IL1β在胃癌中的研究进展.doc

IL1在胃癌中的研究进展 黄荔丰 漳州卫生职业学院福建省漳州市363000 【摘要】胃癌是最常见的消化系肿瘤，它的发生发展与炎症密切相关。IL-1作为炎性介质中的核心因子，具有介导炎症反应、抑制胃酸分泌、促进血管形成等作用，此外IL-1还是肿瘤微环境的重要成分之一，与胃癌的发生、发展、侵袭、转移密切相关。 关键词胃癌；il-1 胃癌是最常见的消化系肿瘤，居我国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病率的第2位，死亡率的第3位1，研究表明慢性炎症相关的细胞因子的持续作用在启动、维持、促进胃癌生长中发挥着重要的作用。IL-1作为重要的炎症因子，与胃癌的发生、发展、侵袭、转移密切相关。本文就IL-1在胃癌中的研究作一综述。 1白细胞介素-1(IL-1)的概况 1.1IL-1的基因结构 白细胞介素-1(IL-1)，又被称为白细胞内源性热原质，它的基因定位于人类第2号染色体q13-14上，全长约430kb，IL-1基因表达产生主要由IL-1和IL-1组成，其中IL-1基因共有6个内含子和7个外显子是IL-1家族中最重要的一员2。 1.2IL-1的分泌特点 IL-1的分泌特点有： （1）多细胞:几乎所有的有核细胞都能够合成IL-1，主要于活化的单核巨噬细胞、淋巴细胞等。 （2）以自分泌、旁分泌、内分泌发挥效应：IL-1可作用于产生其本身的细胞或临近细胞在局部发挥作用,也可通过内分泌的方式作用于远处的靶细胞介导全身反应。 （3）无前体状态储存，极易降解：相关细胞受到炎性因子刺激后立即启动IL-1的基因转录，时间短促且转录产物极易降解3。 2IL-1影响胃癌发生、发展的机制2.1IL-1具有介导炎症反应的作用IL-1通过刺激单核-巨噬细胞产生细胞因子TNF、IL-6等介导对中性粒细胞的趋化作用，刺激中性粒细胞释放炎性蛋白以及炎症介质诱导内皮细胞活化直接参与炎症反应4。 2.2IL-1具有强大的抑制胃酸分泌的作用 当机体感染幽门螺杆菌后IL-1表达水平升高有利于清除细菌，但同时IL-1强大抑酸作用可以使胃黏膜发生不可逆转的萎缩甚至恶性转化导致肿瘤的形成。 2.3IL-1引起基因发生表观遗传学改变从而导致基因失活 IL-1会引起DNA甲基化、构象改变等表观遗传学改变，使DNA某些区域的螺旋加深，不利于转录起始，导致某些基因失活5。 2.4IL-1可通过调节Fas抗原表达，诱导胃癌的发生 正常胃粘膜上皮组织更新较快，以细胞调亡和增殖维持着细胞总数的平衡，IL-1可通过调节Fas抗原的表达，从而诱导胃癌的发生。 2.5IL-1促进胃癌细胞血管形成血管的形成是评价肿瘤恶性程度的重要因素，IL-1可促进细胞外基质的重塑、内皮细胞增生、位移、毛细管管腔形成等促进胃癌血管的形成6。 2.6IL-1可促进骨髓源细胞的募集募集骨髓源细胞是慢性炎症所特有的现象，并不出现于急性胃损伤中，骨髓源细胞一旦被动员并募集到肿瘤部位能促进肿瘤的进展7。 2.7IL-1促进胃癌细胞的侵袭转移IL-1可以从转录水平调节粘附分子VCAM-1、ICAM-1、CD44E、P选择素在细胞表面的表达,直接介导肿瘤细胞与血管内皮的粘附，促进肿瘤的侵袭转移。 3IL-1的受体和辅助蛋白 IL-1的生物学功能是通过相应的高亲和力的受体及IL-1受体的辅助蛋白(IL-1RAcP)结合而介导的。 3.11L-1RI：1L-1RI被称为“真受体”，具有生物学活性 它的胞膜外区有3个结构域属免疫球蛋白超家族，穿膜区有20个氨基酸残基，胞浆区较长由215个氨基酸构成。当IL-1与1L-1RI结合后胞浆区的丝氨酸和苏氨酸很快磷酸化，引起细胞内反应。 3.21L-1RII：1L-1RI被称为“假受体”，与1L-1RI相比1L-1RII的胞浆区要比I型受体短，只有29个氨基酸残基当IL-1与1L-1RII结合后易发生降解而不发生内化，它可通过与细胞膜上的1L-1RI竞争结合IL-1来消极地调节细胞的活性。 3.3IL-1受体的辅助蛋白(IL-1RAcP)IL-1先与靶细胞上的1L-1R结合，然后与辅助蛋白IL-1RAcP作用形成三元复合物，但是当“假受体”1L-1RII与IL-1RAcP结合形成受体复合物后，可竞争“真受体”1L-1RI与IL-1RAcP结合，从而负向调节IL-1的信号转导3。 4IL-1的信号转导 IL-1信号转导主要通过IL-1受体相关激酶途径（IRAK途径）介导的。首先IL-1诱导IL-1RI细胞外区域的构象改变，招募IL-1RAcP，形成IL-1/IL-1RI/IL-1RAcP三聚体复合物，然后活化蛋白激酶4（IRAK4）和骨髓分化因子-88（MyD88），同时IL-1R活化蛋白激酶4（IRAK4）自身磷酸化，IRAK1和IRAK2磷酸化，接着招募寡聚化肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF6），活化的TRAF6使有丝分裂原结合蛋白激酶MAPKKK家族活化，接着激活核内转录因子诱导激酶（NIK），核内转录因子抑制因子（1KK），使核内转录因子抑制因子（1KB）磷酸化而降解，被解除抑制的核转录因子（NF-B）转入细胞核，调节相关基因的表达。IL-1的信号转导通路还可通过各种衔接因子激活其他的信号转导通路如：如NF-B、MAPKs、激活蛋白-1（AP-1）、c-Jun氨基酸激酶（JNK）、磷脂酰肌醇3（PI3）等信号途径8。 5IL-1在胃癌中的研究意义及展望大量的资料显示：胃腺癌患者血清中IL-1的浓度上调，胃癌患者组织中IL-1的含量浓度升高与患者生存降低相关，其表达程度与胃癌的侵袭深度和淋巴结转移呈正相关9。然而IL-1信号途径在胃癌中发挥作用的确切机制尚不清楚，还需要进一步的研究，针对IL-1的治疗有望成为治疗胃癌的新靶标。 参考文献 1赫捷，赵平，陈万青等.xx中国肿瘤M.北京：军事医学科学出版社,xx,22(1):1-12. 2DinarelloCA,DonathMY,Maudrup-PoulsenT,RoleofIL-1betaintype2diabetesJ.CurrOpinEndocrinolDiabetesObes,xx,17(4):314-321. 3刘立峰，刘玉和.白细胞介素-1的结构、分布、功能及其与疾病的关系J.北华大学学报（自然科学版），xx,7(5):416-422. 4DinarelloCA.Interleukin-1beta.CritCareMed,xx,33;S460-462. 5FeinbergAP,TyckoB.ThehistoryofcancerepigeicsJ.NatRevCancer,xx,4(2):143-153. 6ShelorsK,SHchorsE,RostkerF,etal,TheMyc-dependentangiogenicswitchintumorsismediatedbyinterleukin-1beta.GenesDev,xx(20):2527-2538. 7BuntSK,YangL,SinhaP,etal,Reducedinflammationinthetumormicroenvironmentdelaystheaccumulationofmyeloid-derivedsuppressorcellsandlimitstumorprogressionJ.CancerRes.xx,67(20):10019-10026. 8Gaba