高密度脂蛋白在动脉粥样硬化患者免疫学的作用机制.doc

高密度脂蛋白在动脉粥样硬化患者免疫学的作用机制 王书飞1刘恒亮2 1.新乡医学院研究生处，河南新乡453000；2.河南省郑州市人民医院心血管内科，河南郑州450003 摘要高密度脂蛋白与动脉粥样硬化关系密切，高密度脂蛋白通过减少细胞因子释放、粘附分子表达、抑制白细胞迁移至动脉壁、中和脂多糖的细胞毒性作用、抑制巨噬细胞的抗原提呈功能而抑制免疫反应，已成为参与免疫反应的主要蛋白。动脉粥样硬化患者的高密度脂蛋白的组成和性质发生了改变，抑制相关免疫反应。因此，该文对不同性质、不同功能的高密度脂蛋白与动脉粥样硬化的相关免疫学作用做一综述。 关键词高密度脂蛋白；动脉粥样硬化；免疫 R543.5A1674-074（4）11（b）192-02 研究发现，高密度脂蛋白（HDL）是动脉粥样硬化（AS）的保护因素，同时能有效降低心血管疾病的危险性1。有学者认为2，HDL不仅有抗AS作用，在一定条件下也有促AS作用，这与HDL功能改变有关。因此，临床上检测血清中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度不能完全反应HDL的功能。该文对HDL的功能改变与AS相关免疫的研究进展做一综述。 1动脉粥样硬化与免疫反应 动脉粥样硬化（AS）是炎症和免疫反应形成的重要环节，主要表现为血液中多余的低密度脂蛋白沉积在血管壁上，随后立即氧化成氧化型低密度脂蛋白，后者有促进单核细胞趋化蛋白表达的作用。单核细胞趋化蛋白可使单核细胞向内皮下转移，并在氧化型低密度脂蛋白的作用下分化成巨噬细胞3。巨噬细胞不仅可分泌白细胞介素、肿瘤坏死因子、细胞粘附分子等细胞因子，而且还可吞噬氧化型低密度脂蛋白转变成泡沫细胞。T细胞参与AS病变的起始阶段，首先T细胞识别AS病变部位的抗原，激活体内免疫系统，并释放细胞因子，促进体内炎性过程发展，即激活体内固有免疫应答。固有免疫效应细胞最重要的是巨噬细胞和内皮细胞，而固有免疫效应分子主要是细胞因子4。CD3+细胞和CD4+细胞是参与AS病变形成的主要T淋巴细胞，他们可以识别巨噬细胞、树突状细胞呈递的特异性抗原，进而激活体内细胞免疫应答。除此之外。T细胞活化需要巨噬细胞、树突状细胞等呈递特异性抗原，同时这些细胞的表面刺激分子与T细胞结合，即提供活化的第二信号5。 2高密度脂蛋白与免疫反应 HDL通过抑制单核细胞趋化蛋白、细胞粘附分子的表达以及抑制单核细胞迁移等过程参与AS的免疫反应，HDL也可抑制巨噬细胞、吞噬细胞的活化。动物实验表明，单核细胞趋化蛋白缺乏的大鼠AS病变可减轻，充分表明单核细胞趋化因子是细胞重要的趋化剂6。HDL有着与氧化型低密度脂蛋白相反的功能，HDL能抑制氧化型低密度脂蛋白诱导单核细胞趋化蛋白形成，同时抑制单核细胞的迁移。有学者指出7，HDL通过抑制氧化型磷脂氧化产物激活的信号传导通路，来进一步抑制单核细胞核内皮细胞结合，降低单核细胞趋化活性。另有学者发现8，HDL可以完全逆转氧化型磷脂氧化产物所致内皮细胞去磷酸化过程，使体内活性氧减少，进而抑制细胞因子表达和单核细胞趋化。早期研究认为9，HDL可以抑制活化的内皮细胞表达细胞粘附分子，HDL通过多种机制抑制肿瘤坏死因子的促内皮细胞表达粘附分子过程。HDL抑制细胞粘附分子表达可能原因是HDL抑制内皮细胞鞘氨酸氨醇激酶的活性，阻断鞘氨醇/核因子通路10-11。 目前已经公认血浆中C反应蛋白水平是冠心病的预测因子，C反应蛋白可以诱导内皮细胞表达细胞粘附因子，而HDL能够抑制C反应蛋白的功能。有动物实验证实12，将HDL注入到经过处理的小鼠体内，一周后细胞粘附分子表达降低，及单核细胞浸润转移减少，三周后内膜增生程度明显降低。有学者研究血清HDL与粘附分子相关发现，血清HDL水平与血液中选择素水平呈负相关，即高水平的HDL者血中选择素水平低于低HDL者13。研究发现，低HDL水平者对内毒素敏感，HDL水平正常者有抗内毒素的作用，HDL有减轻脂多糖的细胞毒性作用。正常水平的HDL能够明显抑制脂多糖诱导的内皮细胞粘附，此过程依赖于HDL对脂多糖的抗细胞毒性作用14。脂多糖（LPS）是固有免疫细胞清道夫受体，有脂质介导其致炎作用和细胞毒性作用，LPS是从细胞膜释放进入循环中，并在循环中相互作用15。脂多糖内毒素复合体可以介导脂多糖与单核细胞、中性粒细胞CD14、可溶性CD14的结合。两种CD14是脂多糖的主要受体，能够刺激体内分泌大量的细胞因子，参与体内的固有免疫16-17。 综上所述，HDL具有抑制免疫反应的功能，能够迅速而明显的抑制细胞因子、脂多糖、氧化型低密度脂蛋白的表达，抑制单核细胞的趋化活性，进而减小AS斑块的面积。HDL有抗AS的效应，并在防止AS的发生发展中有重要作用。目前多通过单核细胞趋化分析预测HDL免疫抑制作用，由于此方法提供的信息少，且很难标准化。因此，今后的工作需要发展一些相对简单、可靠、可重复的方法用于临床检测HDL的免疫抑制功能。通过全面认识HDL的功能，为今后心脑血管疾病的防治提供理论基础。 参考文献 1赵水平.高密度脂蛋白的研究现状J.中国动脉硬化杂志，xx，13（6）：673-675. 2方微，张慧信，王绿娅.粘附分子、炎症与动脉粥样硬化J.中国动脉硬化杂志，xx，10（39）：64-66. 3ThaveeratithamP，KhovidhunkitW，PatumrajS.Highdensitylipoproteins（HDL）inhibitendotoxininducedleukocyteadhesiononendothelialcellsinrats:effectoftheacute-phaseHDLJ.ClinHemorheolMicrocirc，xx，36（1）：8-9. 4BuonoC，PangH，UchidaY，LibbyP，SharpeA，LichtmanAH.B71PB7 costimulationregulatesplaqueantigen-specificT-cellresponsesandatherogenesisinlow-densitylipoproteinreceptor-deficientmiceJ.Circulation，xx，109（16）：xx-xx. 5李彩云，万里高密度脂蛋白胆固醇临床机制的研究进展J实用心脑肺血管病杂志，xx，20（9）：1429 6SuzukiM，PritchardDK，BeckerL，etalHigh-densitylipoproteinsuppressesthetypeIinterferonresponse，afamilyofpotentantiviralimmunoregulators，inmacrophageschallengedwithlipopolysaharideJCirculation，xx，122（19）：1919-1927 7GharaviNM，GargalovicPS，ChangI，AraujoJA，ClarkMJ，SzetoWL，etalHigh-densitylipoproteinmodulatesoxidizedphospholipidsignalinginhumanendothelialcellsfromproinflammatorytoantinflammatoryJArteriosclerThrombVascBiol，xx，27（6）：1346-1353 8SmithJDDysfunctionalHDLasadiagnosticandtherapeutictargetJArteriosclerThrombVascBiol，xx，30（2）151-155 9ParkSH，ParkJH，KangJS，KangYHInvolvementoftranscriptionfactorsinplasmaHDLprotectionagainstTNF-alpha-inducedvascularcelladhesionmolecule-1expressionJIntJBiochemCellBiol，xx，35（2）：168-182 10VoightBF，PelosoGM，Orho-MelanderM，etalPlasmaHDLcholesterolandriskofmyocardialinfarction:amendelianrandomisationstudyJLancet，xx，380（9841）：572-580 11傅明德.人血浆高密度脂蛋白亚类分布与动脉粥样硬化J中国动脉硬化杂志，xx，20（10）：865-870. 12RaderDJ.High-densitylipoproteinsandatherosclerosisJAmJCardiol，xx（90）：62-70. 13delaLleraMoyaM，HinkleCC，etal.InflammationimpairsreversecholesteroltransportinvivoJ.Circulation，xx，119（8）：1135-1145. 14HondaH，UedaM，KojimaS，etalOxidizedhigh-densitylipoproteinasariskfactorforcardiovasculareventsinprevalenthemodialysispatientsJAtherosclerosis，xx，220（2）：493-501. 15OudiME，AouniZ，MazighC，etalHomocysteineandmarkersofinflammationinacutecoronarysyndromeJExperimentalClinicalCardiology，xx，15（2）：925-928. 16ShaoB，HeineckeJWImpactofHDLoxidationbythemyeloperoxidasesystemonsteroleffluxbytheABCA1pathwayJJournalofProteomics，xx，74（11）：2289-2299. 17DrewBG，RyeKA，DuffySJ，etal.TheemergingroleofHDLinglucosemetabolismJNatRevEndocrinol，xx（8）：237-245. （：xx-08-12） 论文写作技巧计量单位和符号 1.文中涉及的量和单位应按中华人民共和国法定计量单位规定执行，并用规定缩写符号表示。 2.每一个组合单位符号中，斜线不得多于1条，如每天每千克体重用药剂量应写成mg/(kgd）