《移植免疫》PPT课件.ppt

移 植 免 疫 (Transplantation immunity),一、移植的概念及其类型,移植(transplantation) 移植物(graft) 供者(donor) 受者(recipient)或宿主(host) 移植的类型：自体移植、同种同基因移植、同种 异基因移植、异种移植。,器官移植或组织移植 (transplantation)： 用正常的组织或器官来置换或取代已失去功能、有病变或缺损的相应组织器官、借以维持和重建机体的生理功能的医学治疗技术称为组织移植或器官移植。 移植免疫(transplantation immunity): 是研究受者接受同种或异种移植物后产生的免疫应答和由此引起的移植排斥反应(transplantation rejection)的机理，以及减轻移植排斥反应、延长移植物存活时间的方法。,移植分类,自体移植（autograft） 同种同基因移植 （syngraft） 遗传基因相同的个体间移植 同种异体或异基因移植（allograft） 同种内不同遗传基因的个体间移植 异种移植(xenograft）,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1912,Alexis Carrel (France) Work on vascular suture and the transplantation of blood vessels and organs,Great events in history of transplantation,20世纪初，器官移植实验探索,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960,Peter Brian Medawar (1/2) Discovery of acquired immunological tolerance The graft reaction is an immunity phenomenon 1950s, induced immunological tolerance to skin allografts in mice by neonatal injection of allogeneic cells,Great events in history of transplantation,1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反应,Chimeric mouse,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1980,George D. Snell (1/3), Jean Dausset (1/3) Discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions H-genes (histocompatibility genes), H-2 gene Human transplantation antigens (HLA) -MHC,Great events in history of transplantation,MHC的发现,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990,Joseph E. Murray (1/2) Discoveries concerning organ transplantation in the treatment of human disease In 1954, the first successful human kidney transplant was performed between twins in Boston. Transplants were possible in unrelated people if drugs were taken to suppress the bodys immune reaction,Great events in history of transplantation,1954年，成功地进行第一例肾移植,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988,Gertrude B. Elion (1/3) , George H. Hitchings (1/3) Discoveries of important principles for drug treatment Immunosuppressant drug (The first cytotoxic drugs) - azathioprine,Great events in history of transplantation,免疫抑制剂的发现,第一节 同种异型排斥反应的识别机制,根据实验现象提出的问题： 1、这种排斥反应的本质是什么？ 2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？ 3、导致排斥反应发生的物质是什么？,本质是由受者T细胞介导的针对移植抗原的免疫应答,一、同种异型移植排斥反应的特点,排斥反应的免疫学特征,初次排斥现象：致敏阶段约一周时间，反应阶段，二周左右坏死脱落； 再次排斥现象：特异的免疫反应：再次移植第三者组织，表现为初次排斥现象，再次移植同一供者时，表现为加速排斥反应； 回忆反应：第一次排斥后，间隔二个月或更长时间，再次移植时仍能对原供者的皮片发生加速排斥反应；,（一）排斥反应的本质是免疫应答,识别“自我” “非我” 免疫记忆 免疫记忆具 抗原特异性,（二）同种异型抗原是激发移植排斥 反应的主要因素,主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen） 人：人类白细胞抗原(HLA) 小鼠：H2抗原 编码基因：主要组织相容性复合体(MHC) 次要组织相容性抗原(minor histocompatibility antigen) 次要组织相容性抗原存在于组织细胞表面，可以是组织特异性或性别特异性，如小鼠的HY抗原,Even complete matching at the MHC does not ensure graft survival,人类ABO血型抗原; 某些组织特异性抗原: 移植排斥反应强度:皮肤肾心胰肝 血管内皮细胞（VEC）特异性抗原 皮肤的SK抗原,其他同种异型抗原,（三）同种异型移植排斥反应的细胞学基础,受者T细胞 过继转移T细胞 排斥 T细胞缺陷裸鼠，不发生排斥反应 CD4T细胞、CD8T细胞均参与排斥反应,T细胞是介导移植排斥反应的关键细胞,过客白细胞(Passenger leukocytes) 指移植物中的DC、M和淋巴细胞。 如成熟DC可通过直接识别，激活宿主T细胞： 表达同种异型MHC类分子的供者过客白细胞能激活CD4T细胞，后者分泌细胞因子，诱导同种异型反应性CD8CTL的增殖与分化，从而激发排斥反应。,二、 同种异型抗原识别的分子机制,受者T细胞如何识别供者MHC分子？ 为什么有如此多的T细胞能识别同种异型MHC分子？ 1%-10%的受者T细胞能识别同种异型MHC分子 10-10-的特异性T细胞前体识别一般抗原,（1）受者T细胞如何识别供者MHC分子? 直接识别 间接识别,直接识别（direct recognition）,不需要抗原的加工过程，受者T细胞直接识别移植物APC表面完整的同种异型MHC分子 交叉识别(Cross recognition) 受者T细胞克隆 正常情况 识别自身MHC分子-外来Ag肽复合物 同种异型移植 识别供者MHC分子-Ag肽复合物 分子基础 两者决定簇可能很相似,直接识别的机制,1. TCR对抗原肽-MHC分子复合物的识别具有兼 并性（degenerary）； 2. 具有直接识别能力的受者T细胞并非一个独立的 亚群； 3. 抗原肽-供者MHC分子复合物可模拟外来抗原 肽-受者MHC分子复合物。,间接识别（Indirect recognition）,同种异型MHC分子作为常规的外来蛋白质，被受者APC加工递呈，为T细胞识别。 排斥反应较弱、较缓慢； 急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起更重要的作用； 急性排斥反应早期与直接识别协同发挥作用。,直接识别和间接识别的比较,（2）CD4T细胞和CD8T细胞的作用,CD4T和CD8T均参与，CD4T更重要 直接识别和间接识别活化CD4T 分泌CKs 招募并激活M 直接识别活化的CD8T能杀伤移植物细胞，无需CD4T辅助。（自分泌IL-2）,体液免疫机制,体液免疫在移植排斥反应中起一定作用 超急性排斥反应中起重要作用（预存抗体） 激活补体 调理作用 ADCC 急性排斥反应后期及慢性排斥反应中起作用,Inflammation,lysis,ADCC,lysis,IL2, IFN ,TNF, NO2,IL2, IL4, IL5,IL2, TNF, IFN ,Rejection,Mechanisms of graft rejection,体液免疫,在某些情况下，抗体反而能保护移植物，防止或延缓排斥反应的发生，这种抗体称为增强抗体（enhancing antibodies） 增强抗体与移植物上的抗原结合，不激活补体，也不引起细胞毒效应，却可阻断其他抗体或效应T细胞对移植抗原的识别和对移植物的攻击，因而又称为封闭抗体（blocking antibodies）,第二节 移植排斥的类型及特点,(一)宿主抗移植物反应 (host versus graft reaction, HVGR),1. 超急性排斥反应(hyperacute rejection) 由IgM或IgG介导的II型超敏反应 24小时内发生，由宿主体内预存的抗移植物抗体或坏死组织可非特异性激活补体引起。 预存抗体的来源ABO血型不合；多次输血或血液透析、多次妊娠、再次移植，近期感染等；移植器官缺血时间过长或灌流不彻底。 移植后23天发生的排斥反应称为加速排斥反应(accelerated rejection)。可能是由预存的低水平抗体(淋巴细胞细胞毒实验未能检出)介导或预存的致敏淋巴细胞介导。,2. 急性排斥反应(acute rejection) CD4+Th1细胞介导的迟发性超敏反应是造成移植物损伤的主要机制 最常见，移植后数日到数月发生。 早期是细胞免疫，后期体液免疫参与。CTL和 TDTH引起实质细胞坏死，IgG为主引起血管内皮细胞的坏死。 很难避免，但及时采取有效的治疗措施可缓解排斥反应、恢复移植器官的功能。,参与排斥的免疫效应成分,3. 慢性排斥反应(chronic rejection) 移植后数月至数年发生，移植物发生不可逆的纤维化和组织结构破坏。该型反应可发生在急性排斥反应后，有些则无急性排斥反应史。血管腔消失和间质纤维化是慢性排斥的特征。 免疫学机制：抗体或效应细胞对微血管内皮的损伤 慢性迟发型超敏反应使巨噬细胞分泌平滑肌细 胞生长因子,GVHR是移植物中的淋巴细胞针对宿主组织器官的免疫应答。在宿主免疫功能低下时，移植骨髓、胸腺或其它淋巴组织后，由于MHC的差异引起GVHR。 急性GVHD在移植后34周发生，常死于严重深部真菌感染。 慢性GVHD常发生在移植后3个月后，也可在612个月发生，患者有或无急性GVHD史，表现为硬皮样病变、慢性肝病和干燥综合征等。,(二)移植物抗宿主反应 (graft versus host reaction, GVHR),移植排斥的类型及特点,(二)移植物抗宿主反应 主要见于骨髓移植或其他免疫细胞移植。发生需要的条件： 移植物中含有足够数量能够识别受者移植抗原的免疫活 性细胞； 受者处于免疫无能或免疫功能缺陷而无法排斥或清除植 入的细胞； 受者与移植物间的组织相容性抗原不相同，主要是受者 含有供者组织中缺少的移植抗原所致。,双向移植排斥的共存,传统的观念 单向 不经任何免疫抑制处理，将立即发生HVGR，导 致移植器官被排斥； 而经免疫抑制处理，植入的异体组织器官又含 有大量免疫活性细胞的情况下，则引起GVHD。 近年的观念 双向 在免疫抑制的条件下，宿主的免疫系统不能排 斥供者的器官，移植物中免疫细胞也不能产生强 烈的GVHR。因此，HVGR和GVHR在受者体内是同时 存在的，即形成二者共存现象。,第三节 移植排斥的防治,严格选择供者 抑制受者免疫应答 诱导移植免疫耐受 移植后免疫监测,一、移植的成败主要取决于供受者之间的组织相容性,HLA 分型 HLA匹配程度是决定供受者之间组织相容性的关键因素。 HLA-DR对移植排斥最为重要，其次是HLA-B和HLA-A。 ABO、Rh血型抗原配型,交叉配型,将供者和受者淋巴细胞互为反应细胞，即做两组混合淋巴细胞反应，两组中任一组反应过强，均提示供者选择不当。,The mixed lymphocyte reaction (MLR) can be used to detect histoincompatibility.,二、抗体的清除：,血浆置换 清除抗血型抗体和抗HLA抗体 非特异性Ig的清除 供者特异性Ig的清除 器官灌注法,三、非特异性免疫抑制剂,(一) 免疫抑制药物 环孢菌素A(cyclosporine A, CsA)是真菌产生的环状11肽，可与亲环素(cyclophilin)结合，复合物结合钙调磷酸酶（calcineurin）并抑制其诱导核因子NFAT活化的作用，使受NFAT调节的基因(IL-2、MHC基因等)表达受抑。IL-2和其它细胞因子的缺乏影响T细胞的活化和扩增，进而影响B细胞的活化，于是抑制了免疫应答。CsA有肾毒性。 FK-506是真菌产生的大环内脂物，与FK-506结合蛋白(FKBP)结合后也能结合和抑制calcineurin诱导核因子NFAT活化的作用，其抑制效应强于CsA。FK-506有亲肝性，能促进肝再生和修复，肝移植时应用最佳。高剂量FK-506有肾毒性。,非特异性免疫抑制剂,雷帕霉素(rapamycin)与FK-506竞争结合FKBP，该复合物并不结合calcineurin，而是结合其它靶分子，影响细胞周期相关蛋白和激酶，抑制T细胞和其它细胞的增殖 雷公藤提取物可抑制T细胞转化、IL-2分泌和IL-2受体表达，是较好的移植排斥抑制剂。其它常用的免疫抑制剂有皮质类固醇、硫唑嘌呤等。,2.生物免疫抑制剂 多克隆抗淋巴细胞抗体 单克隆抗淋巴细胞抗体 CD3McAb; CD4McAb; CD25McAb; CD8McAb; etc.,CD3McAb: 补体依赖细胞毒作用 不育性激活（sterile activation） 受体的封阻 MHC分子-抗原多肽-TCR CD4McAb: 影响T细胞发育 阻碍CD4分子识别MHC-类分子 补体依赖的细胞毒作用,CD25McAb：CD25即IL-2R链 阻断IL-2与IL-2R的结合，能抑制T细 胞活化和增殖。 CD8McAb：直接杀伤Tc细胞或干扰T细胞活化 TNFMcAb：通过与TNF特异性结合而阻断TNF 抗粘附分子McAb：抗LFA-1、抗ICAM-1和抗 VCAM-1等,四、诱导特异免疫耐受是理想措施,异基因骨髓嵌合体（中枢嵌合体） 完全嵌合体 混合嵌合体 微嵌合状态 中枢嵌合体诱导移植耐受机制 使供者与受者造血干细胞共存于受者体内，经过胸腺和骨髓选择过程，共同组成受者免疫系统。,输血诱导耐受,促进Th2细胞的活化，抑制Th1细胞的功能 诱导抗供者组织抗原特异性封闭抗体 诱导抗同种抗原特异性TCR的独特型抗体 诱导受者GVHR样反应，杀伤受者同种反应性T细胞,封闭受者同种抗原特