度，排除了代谢产物的干扰，因此，用不同方法所测PG的药物代谢动力学参数有明显的差异。 4复方中药的研究 4.1中药复方中某一有效成分的研究 中药及其复方制剂成分复杂，只有少量成分能进入生物体内，但是可以通过对相关药物成分进行药动研究，进而了解药物在体内的代谢过程。例如，宋金春等9研究中药复方生化汤的药动学是以阿魏酸为指标性成分的，其先用沸水浴法去除血浆蛋白质后用RP-HPLC直接测定阿魏酸(FA)的方法，求算出生化汤FA的药动学参数。郑春英等10以绿原酸为指标性成分研究中药复方泌炎康胶囊在家兔体内的动态变化，研究表明泌炎康胶囊中绿原酸在家兔体内的吸收为一室模型一级吸收。 4.2复方配伍的药动学研究 中药复方是在传统中医药理论指导下，采用“君臣佐使”的组方原则和根据药物的“七情和合”的配伍理论，临床辨证论治，组合而成。同一种药物在不同的处方中，所起的治疗作用并不相同。所以同一味中药成分的药动学参数会受很多因素影响，这是中药与西药最明显的不同之处。其可能表现为某种成分的吸收速率、吸收程度以及消除速率等等药动学参数的改变。阴健等人11开展了黄芩苷以及其在针剂清开灵注射液中的药代动力学研究，实验显示黄芩苷40mg/kg静脉给药后，在兔体内符合三室开放模型，给予清开灵注射液后，黄芩苷的血药浓度经计算机自动拟合符合二室模型。单一的使用黄芩苷和其在中药复方中使用，所发生的房室模型的转变，被认为是因为清开灵注射液中的栀子、胆酸等成分影响了黄芩苷的体内过程，但在两种不同条件下的统计矩参数无明显变化。吴立军等12证实给大鼠灌服参附汤后，乌头碱类生物碱卡米查林(carmichaeline)、塔拉胺(talatisamine)、附子灵(fuziline)以原型形式被吸收，人参皂苷经肠内细菌代谢后以代谢物poumd形式吸收进入体内。 4.3中西药配伍对药动学及药效学的影响 随着医药行业的不断发展及临床用药的日趋多样化，中药配伍西药的用法在临床上越来越普遍。王剑虹等13总结了中药与西药配伍使用对药动学的影响。药动学的相互作用包括三个方面： 吸收方面主要为影响药物的透膜吸收和影响药物胃肠稳定性。影响药物透膜吸收的是中药中的某些成分如鞣质、药用炭、生物碱、果胶及金属离子等，它们易与西药特别是固体形式口服的西药结合或吸附，可导致某些药物作用下降。中药中含有某些重金属或金属离子，当与一些具有还原性的西药配伍使用时，会生成不溶性络合物或螯合物，影响药物胃肠稳定性甚至造成毒副反应或生物效应的降低。分布方面主要是影响药物与血浆蛋白结合、组织结合。如绣球菊属植物的和黑柳，可取代与血浆蛋白高结合率的西药如华法林与血浆蛋白结合，从而降低华法林的血浆蛋白结合率，影响药物疗效。中西药配伍使用后，药物的血药浓度有所变化，从而也会影响药物组织结合。银杏叶与地高辛合用促进主动脉内皮细胞内a2+水平，使地高辛的游离血药浓度明显上升，易造成中毒，因此，临床上两者联合使用时应适度降低地高辛剂量，并进行血药浓度的监测。中西药配伍时会影响药酶的活性，从而影响药物在体内代谢，主要为酶促反应和酶抑反应。排泄方面主要是增加和减少排泄作用。徐庆等14采用RP-HPLC法，检测黄芩和黄芪与左氧氟沙星(LVFX)配伍给予志愿者后在尿中的排泄量，计算药动学参数。研究结果表明，黄芪与LVFX共同服用其药动学参数的各项指标与单服LVFX相比无显著差异(P0.05)。表明黄芪对LVFX在尿中排泄无影响，没有改变LVFX经肾脏的排出速率，可配伍使用。而黄芩与LVFX共同服用时，其尿药排出总量(Xu)和排泄分数(P%)与单用LVFX相比，有非常显著性差异，LVFX累积尿排出量由(177.6211.31)mg下降至(149.418.65)mg(P0.01)，排泄分数由(88.815.66)%下降至(74.79.32)%(P0.01)。表明黄芩对LVFX在尿中排泄有一定的影响。 国外对中药药动学也有一定的研究，如TsaiP15用高效液相色谱法测定黄连在大鼠血、肝、胆中的浓度，结果表明黄连可能在肝脏代谢,经肝胆排泄。 无论是单味中药还是复方中药，所含成分均较复杂，其在生物体内疗效的发挥均是多种成分共同作用的结果，目前对中药药物动力学的研究只是很肤浅、很局限的一部分，今后可以考虑尝试将一些新型技术如指纹图谱等运用到中药药动学的研究中.使中药药动学向更深、更广的层面拓展。 参考文献 1黄熙,马援,任平,等.“证治药动学”假说的科学依据与前景J.中国药学学报，xx，17(3)：21. 2裴利霞.中药药物动力学研究集粹J.中医药学刊，xx,23(1):121-123. 3洪战英,罗国安.中药药动学的研究方法及其相关理论J.中国药学杂志,xx,40(9):649-652. 4朱雨,李秋红,孟锐.中药药动学研究现状及展望J.中华医药杂志,xx,6(8):25-29. 5LiY,BiK.HPLCdeterminationofferulicacidinratplasmaafteroraladministrationofRhizomaChuanxionganditspoundpreparationJ.BiomedChromatogr，xx,17(8):543-546. 6炎彬,孙虹,何希辉,等.葛根黄酮及其葛根素在正常和脑缺血再灌大鼠体内药动学比较J.中国药学杂志,xx,39(3):208-211. 7SunS,HuangX,ZhangL.DeterminationofferulicacidabsorbedintohumanserumfromoraldecoctionofRhizomachuanxiongandstudyonpharmacokiicofferulicacidJ.ZhongYaoCai，xx,24(10):733-735. 8杜贵友,王跃生,王秀荣,等.没食子酸丙酯在麻醉大鼠体内的药物代谢动力学J.中国药理学与毒理学杂志,1996,10(4):290-293. 9宋金春,罗顺德,万建波,等.中药复方生化汤药动学研究J.中国药学杂志,xx,38(1):49-51. 10郑春英,肖洪彬.中药复方泌炎康胶囊中绿原酸的药动学研究J.北京中医药大学学报,xx,28(1):63-65. 11阴健,任天池,曹春林.黄芩苷及其在清开灵注射液中的药代动力学研究J.中国实验方剂学杂志,1998,4(4):31. 12吴立军,王本祥.参附汤体内代谢化学成分的初步研究J.沈阳药科大学学报,xx,18(1):23-26. 13王剑虹,吕金胜.中西药配伍对药动学及药效学的影响J.中国药师,xx,7(8):643-645. 14徐庆,姚彤炜,