肌松药的发展、作用及应用进展

肌松药的发展、作用及应用进展,第二军医大学附属公利医院 郭建荣,内容提要,肌松药的历史 肌松药作用机制 肌松药的分类 肌松药的起效及时效 肌松药的代谢和清除 临床常用肌松药 新非去极化肌松药,箭毒的发现,箭毒的发现,箭毒的花叶和树,箭毒的发现：两个有趣的实验,1811年，英国Bancroft 和 Brodie 驴和风箱实验：箭毒引起动物死亡是使呼吸停止 1857年，法国生理学家Bernard 青蛙实验：箭毒不影响感觉神经系统，不直接作用于肌肉 箭毒的可怕结果： 中毒者神志清醒而不能运动，一个不动的身躯静静地死去，而牺牲者始终具有意识，情感和智力一直存在，死亡者经历了最可怕和最悲烈的过程。,箭毒的发现,Bernard的错误结论： 箭毒作用部位是脊髓或脊髓的运动神经根 学生Vulpian提出箭毒作用于神经肌肉结合部运动终板 1934年，伦敦大学药学院Dale和Bacq 揭示箭毒奥秘： 箭毒阻断运动神经释放乙酰胆碱，导致肌肉麻痹,箭毒的临床应用,1859年，箭毒用于治疗术后破伤风患者 1869年， 箭毒用于治疗癫痫患者 1941年，用于治疗肌肉痉挛、士的宁中毒惊厥 1942年1月23日，加拿大蒙特利尔Homeopathic医院 Griffith 和 Johnson 医生首次将箭毒用于临床麻醉 报道25例环丙烷和乙醚麻醉中使用箭毒的经验 1943年，Cullen医生报道了131例全麻手术患者，给予右旋筒箭毒碱，麻醉效果满意，确立了箭毒能应用于临床麻醉,其他肌松药的合成与应用,1948年，合成琥珀胆碱 1952年，Foldes将琥珀胆碱应用于临床麻醉 1947年，合成了加拉碘铵(gallamine) 随后半合成的二甲筒箭毒碱(dimethytubocurarine) 因为明显的心血管系统不良反应，停止临床麻醉应用 1967年，Baird和Reid首次将潘库溴铵(pancuronium)用于临床 肌松作用强，无神经节阻滞，无组胺释放 代替箭毒在临床麻醉中广泛使用。,外科手术谱的变化，心血管手术的普及对肌松药的要求 1980年，维库溴铵(vecuronium)和哌库溴铵(pipecuronium) 1982年，阿曲库铵(artacurium)独特的Hofmann降解 1988年，研制出米库氯铵(mivacurium),1992年用于临床 1989年，研制出罗库溴铵(rocuronium),1994年用于临床 1991年，杜什溴铵(doxacurium) 1994年，研制出顺式阿曲库铵(cisatracurium),1996年用于临床 1999年，瑞库溴铵(rapacuronium), 2001年停用,其他肌松药的合成与应用, rapid onset flexible/controllable duration of action no histamine release no drug interactions useful for all groups of patients, including those with renal or hepatic impairment, or enzyme deficiency low cost, easy storage, easy administration.,Properties of the ideal muscle relaxant,Two approaches towards idea muscle relaxant,To find,Better NMBAs,Better reversal agents,GW280430A G-1-64 TAAC3 SZ1677,Sugammadex,肌松作用的机制,部位: 神经肌肉接头处或横纹肌运动终板 受体: 突触后受体: 肌纤维兴奋与收缩 突触前受体: 参与运动神经的刺激 其它部位受体: 心脏与植物神经系统 与不良反应有关,神经肌肉接头,接头后膜受体,竞争性阻滞作用,非去极化肌松药的阻滞作用 与乙酰胆碱竞争受体, 剂量依赖 受体构型不改变, 离子通道不开放 可逆的动态结合, 不利于乙酰胆碱 可为抗胆碱酯酶逆转 逆转后, 肌松药残留在N-M-J处,竞争性阻滞作用,去极化肌松药的阻滞作用 类似Ach的作用 不为胆碱酯酶分解 终板膜持续去极化(化学兴奋膜) 邻近肌纤维膜Na+通道先开放后失活 其余肌纤维膜处于静息状态 眼外肌除外,非竞争性阻滞作用,1)离子通道阻滞 概念 关闭型离子通道阻滞, 有待研究 开放型离子通道阻滞 eg: 潘库溴铵阻滞离子通道浓度明显高于其与受体竞争的浓度 加拉碘铵, 阿曲库铵, 琥珀胆碱等均有阻滞离子通道作用 维库溴铵阻滞离子通道几乎没有,2)受体脱敏感阻滞 接头后膜受体的敏感性下降 受体与激动剂亲合力增加, 解离延缓 具有正常功能的受体减少 降低神经肌肉兴奋的传递 增强非去极化肌松药的阻滞作用,非竞争性阻滞作用,3)相阻滞 概念 原因不明, 可能包括: 受体脱敏感阻滞 离子通道阻滞 对接头前膜受体的作用 后膜邻近肌纤维膜内外离子失衡,非竞争性阻滞作用,肌松药的分类,阻滞性质: 去极化, 非去极化 作用时效: 超短时效, 短时效 中时效, 长时效 化学结构: 琥珀胆碱 甾类 苄异喹啉类,接头前膜烟碱样受体,到目前为止还仅仅是一种假设 60年代初,Koelle等首先提出 生理作用: 正反馈机制 Ach + 接头前膜受体: 促进Ach的转运和释放, 满足肌纤维对高频刺激的反应 非去极化肌松药+接头前膜受体: 影响正反馈机制, Ach转运和释放减缓, 阻滞程度增加, 肌张力降低,起效时间,概念 影响因素 药物效能: 反比 药物剂量: 正比 注约速度: 正比 病人循环功能等,作用时效,临床作用时间(Dur25): Th25%恢复 药理学作用时间(Dur90):Th90%恢复 TOF比值70: T4 / T170%恢复 恢复指数: T125%恢复T175%恢复,肌松药的代谢和清除途径,肌松药 时效 代谢 清除 肾脏 肝脏 琥珀胆碱 超短 血浆胆碱酯酶 70% 阿曲库铵 中 霍夫曼及酯水解 1040% 无 顺式阿曲库铵 中 霍夫曼及酯水解 16%,肌松药的代谢和清除途径,肌松药 时效 代谢 清除 肾脏 肝脏 筒箭毒碱 长 无 80% 20% 双甲基筒箭毒 长 无 98% 90% 90% 10%,肾功能衰竭 抑制肾脏清除药物 降低血浆酶的活性 或其代谢产物 影响药物的代谢 清除半衰期延长 肌松药作用时间延长,正常与肾衰患者肌松药药代学参数,肌松药 血浆清除率 分布容积 清除半衰期 (ml/kg/min) (ml/kg) (min) 正常 肾衰 正常 肾衰 正常 肾衰 三碘季酚铵 1.2 0.24* 240 280 132 750* 双甲基筒箭毒 1.2 0.4* 472 353 300 684* 筒箭毒碱 2.4 1.5 250 250 84 132 潘库溴铵 74 20* 148 236* 97 475* 哌库溴铵 2.4 1.6* 309 442* 137 263* 杜什溴铵 2.7 1.2* 220 270 99 221* 维库溴铵 3.2 2.6 510 471 117 149 罗库溴铵 2.9 2.9 207 264 71 97 阿曲库铵 6.1 6.7 182 224 21 24 顺式阿曲库铵 293 254 4520 4650 30 34.2 米库氯铵 3.8 2.4* 227 244 68 80,临床麻醉中常用的肌松药,理想肌松药的要求,作用机理为非去极化阻滞 起效快、时效短 恢复迅速 无蓄积作用 无心血管不良反应 无组胺释放作用 能被抗胆碱酯酶药逆转 高效能 代谢产物无药理活性,琥珀胆碱(Succinylcholine),优点: 起效快, 作用时间短 缺点: 肌颤, 肌肉疼痛, 咬肌痉挛 升高眼内压和胃内压 作用时间延长 高钾和心脏停搏 恶性高热 过敏性休克 第二个剂量引起心动过缓,潘库溴铵(Pancuronium),双季铵长时效甾类 ED95: 0.05mg/kg 起效: 35min, 临床时效: 7080min 主要经肝肾代谢和清除 反复给药或连续输注有蓄积作用 轻度解迷走及儿茶酚胺释放作用,哌库溴铵(Pipecuronium),长时效甾类 强度约11.5倍于潘库溴铵 ED95: 0.045mg/kg 起效时间3.5min, 临床时效70110min 主要以原型经肾脏排出,少量经胆汁 无心血管反应及组胺释放,维库溴铵(Vecuronium),单季铵中时效 ED95: 0.040.05mg/kg 起效23min, 临床时效2540min 以原型或代谢产物经肝肾清除 3-羟衍生物具有肌松效应 长时间应用有蓄积作用 无心血管反应及组胺释放,罗库溴铵(Rocuronium),中时效甾类 ED95: 0.3mg/kg 起效6090s, 临床时效2540min 主要经肝胆清除,少量经肾脏 轻微解迷走作用 无组胺释放,阿曲库铵(Atracurium),中时效苄异喹啉类 含10个同分异构体 ED95: 0.230.25mg/kg 起效3min, 临床时效2540min Hofmann降解及非特性酯酶水解 对肝肾功能依赖小 有组胺释放作用 N-四氢甲罂粟碱兴奋中枢,阿曲库铵的代谢途径 阿曲库铵 霍夫曼 酯水解 四元酸 四元单丙烯酸盐 N-甲基罂粟碱 四元醇,米库氯铵(Mivacurium),短时效双苄异喹啉类 含3个立体异构体 ED95: 0.08mg/kg 起效23min, 临床时效1520min 血浆胆碱酯酶水解,无肝肾依赖 有组胺释放作用,多库氯铵(Doxacurium),长时效双苄异喹啉类 效能最强,ED95:0.0250.03mg/kg 起效1014min,临床时效90120min 主要以原型经肾脏清除 无心血管反应及组按释放作用,新非去极化肌松药,顺式阿曲库铵(Cisatracurium),商品名:赛肌宁(Nimbex) 化学名称: (1R,2R)-2-2五亚甲双(氧碳基乙烯)- (1,2,3,4-四氢 6,7-二甲基-1-藜芦基苄异喹啉)二苯磺酸盐 分子式: C65H82N2O18S2 分子量: 1243.49 阿曲库铵的十种同分异构体之一(约占15%),顺式阿曲库铵剂量-反应曲线,3,4,5,6,7,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,Log Dose(ug/kg),Probit,顺式阿曲库铵的有效剂量(mg/kg),-,阿曲库铵 顺式阿曲库铵 研究 文献 研究 文献 ED95(mg/kg) 0.247 0.21-0.26 0.056 0.047-0.053 起效(min) 56 45 89 78,各组肌松药的肌松效应(xs) 组别 剂量 T1最大阻滞 起效时间 气管插管条件 (mg/kg) (%) (min) 优 良 中 差 Cis I 0.1 98.21.9 5.11.3 5 2 1 0 Cis II 0.2 99.52.3 2.81.0*# 7 1 0 0 Cis 0.4 100 1.60.4 *# 8 0 0 0 Atc 0.5 98.72.6 4.61.2 6 1 1 0 *p0.05(Cis II组,Cis组与CisI组相比) # P0.05(Cis II组,Cis组与Atc组相比) P0.05(Cis组与Cis II组相比),顺式阿曲库铵的代谢途径,顺式阿曲库铵 四元单丙烯酸盐 N-甲基罂粟碱 四元醇 四元酸,霍夫曼(77%),酯水解,霍夫曼,各组注药前后血浆组胺浓度,各组注药前后MAP的变化 各组注药后2min、5min的MAP与注药前相比 无显著差异（p0.05）,各组注药前后HR的变化 各组注药后2min、5min的HR与注药前相比 无显著差异（p0.05）,顺式阿曲库铵在两组患者中的肌松效应,顺式阿曲库铵的优缺点,无剂量依赖的组胺释放,血流动力学稳定 主要经霍夫曼途径降解,对脏器功能依赖小 肌松效能强, 约是阿曲库铵的3倍 代谢产物N-甲基罂粟碱是阿曲库铵的1/10 应用范围广,适于肝肾功能异常等特殊患者 起效时间较长,瑞库溴铵(Rapacuronium),短时效甾类 效能低,ED95: 1.5mg/kg 起效快60s, 临床时效1525min 主要经肝脏代谢和清除 代谢产物ORG9488有肌松效应 有解迷走神经作用,新肌松药进展,1. GW280430A (Gantacurium chloride),不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐,新肌松药进展,相关动物研究： Boros等在猕猴中进行一系列双或混合四氢异喹啉氯延胡索酸盐的研究，其效价与起效速度仍呈负相关。 Heerdt等的研究表明，在狗中GW280430A的ED95为0.0640.01mg/kg,且没有发现直接心肌抑制，肺血管收缩以及支气管痉挛等表现，直至25ED95时才出现心肺血管变化。 许多动物研究证明，GW280430A起效快、时效短,临床研究进展,新肌松药进展,剂量1ED95(0.19mg/kg)时的起效与恢复(单次颤搐抑制),其他肌松药的合成与应用,剂量3ED95( (0.57mg/kg)的起效与恢复(单次颤搐抑制) 最大效应为100NMB；峰值效应：55s，5恢复：4.5min；TOF90：10.5min,新肌松药进展,不同剂量的gantacurium的起效时间,gantacurium Vs 琥珀胆碱的拇内收肌肌肉神经阻滞的比较,新肌松药进展,gantacurium Vs 琥珀胆碱的喉内收肌群肌肉神经阻滞的比较,新肌松药进展,gantacurium自主恢复,新肌松药进展,新肌松药进展,gantacurium5min后最大MAP与心率变化的病例,新肌松药进展,gantacurium与米库氯铵的血流动力学效应比较,新肌松药进展,不同剂量Gantacurium引起的不良反应,2. G-1-64 托品二酯衍生物中的一种双四价铵盐,新肌松药进展,新肌松药进展,Gyermek在研究一系列托品二酯衍生物时，发现效价最高的药物，与双四价铵盐氮原子相连的碳链最长，其肌松起效也最快； 动物实验显示G-1-64的起效明显快于阿曲库铵和米库氯铵，3ED95的G-1-64在鼠、兔、猫、雪貂、猪和猴的实验中均在2min内达到8090的肌颤搐阻滞。 该药还未在人类中进行研究，但其起效速度(0.9-2.1 min)可能与瑞库溴铵、罗库溴铵相近，而维持时间(5-12 min)可能与瑞库溴铵相近，比罗库溴铵更短。 G-1-64不良反应较小，它存在一定程度的迷走神经阻滞作用，而心血管改变和神经节阻滞提示有组胺释放可能。 但凭借良好的肌松阻滞特性和轻微的不良反应，G-1-64及其衍生物具有不可估量的潜在临床价值。,新肌松药进展,3.TAAC3 较G-1-64更有临床应用前景的托品二酯衍生物,目前已经进入临床试验阶段 Gyermek等对鼠、兔、豚鼠、猫、猪、狗和猴进行了TAAC3与罗库溴铵在效价、起效速度、副作用等方面的比较研究。 发现根据动物种类不同，其ED95为90425g/kg，起效时间更快，为0.81.0min，恢复指数更短，为0.6-1.1min，维持时间也更短，为1.8-3.5min。在猫和狗的实验中其起效甚至能和琥珀胆碱媲美。 1ED50的TAAC3无心脏迷走神经阻滞作用，但是更大剂量能使鼠、豚鼠、猫特别是猪出现轻度心率加快、血压升高。另有报道510ED90的TAAC3使狗产生了明显血压下降，但与组胺释放无关。,新肌松药进展,新肌松药进展,4 . SZ1677,1-(3alpha-hydroxy-17beta-acetyloxy)-2beta-(1.4-dioxa-8-azaspiro-4,5-dec-8-yl)-(5alpha-androstane-16beta-yl)-1-(2-pr