仙琚制药的醋酸甲羟孕酮制备.doc

生意社2010年07月22日讯 一、醋酸甲羟孕酮简介：醋酸甲羟孕酮为孕激素类药物，主要功能是促进并维持妊娠前期与妊娠期的子宫变化。醋酸甲羟孕酮原料药是白色或类白色结晶性粉末，在氯仿中极易溶解，在丙酮中溶解，在醋酸乙酯中略溶，在无水乙醇中微溶，不溶于水。分子式：C24H34O4分子量：386.53国际通用名：medroxyporgesteroneaceate中文名称：醋酸甲羟孕酮其它名称：安宫黄体酮化学名：孕甾-4-烯-3，20-二酮，17-(醋酸酯)-6-甲基17-羟基-6-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯CAS：71-58-9二、醋酸甲经孕酮粗制经典的合成方法：（这里介绍5种）1、采用甲地孕酮为原料用甲地孕酮作原料，在反应罐内依次加入乙醇、环已烯、把炭，回流5小时，再加酸进行转位反应生成醋酸甲轻孕酮，取样用薄层法检测原料点，以原料点基本消失为反应终点。2、采用17羟基黄体酮醋酸酯为原料17羟基黄体酮醋酸酯经醚化，碱化和上次甲基反应生成6位次甲基物，再经6位加氢和转化反应生成醋酸甲羟孕酮。本条反应路线也是一些公司采用生产的路线。3、采用17羟基黄体酮醋酸酯为原料17羟基黄体酮经缩合反应将3位和20位酮基保护起来，再通过环氧反应和格氏反应在6位上甲基，经转位反应生成6-甲基-17-羟基黄体酮，然后通过酰化，水解反应在17位上醋酸酯生成醋酸甲羟孕酮。4、用双烯醇酮作原料双烯醇酮经环合酰化等反应17位上羟基，再经环氧、格氏、水解、氧化和消除转位反应6位上甲基，然后经酰化17位上醋酸酯生成醋酸甲羟孕酮。5、用3-甲氧基-17-乙酰氧基孕甾-3，5-二烯-20-酮用原料3-甲氧基-17-乙酰氧基孕甾-3，5-二烯-20-酮经加成，水解，还原，消除生成6-次甲基-17-乙酰氧基黄体酮，再经氢化反应生成醋酸甲羟孕酮。三、醋酸甲羟孕酮精制：工艺过程：在干燥的三口烧瓶中加入无水乙醇40ml，原甲酸三乙酯16ml，醋酸甲羟孕酮粗品20g,控制内温201，慢慢地加入对甲苯磺酸1g，在201保温反应20分钟，用适量吡啶中和至PH值6-7，继续搅拌10分钟，用冰浴降温至10，保温半小时，过滤，用10ml甲醇洗涤，收集滤液备用，醚化物用饮用水洗至中性，在50烘箱内干燥4小时以上，得醚化物。在烧杯加入14ml饮用水和2.0g碳酸氢钠，搅拌，备用。在三口烧瓶中加入二甲基酰胺，醚化物，调节温度202，加入盐酸，在202条件下保温1小时，保温毕加入碳酸氢钠水溶液，调节PH值6.5-7，水析1小时，过滤，用100ml饮用水冲洗，在50烘箱内干燥4小时以上，得水解物。在三口烧瓶中加入水解物，甲醇，二氯甲烷和活性炭，加热回流30分钟，过滤，常压浓缩至约留40ml母液，冷却至20，过滤，用甲醇适量洗涤滤饼，干燥得醋酸甲羟孕酮成品。四、醋酸甲羟孕酮精制工艺1.生产设备编号设备名称设各规格及型号材质单位数量1无水乙醇计量罐5OLICrl8NigTI只l2醚化罐100L搪瓷只l3离心机SS-600不锈钢只l4热风循环烘箱1/2CT-C-I(防爆)ICr18NigTi只l5二甲基甲酰胺计量罐IOOLICrl8NigTi只16水解罐100L搪瓷只l7水析罐500L100L只l8离心机SS-600不锈钢只19热风循环烘箱1/2CT-C-I(防爆)ICrl8NigTi只l10脱色锅800/900304L只111结晶锅700/800316L只112过滤器600ICr18NigTi只13离心机SS一600316L只l14甲醇高位槽600X800卧式316L只l15二氯甲烷高位槽500X800立式316L只116真空烘箱FZG一15316L只12010.7 生意社 2.生产原辅料序号名称规格主要质量标准1醋酸甲羟孕酮粗品原料外观:白色或类白色结晶性粉末含量8%,其它幽体4%2对甲苯磺酸试剂外观:无色透明液体,无悬浮物含量:36.5-37.4%3吡啶试剂外观:无色或淡黄色透明液体沸程:113-117oC95%4无水乙醇工业外观:无色澄明液体,无异臭乙醇99.5%5原甲酸三乙酯工业外观:无色透明液体含量:94%6盐酸工业精制外观:无色或淡黄色透明液体含量:35-38%(g/g)7二甲基甲酰胺工业外观:无色透明油状液体沸程;150-155oC95%8碳酸氢钠工业外观:白色结晶性粉末含量:99.8-100.3%9二氯甲烷工业外观:无色透明液体气相含量:99%10甲醇工业外观:无色透明液体沸程:64-65.5oC95%11活性炭药用外观:黑色无臭无味的细微颗粒2010.7 生意社 3.生产过程醚化反应：在干燥的反应罐中(100L搪瓷)加入无水乙醇，原甲酸三乙醋，并搅拌，加入醋酸甲羟孕酮粗品20kg，调节罐内温度20士1，当T=20士1时，加入对甲苯磺酸，保温反应20分钟，保温毕，加吡啶1L，中和，搅拌10分钟，降温至10，在10士1日寸，保温半小时，离心，用10L甲醇洗涤，然后用水冲洗至中性，甩干，在58-64温度下干燥，得醚化物。水解反应：在20OL搪瓷反应罐内加入二甲基甲酰胺，并搅拌，加入醚化物，调节罐内温度至20士2，加入盐酸，在20士2时保温1小时，保温毕，加入碳酸氢钠水溶液，拉入500L水析罐，水析1小时，离心、水洗至中性，甩干，在温度58-64下干燥，得醋酸甲羟孕酮水解物。醋酸甲轻孕酮精制：将二氯甲烷、甲醇(或混合溶剂d=0.95)投入脱色罐，并搅拌，而后投入醋酸甲羟孕酮水解物8.66kg溶解，待溶解完全后，加入活性炭。加热到40士1脱色半小时，而后过滤，检查是否有漏炭，滤饼用甲醇、二氯甲烷混合混剂，回流趁热洗涤粉末活性炭，过滤，合并滤液。于结晶罐在55-65常压蒸馏，馏出液12.5倍时(相对醋酸甲羟孕酮水解物)，停止蒸馏，冷至10，离心，并用1倍(相对醋酸甲羟孕酮水解物)甲醇洗涤，将所得湿品放入真空烘箱干燥，干燥温度18-26，真空度0.O6MPa，得醋酸甲羟孕酮成品。4.总结：本次工艺改进在仙琚制药醋酸甲羟孕酮