毕业设计（论文）-重要医药中间体4-溴苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯的合成.doc

重要医药中间体4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯的合成目 录摘 要IAbstractII引 言1第1章 文献综述21.1合成路线综述21.2合成4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯的意义及价值4第2章 实验部分52.1实验试剂以及实验仪器52.2 实验步骤62.2.1第一步亲核取代反应62.2.2第二步还原反应72.2.3第三步成酰胺反应72.2.4第四步成环反应8第3章 结果与讨论93.1反应总路线93.2 （3-溴-2-硝基苯基）-（4-甲氧基苄基）硫烷的核磁表征93.3 2-溴-6-（4-甲氧基苄基）硫基）苯胺的表征103.4 2-（2-溴-6-（4-甲氧基苄基）硫基）苯基）氨基）-2-氧代乙酸乙酯的表征113.5 4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯的表征113.6 产率分析123.7 合成路线中存在的反应机理举例123.7.1 亲和取代反应机理123.7.2 环化反应机理13结 论14致 谢15参考文献16重要医药中间体4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯的合成摘 要：噻唑类衍生物因为含有特别的化学构造而使其有较好的治疗作用，能应用于医药领域。该类化合物在抗癌等方面表现出很好的应用前景，通过合成关键合成中间体，进而在新型绿色药物研究等方面显现出非常重要的作用。本课题使用较为便宜的含巯基化合物为最基本的原料，通过亲和取代、串联环化反应等一系列过程得到重要的医药中间体4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯。在本课题的实验过程中运用了点硅胶板、核磁共振氢谱等一系列的表征手段，以此来对实验反应的进度、反应产物的纯度进行了确认。本课题优化了实验路线，通过简便的实验步骤，利用便宜的原料，高产率得到了重要医药中间体4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯。关键词： 医药中间体 噻唑 抗癌活性IThe Synthesis of an Important Pharmaceutical Intermediate: Ethyl 4-Bromobenzod Thiazole-2-CarboxylateAbstract: Because of the special chemical structure and better therapeutic effect, the thiazole derivatives can be used in the pharmaceutical field. These compounds show good prospects in anticancer and other aspects. The synthesis of key intermediates show very important role in new green drug research and so on. In this paper, ethyl 4-bromobenzodthiazole-2-carboxylate was synthesized from cheaper mercapto compounds as basic raw materials by the affinity substitution, series cyclization reaction. In this experiment, a series of characterization methods, such as silica gel plate and nuclear magnetic resonance spectroscopy, were used to confirm the progress of the reaction and the purity of the reaction product. The yield of the important pharmaceutical intermediates ethyl 4-bromobenzodthiazole-2-carboxylate was highly improved by the simple experimental progress and cheap raw materials.Key words: pharmaceutical intermediates; benzothiazole; anticancer activitiesII引 言噻唑类化合衍生物是存在于自然界一类极其丰富、重要的化合物，此类化合物数量庞大这一优势给科研学者们研究提供了方便，并且噻唑类化合物因为含有特别的化学构造而使其特性显著，有较好的治疗作用。该类化合物不仅在抗炎、抗癌等方面表现出很好的应用前景，而且在通过合成关键合成中间体，进而进行新型、绿色药物研究等方面显现出非常重要的作用。目前，不少学者已经对该类物质进行了大量的合成方法、工艺优化等方面的研究，给出了很多不同的合成路线。但本作者就这些合成方法进行分析时发现，他们的合成方法或多或少都会存在一定缺陷，不是合成路线较为复杂、就是所使有的原料较为昂贵，再者就是无法应用于工业生产以满足药物研究开发公司进行生物活性检测的使用。当作者分析得到这一不足时就探索能使用易得、便宜的原料去合成医药中间体4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯，笔者也就此做了本课题研究，使之能使该类要养中间体能应用于工业化大量生产。本课题使用无味的，较为便宜的3-溴-2-氟硝基苯化合物为最基本的原料，通过与4-甲氧基苄硫发生亲和取代反应，使苄硫醇取代原来苯环上的氟原子，然后再通过被还原铁粉还原的还原反应，使苯环上的硝基被还原为氨基，从而活化苯环上的取代基，使苯环更为容易地接上更丰富的取代基而成为更为有用的中间体分子，然后再与草酰氯反应接上酰胺，最后发生串联环化反应生成具有噻唑环物质等一系列过程得到重要的医药中间体4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯。本课题设计的路线总共仅有四步，其反应步骤较为简单，可以以方便的路线来合成重要的医药中间体4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯。并且所用原料较为大量易得，这不但能节约开发成本，更能最大限度地降低医药开发工作者的研发费用，是一种更为合理、高效和节约成本的生成噻唑类衍生物的合成方法，同时也能满足于该类医药中间体工业化生产的目标，具有研究价值。第1章 文献综述在数量众多的杂环化合物中，噻唑类衍生物是较为普遍存在的1。其中噻唑类衍生物是一类极其重要的杂环化合物，尤其是在医药上， 它可以用于抗寄生虫、抗结核病、抗风湿病和抗癌等2-3；现如今，随着科技的迅猛发展，科学工作者们不断凭借先进的化学仪器检测、鉴定出一些新型的噻唑类衍生物。因为这些化合物因为具有特别的化学构造，所以使其在药物化学方面有一定使用价值4。文献表明，已经有一系列的噻唑衍生物岩石抑制剂被发现，并且证明其具有良好的生化和细胞能力，同时也已经能确定很多的激酶选择性5，这就证明该类化合物有可能被入选为医药。由于噻唑类衍生物已证明具有的优良的生物以及药理活性，这使得众多的科研工作者对其产生了极大的兴趣，成为了化学领域研究的一个热点6。由于人们不满足于在自然中发现的噻唑类化合物，进而不断合成并开发新型的具有更好治疗作用的该类化合物7。迄今为止，在人们发现的噻唑类化合物的众多的作用中，主要是应用于医药领域8-9。目前，一些消炎药虽然在镇痛、抗炎等方面具有良好的治疗作用，但是经常也会出现较为明显的毒副作用，这就促使学者探索更好的替代药物,以求更好地医治疾病。与其他同类药物相比，含有噻唑环的消炎药物的疗效更明显，即使用小剂量的该类药物，也可产生长效的治疗作用，而且它对胃肠道的副作用小，实则优于其一般性的药物10-11。 Sudoxicam Meloxicam此外，噻唑类的化合物在治疗消化道溃疡方面也起着非常重要的作用。随着生活条件的提高，人们无规律的饮食等因素，使得胃液的消化作用不断增强，易损害黏膜。若用于此类病症噻唑环是其必要的基团，在此环上导入适当碱性基团可以增加化合物的活性12，增强化合物的药效，使其不良反应少，不影响肝药酶的代谢，无抗雄性激素作用，与其他药物的相互作用小13-15。1.1合成路线综述噻唑类衍生物是一类重要的化合物，目前，各类科研学者所做的文献已经介绍了多种噻唑类合成方法，最常见的方法是用邻氨基苯硫酚作原料，通过缩合反应合成得到。当然，也能与相应的酮类化合物反应生成。其中，一是通过过渡金属的方法进行合成。二是通过非金属的方法进行此类化和衍生物的合成。三是微波法合成。四是声波发合成等。这些合成方法并不是一次性发现或者是探究出来的，每一种的新方法的发现都是无数科研工作者不懈努力的结果，但总体来说每一种新方法的发现都能带来新的优势，并且使当时的噻唑类衍生物合成方法更新颖一步。可以说，每一种新的合成方法都能使最为可能成为关键新药中间体的此类化合物的合成更为简便，从而更大可能的为新药开发者提供更加优质的服务。进而研发出更为高效的肿瘤治疗药物。而这也恰恰是科研工作者愿意努力所在。当然，在这些以往已经开发出的合成方法里优势也会不尽相同，有的是合成路线较短，合成噻唑类衍生物较为方便，也有的是合成的原料较为便宜，可以节约生产成本以及后续研发者的开发成本，其中也不乏具有较为优越的，如下一篇文章的合成方法即是一种既照顾了原料成本，同时也考虑到了合成步骤应更为简便的问题，可以说这是一种较为经济实用的合成该类衍生物的方法。图1.1 化合物 e的反应总路线在众多所参考的文献中，较为典型的是2009年份的生物有机和化学报中的19卷23期6686-6690页中一篇关于噻唑类衍生物的合成路线，本篇文章所介绍的噻唑类衍生物合成路线是一种较为简便，反应使用原料也很便宜的，但是其中的第二步中硝基被还原为氨基的步骤却不适合药物研发公司的较多产量的生产，本作者就其步骤做了优化，利用生产中常用到的还原铁粉进行硝基的还原，这不但提高了生产可行性也提高了产率实为更加合理的实验方案。其原文献的中设计路线如图1.1反应总路线所示16。1.2合成4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯的意义及价值本课题合成的目标化合物（4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯）属于噻唑类衍生物，研究表明，含有此类结构的衍生物因带有独特的结构，而具有良好的药理活性、生物活性17-18。例如，在杀菌、抗肿瘤、抗病毒等方面具有不同程度的良好生物活性，这样，可以运用所含有的特殊结构制成抗肿瘤、抗病毒类的新药。并且，本课题的目标产物4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯上具有卤素溴取代可以被苯基取代成噻唑类衍生物，有可能被筛选为具有生物活性的抗菌、抗癌新药19-21。同时该合成的化合物的另一取代基也可以别的化合物环己胺反应生成可能成为新药中间体的产物，其反应方程式如图1.2 Compound 5反应式所示：图1.2 Compound 5反应式第2章 实验部分4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯为前提的衍生化合物研究表明具有某些抗癌效果，可作为重要的医药中间体，具有一定的合成价值。本课题以便宜的含巯基化合物为原料合成，通过亲和取代/水解，还原，亲和加成，串联环化反应等一系列过程,最终得到重要的医药中间体4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯22-24。2.1实验试剂以及实验仪器注：下列本课题实验中所选用的试剂均是未经后处理的，启封分装后就直接用于了实验。本课题中实验主要使用到的实验试剂如表2.1所示。表2.1 实验主要试剂实验试剂规格生产厂家3-溴-2-氟硝基苯4-甲氧基苄硫醇草酰氯单乙酯四（三苯基膦）钯苯硼酸三氟乙酸硫脲N,N-二甲基甲酰胺碳酸钾吡啶二氯甲烷乙醇丙酮石油醚 甲醇二甲基氨基吡啶 氘代二甲基亚砜ARARARARARARARARARARARARARARARARHP北京飞龙瑞商贸有限公司 上海诺合化工科技有限公司梯希爱化成工业发展有限公司 萨恩化学技术有限公司上海泰坦科技股份有限公司上海诺合化工科技有限公司上海诺合化工科技有限公司上海诺合化工科技有限公司萨恩化学技术有限公司上海诺合化工科技有限公司上海诺合化工科技有限公司国药集团国药集团国药集团西陇化工股份有限公司上海书亚医药科技有限公司杭州段瑞化学有限公司本实验主要使用到的实验仪器如表2.2所示。表 2.2 实验主要仪器实验仪器型号生产厂家数控恒温磁力搅拌器循环水式多用真空泵真空干燥箱循环水真空泵旋转蒸发仪电子天平三用紫外仪高效液质色谱核磁共振仪自动过柱机高效液质联用C-MAG HS7型SHB-IIIDZF-6020SHZ-D型RE52-99CP214ZF-2型1200 DRX-400MHZDWRD531HPLC-1200LC-6120德国IKA公司郑州长城科工贸有限公司上海精宏实验设备有限公司郑州市巩义华玉仪器厂上海亚荣生化仪器厂奥豪斯仪器有限公司上海市安亭电子仪器厂美国Agilent公司德国Bruker公司奥豪斯仪器有限公司安捷伦2.2 实验步骤2.2.1第一步亲核取代反应 （2-1）实验一：在干燥洁净250 mL单口瓶中，放入磁转子，用天平准确称取原料3-溴-2-氟硝基苯(4.40g, 20.00 mmol, 1.00 eq)，并加入到单口瓶中，然后加无水二氯甲烷溶液(50.0 mL)溶解，而后再将准确称量得到的碳酸钾(8.29g，3.00 eq)也加入到瓶中。随即再将另一原料4-甲氧基苄硫（3.09 g, 5.56 mL, 20.00 mmol, 1.00 eq）加入其中，依次装上冷凝管、温度计、气球，然后再向气球中充入氮气，并用真空泵抽出气球中的空气，如此换气2至3次，然后打开磁力搅拌器，将混合物在15下搅拌15个小时。反应结束后，用TLC点板（展开剂比例为石油醚/乙酸乙酯=5/1,产品的Rf值约为0.27，原料的Rf值约为0.62），经TLC点板，结果显示原料已基本反应完全。在反应结束后得到的混合物加入250 mL的水洗，然后用125 mL的乙酸乙酯进行萃取操作3次。然后将得到的有机相混合在一起，用少量的饱和氯化钠溶液进行洗涤，用稍过量的无水硫酸钠干燥, 在反应结束后得到混合物。将其减压过滤后直接用硅胶拌样，随后用快速制备色谱仪分离，约在石油醚/乙酸乙酯=9/1是得到化合物1粗品，使之旋转蒸发干燥后，最后获得黄色固体化合物1 (6.7 g，18.8 mmol)，并送核磁鉴定所的产物的结构式。计算产率为93.87%。2.2.2第二步还原反应 （2-2）实验二：在干燥洁净250 mL单口瓶中，放入磁转子，加入实验一所得的化合物1 (6.70 g,18.8 mmol, 1.00 eq)，然后加无水乙醇(60.0 mL)溶解，而后再将准确量取的饱和氯化铵 (20.0 mL)也加入到瓶中。随即将称量好的还原铁粉（5.25 g, 93.8 mmol, 5.00 eq）加入其中，依次装上冷凝管、温度计、气球，然后再打开磁力搅拌器，将混合物在60oC下搅拌1个小时。反应时间到了后，用TLC点板（展开剂比例为石油醚/乙酸乙酯=5/1,产品的Rf值约为0.51，原料的Rf值约为0.33），经TLC点板，结果显示原料已基本反应完全。在反应结束后得到的混合物加入100 mL的水洗，然后用50 mL的乙酸乙酯进行萃取操作3次。然后将得到的有机相收在一起，用少量的饱和氯化钠溶液进行洗涤，用稍过量的无水硫酸钠干燥,使之旋转蒸发干燥后，最终获得近白色固体化合物2 (6.02 g，18.5 mmol )，并送核磁鉴定所的产物的结构式。计算产率为98.57%。2.2.3第三步成酰胺反应 （2-3）实验三： 取250 mL单口瓶，洗净吹干后放入磁转子，并用天平秤取上一步获得的产物化合物2加入其瓶中，并用二氯甲烷（80.0 mL）将其溶解，随后在0 oC冰水浴下加入吡啶(2.68 g, 33.9 mmol, 2.76 mL, 2.00 eq)，随即加入草酰氯单乙酯 (2.32 g, 1.90 mL, 16.8 mmol, 1.00 eq),然后撤去冰水浴控制温度在15oC下，搅拌并在此温度下反应15个小时。之后再向其反应器中加入二甲基氨基吡啶 (0.21 g, 1.65 mmol, 0.10 eq)控制15oC继续反应15个小时。之后用TLC点板（展开剂比例为石油醚/乙酸乙酯=3/1, 产品的Rf值为0.51,反应物的Rf值为0.75），TLC板显示反应物反应虽未反应完全，但反应已到达终点。在反应结束后得到的混合物减压过滤，之后直接用适量的硅胶拌样，随后用快速制备色谱仪分离，约在石油醚/乙酸乙酯=4/1时得到化合物3粗品，使用旋蒸仪干燥后，最后获得近白色固体化合物(1.03 g, 2.36 mmol)，并送了并送核磁鉴定所的产物的结构式。计算产率为13.89%（注：同时旋蒸干燥也得到了3.80 g未反应的原料化合物2）。2.2.4第四步成环反应 （2-4）实验四：取100 mL单口瓶，洗净吹干后放入适当转子，并用天平秤取上一步获得的产物化合物3(1.00 g, 2.35 mmol, 1.00 eq)加入其瓶中，并用三氟乙酸（10.0 mL）将其溶解，随后加入硫脲（0.18 g, 2.35 mmol, 1.00 eq)，然后将其反应在油浴锅加热，其反应温度控制在80oC，搅拌并在此温度下反应2个小时。之后用TLC点板（展开剂比例为石油醚/乙酸乙酯=3/1, 产品化合物4的Rf值为0.65, 反应物化合物3的Rf值为0.45），TLC板显示反应已完全。反应结束后，向该步得到的混合物中加入100 mL的水洗，然后用50 mL的乙酸乙酯进行萃取操作3次。然后将得到的有机相收在一起，用少量的饱和氯化钠溶液进行洗涤，用稍过量的无水硫酸钠干燥,然后使用旋转蒸发仪旋蒸干燥后，利用快速制备色谱仪将反应产物分离，其大约在石油醚/乙酸乙酯=5/1时分离得到化合物4粗品，再次将所得粗品旋蒸干燥后，最终获得黄色油状化合物4（4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯）(0.65 g, 2.27 mmol)，并送核磁鉴定所的产物的结构式。计算产率为96.38%。第3章 结果与讨论3.1反应总路线图3.1 生成Compound 4总反应路线本课题总路线共有四步反应，选用最基本原料是成本较低的3-溴-2-氟硝基苯，分别通过与苄硫醇的亲核取代反应，再经还原铁粉还原，然后与草酰氯单乙酯反应生成酰胺，最后经成环化反应生成噻唑环等一系列过程,再经分离、纯化后得到纯度较高的重要医药中间体4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯。本课题四步反应总反应路线的反应方程式如图3.1 生成Compound 5总反应路线所示。3.2 （3-溴-2-硝基苯基）-（4-甲氧基苄基）硫烷的核磁表征第一步反应制备（3-溴-2-硝基苯基）-（4-甲氧基苄基）硫烷，反应完全并旋干后得到黄色固体化合物(6.7 g, 18.8 mmol)，取送样进行核磁共振氢谱结构鉴定其结构，其核磁谱图如图3.2 核磁谱图所示。经核磁图谱解析可得:1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) 3.71 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.85(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.73(2H, d, J = 8.0 Hz)。经过分析所做核磁图，各个官能团所在的化学位移的位置及氢数目与目标化合物的核磁图一致，确定为其所要物质。并且从所送核磁谱图分析易得得到的该化合物纯度很大，满足继续后续实验要求。图 3.2 化合物1的核磁谱图3.3 2-溴-6-（4-甲氧基苄基）硫基）苯胺的表征图 3.3 化合物2的核磁谱图第二步反应是制备2-溴-6-（4-甲氧基苄基）硫基）苯胺的反应，其反应完全并旋干后得到近白色固体化合物2 (6.02 g，18.5 mmol )，取送样进行核磁共振氢谱结构鉴定其结构，其核磁谱图如图3.3 核磁谱图所示。经核磁图谱解析可得：1HNMR (400MHz, CDCl3-d6) 3.70 ( 3H, s), 3.96 (2H, s), 5.29 (2H, brs), 6.49 (1H, t, J=8.0Hz), 6.82 (2H, d, J=8.4Hz), 7.07-7.20 (3H, m), 7.35 (1H, d, J =8.0Hz)。经过观察所做核磁图，各个官能团所在的化学位移的的位置及氢数目与目标化合物的核磁图基本一致，确定为其所要物质。从图中虽然可以看出有少许的杂质，但经对其化学位移的判断，可知其为溶剂峰，并不影响其下步反应的结果。从图中也可知本步实验的目标产物峰较高，纯度很大。3.4 2-（2-溴-6-（4-甲氧基苄基）硫基）苯基）氨基）-2-氧代乙酸乙酯的表征第三步反应是制备2-（2-溴-6-（4-甲氧基苄基）硫基）苯基）氨基）-2-氧代乙酸乙酯的反应，其反应完全并旋干后得到近白色固体化合物(1.03 g, 2.36 mmol)，并在纯化后回收到3.80g未反应的原料化合物2。取送样进行核磁共振氢谱结构鉴定其结构，其核磁谱图如图3.4 核磁谱图所示。核磁图谱解析1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.72 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.68 (1H, brs)。经过观察所做核磁图，各个官能团所在的化学位移的的位置及氢数目与目标化合物的核磁图基本一致，确定为其所要物质。其纯度达到了继续下步反应的要求。图3.4 化合物3的核磁谱图3.5 4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯的表征第四步反应是制备本课题最终目标化合物4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯的反应，其反应完全并旋干后得到黄色油状化合物4（4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯）(0.65 g, 2.27 mmol)，送核磁其核磁谱图如下：经核磁图谱解析得：1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.2 Hz)。核磁谱图分析如图3.5 化合物4的核磁谱图所示，各个官能团所在的化学位移的的位置及氢数目与目标化合物的核磁图基本一致，确定为其所要物质。虽存在少许杂质，但主产物化学位移峰较高，可以认为到了目标产物，本实验课题得到了4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯。图3.5 化合物4的核磁谱图3.6 产率分析本课题成功地合成了目标化合物4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯，其实际合成总步骤为四步。其中，第一步、第二步的反应步骤反应很好，产率达到了93.87%、98.57%。而在第三步反应中产率却只有13.89%。最后步第四步的产率约为96.38%。最终也保证了能得到4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯(0.65 g, 2.27 mmol)。经过核磁鉴定，确定了其为4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯。3.7 合成路线中存在的反应机理举例实验中每步反应都会涉及反应机理25-29，它是反应的灵魂，能推测出反应的机理体现了对实验本身深刻的理解。3.7.1 亲和取代反应机理本课题的第一步反应中是3-溴-2-氟硝基苯在碱性条件下与对甲氧基苄硫醇反应生成（3-溴-2-硝基苯基）-（4-甲氧基苄基）硫烷的过程。易知，苯环上在氟取代基的临位存在硝基这一较强的吸电子集团，并且此反应环境是在不太激烈的弱碱性。所以笔者推测此反应过程机理为苯环上的亲和取代反应，苯环上的一个较为容易离去的氟取代基在临位硝基取代基良好活化基团的活化下于碱性环境中被对甲氧基苄硫醇中的硫醇基所取代，生成（3-溴-2-硝基苯基）-（4-甲氧基苄基）硫烷。3.7.2 环化反应机理路线的最后一步是2-（2-溴-6-（4-甲氧基苄基）硫基）苯基）氨基）-2-氧代乙酸乙酯在碱性条件下环化成噻唑环的反应。本作者推测其机理为在吡啶首先夺取氨基上的氢，氢离去后生成了氮负离子，然后氮与有氧相连的碳形成碳氮双建，进而形成氧负离子，氧负离子再进攻硫醚中的硫原子，形成硫醚负离子，然后再离去对甲氧基苄负离子（此会很快夺取氢生成对甲氧基甲苯）。自此，该步反应反应完毕，生成本课题目标化合物4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯。结 论本课题系统、细致地研究了4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯的制备药物中间体的合成路线，并对各步反应进行了细致的研究。本作者选择不同的实验条件，讨论了各步反应的产率大小，并针对各步反应的不同设计了不一样的后处理方法，使每步中间体化合物的纯度达到最好。总路线共分为四步，第一步为（3-溴-2-硝基苯基）-（4-甲氧基苄基）硫烷的合成原料3-溴-2-氟硝基苯与对甲氧基苄硫醇反应生成（3-溴-2-硝基苯基）-（4-甲氧基苄基）硫烷、第二步为2-溴-6-（4-甲氧基苄基）硫基）苯胺（3-溴-2-硝基苯基）-（4-甲氧基苄基）硫烷生成步（3-溴-2-硝基苯基）-（4-甲氧基苄基）硫烷在弱碱性环境中与还原铁粉反应生成2-溴-6-（4-甲氧基苄基）硫基）苯胺）、第三步为2-（2-溴-6-（4-甲氧基苄基）硫基）苯基）氨基）-2-氧代乙酸乙酯生成步（2-溴-6-（4-甲氧基苄基）硫基）苯胺与草酰氯单乙酯反应生成2-（2-溴-6-（4-甲氧基苄基）硫基）苯基）氨基）-2-氧代乙酸乙酯）、第四步为4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯生成步（2 -（2-溴-6-（4-甲氧基苄基）硫基）苯基）氨基）-2-氧代乙酸乙酯在碱性条件下发生环化反应生成本课题的目标化合物了4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯）。在实验过程中对其目标化合物及主要中间体的结构经过1HNMR进行表征，确定了其为所设计产物。实验中所使用的原料为无味的，较为便宜的含巯基化合物，后经过与苄硫醇在碱性环境中发生亲核取代反应，再在饱和氯化铵环境中经还原铁粉还原为氨基，后经与草酰氯单乙酯反应后，最后成环反应等一系列过程得到最终产品重要的医药中间体4-溴苯并d噻唑-2-羧酸乙酯，至此本课题完成。并且，本课题也深入分析在产物制备过程中各种反应条件对反应产品收率的影响，最终选择合适的反应试剂，得到产率较高的最终产品。不过由于时间关系，本课题没有足够的机会完成后续化合物的合成以及并对合成的该类化合物进行更深入的相关研究。参考文献1 Amin O A R, Belal S F, Bakry R. 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