海马-HPA 轴-PTSD 的相关性.doc

海马-HPA轴-PTSD的相关性陈淑媛1刘婷婷2石玉秀3（中国医科大学1.七年制2.九十一期本科3.组织胚胎学教研室沈阳110001）【摘要】创伤后应激障碍(post-traumaticstressdisorder，PTSD)的发生与应激激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴引起糖皮质激素水平增高有关。同时，PTSD又会导致HPA轴紊乱及海马体积缩小、功能异常。因此，海马，HPA轴，PTSD之间必然存在着某些相关性，而糖皮质激素受体（GR）和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体在其中起着十分重要的作用。【关键词】海马；下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴；创伤后应激障碍；糖皮质激素受体；N-甲基-D-天冬氨酸受体Therelationshipamonghippocampus,HPAaxisandPTSD(ChenShuyuan,ShiYuxiuChinaMedicalUniversity,Shenyang,110001)【Abstract】PTSDisrelatedtotheincreasingofGCcausedbytheactivationofHPAaxisunderthestress.PTSDcancausethedisorderofHPAaxisandtheshrinkageanddysfunctionofhippocampus.Sotheremustbesomerelationshipamonghippocampus,HPAaxisandPTSD,andGRandNMDAreceptorplayaveryimportantroleinit.【keywords】hippocampus；hypothalamic-pituitary-adrenalaxis；post-traumaticstressdisorder；glucocorticoidreceptor；N-methyl-D-aspartatereceptorPTSD是指由于灾害、战争、恐怖事件、交通意外、虐待等引起的巨大痛苦或受惊吓、遭遇悲剧导致的精神、身心症状的持续状态或焦虑综合征1。其临床症状主要包括以下几方面2：（1）反复发生闯入性的创伤性体验重现：对经历过的应激情境易产生回忆、噩梦，易发生触景生情的精神痛苦。（2）持续性回避与情绪障碍：尽量避免接触与创伤情景有关的事物，创伤性经历的选择性遗忘；易形成观念与情感的自我折磨等。（3）持续的警觉增高：难以入睡或易惊醒；持续性警觉与激惹性增强。随着战争、社会暴力、重大交通事故和自然灾害等意外的增多，PTSD发生率也越来越高。PTSD因其发病率高，病程长，疗效差等特点严重影响创伤救治而备受关注。1PTSD患者海马的形态学改变及其机制海马是学习记忆的重要脑区，也是调节应激反应并受应激影响的最重要的脑部结构之一。1.1PTSD患者海马体积的变化：大量的研究证实，PTSD可导致海马损伤。利用磁共振成像（MRI）对PTSD患者的研究发现：经历不同类型创伤（尤其是童年期有躯体和/或性虐待）的成人PTSD患者，左侧海马缩小3,4；战后患PTSD的退伍军人右侧海马体积较对照组缩小5；战后PTSD患者和非PTSD者相比，PTSD患者双侧海马体积缩小1，6，7；而PTSD的典型症状短期语言记忆障碍恰与右海马体积缩小有关(利用韦克斯勒记忆量表测得)8。Kitayama等9总结分析认为，大多数PTSD患者的海马都有损害，体积缩小，且缩小程度与PTSD的严重程度呈正相关1。Gilbertson等10对具有相同遗传背景和不同创伤性经历的同卵双生子的研究，进一步证实了以上的观点。但是，也有研究发现，海马体积变小对于PTSD发展并非必须，并且不在创伤失控6个月内发生，脑功能结构的异常可能只在慢性和复杂PTSD中发生1。1.2PTSD患者海马神经元超微结构的变化：海马体积缩小、功能降低必然有神经元形态的改变和神经元大量丢失，这在PTSD的相关研究中得到了证实。近几年，对不同强度与类型的创伤应激模型的研究发现11-15，严重创伤应激后，成年脑神经再生能力下降，应激应答的敏感区（如皮质边缘区，特别是下丘脑、海马、杏仁核等处）短期内神经可塑性也发生了改变，表现为：神经纤维髓鞘脱失、微循环障碍等16。海马的神经元超微结构变化主要包括以下几方面2:（1）神经细胞的变性：海马CA3区的锥体细胞固缩、细胞形态不规则，细胞间隙增大，排列疏松不齐，有的细胞尼氏体消失，细胞数量明显减少。严重的长期慢性应激也可累及CA1区锥体细胞。（2）细胞萎缩、轴突末梢结构改变：海马CA1、CA3区锥体细胞顶树突萎缩，表现为明显的顶树突分枝数目减少、总长度减少；齿状回颗粒细胞苔藓纤维末梢内突触囊泡重排、囊泡成群聚集于激活的突触带附近，线粒体数目增多，引起突触囊泡的耗损，苔状纤维受损。（3）细胞再生减少：海马结构中的齿状回是成年后具有再生能力的少数脑区之一，在慢性应激或暴露于高水平的糖皮质激素时，其再生能力下降。1.3海马神经元丧失机制目前研究认为海马神经元丧失的分子生物学机制可能在以下两方面17：（1）长时程突触增强(long-termpotentiation，LTP)与Ca2+失衡。研究表明，正常的记忆印痕形成和学习与LTP有关。Ca2+在LTP诱导过程中起着重要作用，高浓度的Ca2+可直接诱导LTP及增强诱导的效果，但是过高的Ca2+浓度会造成海马的损伤。海马细胞内钙超载时，细胞内游离Ca2+浓度持续增高，可促使大量Ca2+沉积于线粒体，导致其氧化磷酸化电子传递链脱偶联，ATP合成障碍，致使神经细胞内离子浓度异常而严重影响神经元兴奋性；同时，Ca2+浓度持续增高还可以通过与Ca2+结合蛋白结合而引发多种神经毒性作用，并且在突触后兴奋性传导、Ca2+内流诱发的突触活动性改变以及活动依赖性核基因长时程表达调控中有重要意义。因此，当细胞内Ca2+超载导致钙调蛋白-钙调蛋白激酶IIa(CaM-CaMKIIa)信号途径调控异常时，可触发神经细胞内这些复杂的信号转导链，启动多级核转录因子，特别是依赖性反应元件介导的基因调控路径，引发神经细胞长时程基因表达、调控异常，促使CNS神经可塑性改变，最终导致学习、记忆、行为等认知功能障碍与情绪反应异常。（2）神经元凋亡。Zhang等18研究发现，在长期暴露于高浓度GC下的老年大鼠海马细胞萎缩、丢失的过程中，有大量的DNA分子链断裂发生，表现出明显的凋亡特征。电镜观察发现，PTSD大鼠海马中确实出现细胞凋亡的改变，表现为细胞核变形，核膜下陷，继之出现明显的皱褶，细胞核裂解，胞质内出现多数的小泡，细胞膜消失19。近年来越来越多的研究发现，线粒体具有调控细胞凋亡的作用，如细胞凋亡过程中的一类调节因子Bcl-2Bcl-xl蛋白位于线粒体的外膜。于是，有人提出糖皮质激素受体可以与线粒体作用而诱导细胞凋亡的假说17。另外，也有研究认为线粒体主宰细胞生死与细胞色素C氧化酶（CCO）有关。线粒体CCO活性改变可能作用于凋亡途径上游，由于CCO活性下降，质子泵出而维持的线粒体内跨膜电位崩溃，线粒体膜电位下降使膜电位通透转换孔(PermeabilityTransitionPore，PTP)开放，细胞色素C释入胞浆，启动Caspase系统导致细胞凋亡；线粒体膜电位下降还导致胞浆内合成的线粒体蛋白成熟缺陷，线粒体翻译停止和氧化还原泵脱偶联，导致能量生成障碍的恶性循环20。另外因CCO活性下降的氧自由基生成增多，胞浆Ca2+浓度升高，谷氨酸水平增高都与凋亡启动有关20。2PTSD患者HPA轴的紊乱HPA轴是参与应激反应并对应激进行有效调控的神经内分泌系统。下丘脑分泌肾上腺激素释放激素（corticotropinreleasinghormone,CRH），调节腺垂体分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophichormone，ACTH)，ACTH促进肾上腺皮质激素的合成与释放。GC的增加又通过作用于下丘脑、垂体和海马的糖皮质激素受体发挥负反馈效应。许多研究证实，PTSD患者存在HPA轴的紊乱，如Bremner等21通过对比发现，PTSD患者的脑脊液促肾上腺皮质激素释放因子(corticotrophinreleasingfactor，CRF)含量明显高于正常对照组。而CRF是调节应激所致内分泌以及行为反应的最重要的神经调质之一，可以抑制过度的应激反应，对机体起着保护作用。CRF含量的增加既可使GC受体的敏感性增加而导致GC对HPA轴的负反馈抑制增强，又可通过对认知的影响(如儿茶酚胺兴奋可导致注意分散、高度警觉，激发恐惧，促进记忆等)及致焦虑作用而促进恐惧反应的发展和形成，其中GC亦可在下丘脑以外的脑区上调CRF受体而促进恐惧反应，而导致PTSD22。另外，deKLOET等23报道PTSD患者血浆精氨酸加压素(argininevasopressin，AVP)浓度增高。实验22也发现大鼠经SPS刺激后，其下丘脑室旁核AVP的变化与CRF的变化相同。AVP既是CRF的协同因子又是增强记忆因子，与PTSD的发病有关22。糖皮质激素系统在HPA轴调控中亦有重要作用，其中皮质醇可能有明显的抗“应激”效应。Yehuda等24研究表明，PTSD患者24小时尿平均皮质醇含量明显减少，血浆基础皮质醇水平降低，淋巴细胞内糖皮质激素受体数目增加，地塞米松抑制实验显示患者HPA轴负反馈抑制作用增强。Yehuda等推测PTSD首先存在HPA轴的过度激活，由于负反馈作用，最终表现HPA轴的过度抑制，所以许多PTSD患者的CRF增高，外周皮质醇激素水平降低16。3海马与HPA轴海马是应激反应的整合部位，在海马中存在两种皮质类固醇激素受体包括糖皮质激素受体(GlucocorticoidReceptor,GR,I型)和盐皮质激素受体(MineralocorticoidReceptor,MR,II型)。HPA轴的负反馈调节的产生是通过MR和GR双重受体系统调节的25。受体介导作用的平衡学说认为，MR主要起维持GC的作用，而GR主要起参与GC的负反馈作用26。MR受体水平决定GC基础水平，并与恐惧直接相关25。GR是核受体家族的一个成员，同时也是一种核转录调控因子，它可以调控多种基因的转录激活和抑制，在机体的生命活动中具有重要的意义。海马是GR含量最高的部位,因此对应激反应敏感而易损。对非人灵长类的研究表明，高浓度的GC对海马有神经毒作用。囚禁在不舒适牢笼内的猴子，出现了皮质激素分泌的增加和海马CA2区、CA3区的损伤27。对多种动物的研究也发现，GC的作用会造成神经元的丢失和海马树突分支的减少27。GC持续过度升高是HPA轴过度兴奋的主要表现形式，实质上，HPA轴过度兴奋的原因不外乎CRH合成和分泌过多以及负反馈作用的减弱。文献证实海马对下丘脑具有抑制作用28，抑制CRFmRNA的表达。PTSD患者海马损伤，导致其对下丘脑的抑制作用降低，使下丘脑合成CRFmRNA增加，CRF合成增加。研究证实，海马神经元残存的糖皮质激素的毒性效应是由GR调节的25。皮质酮通过MR介导的效应，也受到GR的调节。GR在应激后和GC的生理节律上升期不断被占领结合，GC再通过负反馈效应作用于PVN,MR活动占优势时，海马维持着兴奋性，并经跨突触抑制性投射至丘脑室旁核(ParaventricularNucleusofthalamus,PVN)，抑制基础性HPA活动26。相反，随着GC浓度的上升，激活的GR抑制了海马的信号输出，导致PVN神经元的去抑制。PTSD时HPA轴持续兴奋，造成高GC血症，海马受到高浓度GC的攻击而损伤，神经元功能和形态结构损害，损伤负反馈机制，导致HPA轴活动持续亢进，GC进一步增高，又加重海马损害，如此形成恶性循环。海马损害可导致认知和学习记忆缺陷。PTSD时，CRH激活蓝斑-隔-海马内去甲肾上腺素（NE）能通路，NE能神经系统对HPA轴的功能起着不可缺少的作用2。研究认为，在海马内NE能神经元参与调节应激状态下糖皮质激素分泌效应，NE主要通过与海马内受体结合调节HPA轴的功能，进而升高血浆GC浓度2。因此，只要海马GR水平降低，HPA轴的负反馈作用就会受到抑制。海马的锥体细胞和齿状回的颗粒细胞都以谷氨酸作为兴奋性递质。应激时,GC、NE能神经递质的大量释放促进了海马中的Glu超常释放，使突触后膜上的NMDA受体增敏。通过NMDA受体介导的兴奋性突触后电流（EPSCs），导致NMDA受体依赖性LTP过程持续增加，突触传递效能长时间增强，形成了病理性的LTP。这一方面可能导致了PTSD创伤性记忆形成和巩固，另一方面可能造成了以后的信息传递障碍，形成学习记忆缺陷。而NMDA受体又参与激活HPA轴，进一步促进GC的释放2。实验研究29表明烫伤应激时GR的基因表达受到NMDA受体的调节。NMDA受体引起HPA轴的亢进是通过下调海马GR从而影响了GC在海马水平的负反馈引起的。4小结本文主要是从受体角度综述了海马，HPA轴与PTSD的相关性，提示我们通过调节海马GR或者NMDA受体的功能，可以调节应激后HPA轴的兴奋性，促进机体稳态的恢复，从而有益于PTSD的治疗，但还不够全面、确切。因此，对于海马，HPA轴，PTSD在其他方面的相关性及其确切机制仍需进一步的研究，以更好地指导临床治疗。参考文献1高洁,伍亚民.创伤后应激障碍中创伤记忆的研究进展J.中华神经医学杂志,2005,4(1)：103-1052田玉娥,李敏.海马与创伤后应激障碍研究进展J.中国行为医学科学,2007,16(6)：571-5723VillarralG,HamltonDA,PetropoulosH,etal.ReducedhippocampalvolumeandtotalwhitemattervolumeinposttraumaticstressdisorderJ.BiologicalPsychiatry,2002,52:119-1254LindauerRJL,VliegerEJ,JalikaM,etal.SmallerhippocampalvolumeinDutchpoliceofficerswithposttraumaticstressdisorderJ.BiologicalPsychiatry,2004,56:356-3635PavicL,GregurekR,RadoSM,etal.SmallerrighthippocampalinwarveteranswithposttraumaticstressdisorderJ.PsychiatryResearch:Neuroimaging,2007,154:191-1986BremnerJD,VythilingamM,VermetttenE,etal.MRIandPETstudyofdeficitsinhippocampalstructureandfunctioninwomenwithchildhoodsexualabuseandposttraumaticstressdisorderJ.AmericanJournalofPsychiatry,2003,160:924-9327VythilingamM,LuckenbaughDA,LamT,etal.SmallerheadofthehippocampusinGulfWar-relatedposttraumaticstressdisorderJ.PsychiatryResearch:Neuroimaging,2005,139:89-998KleinE，CaspiY，GilSTherelationbetweenmemoryofthetraumaticeventandPTSD：evidencefromstudiesoftraumaticbraininjuryJCanJPsychiatry，2003，48(1)：28-339KitayamaN,VaccarinoV,KutnerM,etal.Magneticresonanceimaging(MRI)measurementofhippocampalvolumeinposttraumaticstressdisorder:ametaanalysisJ.JournalofAffectiveDisorders,2005,88:79-8610GilbertsonMW,ShentonME,CiszewskiA,etal.SmallerhippocampalvolumepredictspathologicvulnerabilitytopsychologicaltraumaJ.NatureNeuroscience,2002,5:1242-124711RadleyJJ,MorrisonJH.RepeatedstressandstructuralplasticityinthebrainJ.AgingResearchReviews,2005,4:271-28712郑晖，马光瑜，许崇涛.不同时段强迫游泳应激对大鼠空间学习记忆和海马神经元损伤的选择性作用J.中国行为医学科学，2006，15：976-97813梁建民，崔新明，李艳茹，等.颞叶癫痫大鼠海马CA1区突触可塑性与空间记忆能力关系的研究J.中风与神经疾病杂志，2006，23：140-14114苏巧荣，苏林雁，俞爱月，等.文拉法新对慢性应激引起海马CA3区细胞萎缩与凋亡干预效应J.中国临床康复，2005,9：142-14415金海燕，刘少文，杨权.噻奈普汀对慢性应激大鼠海马CA3区锥体细胞顶树突可塑性的效应J.中国行为医学科学，2006，15：984-98516黄清玲,张志强,卢光明.创伤后应激障碍的脑功能磁共振成像的基础研究J.临床放射学杂志,2007,26(l2)：1298-130017李响,全美盈,高志冬,石玉秀.创伤性应激障碍中海马体积改变机制研究进展J.实用全科医学,2007年4月第5卷第4期：354-35518ZhangL，KokkonenG，RothGSIdentificationofneuronalprogrammedcelldeathinsituinthestriatumofnormaladultratbrainanditsrelationshiptoneuronaldeathduringagingJBrainRes，1995，677：177-17919李晓明,韩芳,石玉秀.创伤后应激障碍大鼠海马神经元凋亡的形态学变化及相关基因表达J.解剖学报,2008,39(5)：631-63520AarainCMartinSJThemitochondrialapoptosome：akillerunleasheabythecytochromeseasJTrendsBioxhemSci，2001，26(6)：29029721BREMNERJD，LICINIOJ，DARNELLA，eta1ElevatedCSFcorticotrophin-releasingfactorconcentrationsinposttraumaticstressdisorderJAmJPsychiatry，1997，154(5)：62462922杜喆,韩芳,石玉秀.PTSD样大鼠下丘脑中CRF和AVP的变化J.中国医科大学学报,2O08,37(4)：462-46423de