脑小血管病诊治进展--吕佩源教授.ppt

脑小血管病诊治进展,河北省人民医院神经内科吕佩源,CVD:cerebrovasculardisease脑血管病,CVD:cerebrovasculardisease脑血管病,CVD:cardiovasculardisease心血管疾病,CVD:cerebrovasculardisease脑血管病,CVD:cardiovasculardisease心血管病,CSVD:cerebralsmallvesseldisease脑小血管病,一、脑小血管病概述,脑小动脉来源于二个血管系统：一是浅表的软脑膜血管分支；二是大血管的深穿支动脉。二者相向而行，这些动脉为“终末动脉”，与其他动脉不形成吻合，在深部皮质下白质形成分水岭区域。,1，脑小动脉,脑小血管是指脑的穿支动脉（内径200-400微米）、微动脉（200微米）、毛细血管及小静脉；它们构成了脑组织血供的基本单位,对脑功能的维持起着重要作用,穿动脉-,微动脉-,毛细血管-前括约肌,1,2,3,4,1,2,3,BBB四层,TJ,，脑小血管,皮层浅表穿动脉(白质),基底节区穿动脉（基底节区）,血管周围间隙（WH,BG）,脑膜动脉,2,Schematicdiagramofthebasalgangliaandsuperficialperforatingarteriolesshowingkeyfeaturesofthearteriolarandcapillarywall.Perforatingarteriolesshowabranchingpatternthatresemblesthatofpoplartreesratherthanoaktrees.,*,*,*BG,*WM,脑小血管,血管周围间隙(perivascularspace,PVS),血管周围间隙是在一个多世纪前由德国病理学家R.Virchow和法国生物学和组织学家C.P.Robin提出，后来命名为Virchow-Robin腔（Virchow-Robinspace,VRS）。也有称之为血管周围淋巴间隙，是正常的解剖结构。过去普遍认为，VRS是蛛网膜下腔伴随进入脑实质穿通血管的延伸，与蛛网膜下腔是相通。目前认为，VRS是蛛网膜的软脑膜随着穿通动脉和流出静脉进出脑实质的延续，直至毛细血管水平。,RudolfVirchowv:tou,fikou鲁道夫菲尔绍，(1821-1902),德國病理學家、人類學家及政治家),血管周围间隙生理意义,VRS的生理意义是作为脑组织间液排出的一个主要通路；VRS作为一个隔室，还与头颈部淋巴通路相连接。从病理生理学角度来看，VRS内驻有小胶质细胞，参与局部免疫调节作用。在脑炎、多发性硬化、HIV脑炎等，VRS可出现局部性免疫反应。VRS还可能作为疾病扩散或肿瘤转移的一个途径。,脑小血管病是指上述小血管各种病变所导致的病理、临床认知影像学等异常表现的一组疾病-急性病变易发生腔隙性脑梗死或出血，-慢性低灌注则与脑白质损害有关。,3，脑小血管病,通常情况下，脑小血管病仅指动脉小血管病;脑小血管病是卒中的重要类型之一（OCSP,TOAST）；,脑小血管病,关注脑小血管病！,近十多年的研究发现，脑小血管病与中风、认知功能障碍及情感障碍、步态不稳及脑老化等诸多疾病密切相关，因而日益受到学者的关注。脑小血管病（CSVD）所导致认知功能障碍及痴呆是VCI和VD的重要亚型；在VCI中发病率最高，约占50%；临床表现和影像学改变具有高度同质性；认知功能障碍随小血管病的进展而逐步加重。,小血管，大问题！,二、脑小血管病的流行病学,流行病学,有关CSVD的流行病学数据,主要来自队列研究和社区人群调査采用OCSP分类方法,国内4个城市的调査显示,腔隙性者占缺血性卒中的42.3%,高于许多国际研究报告的25%30%（完全前，部分前，腔隙，后循环）采用TOAST分型缺血性卒中病因分类,2007-2008年中国国家卒中登记的住院患者中,小动脉闭塞型(small-arteryocclusion,SAO)占17.2%,而国际研究报告约占25%（大，小，心，明，不明）,流行病学,腔隙非常常见,患病率是有症状者的56倍依据不同研究人群和检査方法,其老年人群的罹患率为8%28%,发生率为2%3%影像学所见的WML和CMB非常常见,如WML在社区老年人群的罹患率约为50%98%,在卒中患者为67%98%,在阿尔茨海默病(AD)患者中亦高达28.9%100%在无认知功能损害的健康老人群,CMB罹患率为11%25%,流行病学,在众多CSVD的危险因素中,年龄和高血压是最为明确的危险因素,糖尿病吸烟酗酒高胆固醇血症卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)史等亦是危险因素除少数单基因遗传性者外,多数CSVD为散发性,三、脑小血管生理功能,脑小血管生理功能,脑小血管具有的重要功能:(1)血液运输管道作用;(2)脑血流调节功能;(3)血脑屏障功能;(4)由血管内皮细胞血管周围细胞神经元及神经胶质细胞构成的神经血管单元,在结构上和功能上维持大脑微环境的稳定；(5)脑小血管管壁是细胞间液及可溶性物质(包括淀粉样物质)回流的重要途径,四、脑小血管病的病理,1、血管的病理改变,小动脉硬化(Arteriolosclerosis):最常见的病理改变包括微粥样硬化斑(microatheroma)脂质玻璃样变性纤维素样坏死及微动脉瘤。脑深部白质出血微血管迂曲毛细血管密度减少其他:脑淀粉样血管病(CAA)常染色体显性遗传性脑小血管病伴皮质和白质脑病(CADASIL)或其他基因遗传性CSVD炎性血管病线粒体脑肌病Fabry病等各有不同的病理特征,脂质玻璃样变（Lipohyalinosis）,脂质玻璃样变，又称透明样变性（hyalinedegeneration），HE染色切片呈嗜伊红均质状。,Fibrinoidnecrosiswithsegmentalvesselwalldestructionandprominentsurroundinginflammation;theendotheliumisnotvisible;thereissomeaneurysmalvesselwalldilatation.,纤维素样坏死（Fibrinoidnecrosis）,脑淀粉样蛋白血管病(CerebralAmyloidangiopathy，CAA),刚果红染色阳性,亦称为“嗜刚果红性血管病”(Congo-redphilicAngiopathy),2、脑组织的病理改变,腔隙（Lacune）与腔隙性梗塞（LI）：常为多个病灶(25个),主要分布在豆状核丘脑额叶脑白质脑桥底节内囊和尾状核有症状LI的病灶多位于豆纹动脉支配区的内囊和豆状核Whitematerlesion,WML：肉眼观为局灶或融合成片的轻微脱色或软化显微镜下,病变区域存在多种类型改变：(1)灶性脑白质脱髓鞘，神经纤维密度减少,常常从脑室旁向皮质延伸，U形纤维常不受累；(2)多灶性脑白质微梗死,微梗死平均直径0.22.9mm,镜下微灶性组织细胞数量减少或呈腔状,细胞坏死,胶质细胞增生Cerebralmicro-bleeding,CMB：依病变的新旧，血管周围可见新鲜红细胞，或含铁血黄素颗粒沉积,或为吞噬含铁血黄素的巨噬细胞高血压相关者主要见于底节丘脑脑干和小脑，而CAA相关者主要位于皮质软脑膜皮质及灰白质交界处,多在脑叶血管周围间隙扩大：常与腔隙和WML合并存在,是CSVD的病理特征之一,BinswangerdiseaseControl,Binswanger病,WMH(绿色;B1-E1);深部WMH(黄色;B2-E2);正常表现的白质(NAWM)(白色,B3-E3).B轴突密度；B1、B2轴突密度低于B3C小胶质细胞的激活；C1、C2小胶质细胞激活多于C3D髓鞘缺失；D1、D2髓鞘脱失多于D3E星形胶质细胞聚集；无明显差别,五、脑小血管病的发病机制,脑小血管病的发病机制,CSVD的发病机制包含下列四个层面:(1)病因(2)脑小血管结构损伤;(3)小血管导致脑实质损伤;(4)脑实质损伤导致相应临床症征,-PantoniL2010，9(7):689-701,发病机制（四个层面）,脑小血管病的发病机制,CSVD患者的认知功能损害以执行功能障碍为突出表现,其发病机制主要有前额叶-皮质下环路受损学说和长联络纤维受损学说双侧额叶和脑室旁的投射纤维(丘脑皮质投射区下行运动束)和联络纤维(胼胝体上额枕束短联络纤维)的损害与步态异常有关扣带回前放射冠和上额枕束均参与排尿控制,其损害可致尿失禁,2,1,3,1,2,3，脑实质损伤,4，临床症状,前额叶-皮质下环路受损和长联络纤维受损,患者的认知功能损害以执行功能障碍为突出表现,双侧额叶和脑室旁的投射纤维(丘脑皮质投射区下行运动束)损害，联络纤维(胼胝体上额枕束短联络纤维)损害,步态异常,扣带回前放射冠和上额枕束均参与排尿控制,其损害可致尿失禁,症状性,发病机制（四个层面）,六、脑小血管病的临床表现,脑小血管病临床表现,腔隙综合征血管性认知损害步态失调尿失禁抑郁症,1、腔隙性综合征,卒中：CSVD的急性神经功能损害表现为(缺血性和出血性)卒中最常见的是腔隙综合征,包括纯运动性偏瘫纯感觉性卒中感觉运动性卒中共济失调性轻偏瘫及构音障碍手笨拙综合征等,2、认知和情感表现,认知和情感表现：CSVD患者表现有慢性或隐匿进展的认知人格情感及行为障碍CSVD是血管性认知功能障碍(vascularcognitiveimpairment,VCI)的主要原因,不仅导致未达痴呆严重程度的血管性轻度认知障碍(vascularmildcognitiveimpairmentnotdementia,VCI-ND),也可占血管性痴呆(vasculardementia,VD)的36%67%注意和执行功能障碍是其主要的认知损害特征,符合典型的皮质下损害表现,而记忆功能受累相对较轻且再认功能相对保留研究显示,基线严重及快速进展的WML,均与注意和执行功能损害密切相关,是痴呆和认知障碍的独立危险因素CSVD患者容易出现情感行为和人格障碍,表现为淡漠激惹及所谓血管性抑郁(vasculardepression),3、其他,CSVD患者易有步态异常易跌倒及排尿异常患者的血管性帕金森综合征表现为步态障碍(额叶步态)跌倒动作缓慢碎步步基增宽无明显震颤及强直WML与认知功能步态情感及排尿障碍密切相关,是老年人群功能残疾的重要影像学相关因素白质疏松和残障研究(LADIS)显示,在600多例有WML的老年人群中,基线时WML程度为轻中或重度者,1年后发生功能残疾的比例分别为9%15%和26%,严重WML者的残疾和死亡风险是轻者的2倍,七、脑小血管病的影像学表现,脑小血管病的MRI表现,CSVD影像学表现,CSVD影像学上则突出表现为4种情况，被公认为CSVD的影像学标志,腔隙(lacune)腔隙性梗死(lacunarinfarction,LI)腔隙性综合征(lacunarsyndrome)脑白质病变(whitematterlesion,WML)脑微出血(cerebralmicrobleeds,CMB)等血管周围间隙扩大(dilatedperivascularspaces,DPVS）：分为basalganglia(BG-DPVS)andwhitematter(WM-DPVS)、orwiden,orenlarged。,1、腔隙及LI,腔隙(Lacune)：呈脑脊液样信号特征(全部序列均为水信号),多位于皮质-皮质下底节区丘脑脑干和小脑,要注意与扩大的血管周围间隙相鉴别腔隙性脑梗死(LacunarInfart,LI)：好发部位与腔隙基本一致,在MRI上表现为乃低信号T2和弥散加权成像(DWI)高信号灶,后期部分演变为腔隙灶,也可变为脑白质病变或消失,经过半个多世纪的演变，临床、影像学或病理学研究对LI有着不同的概念和定义，比较混乱,应注意区分：(1)腔隙源于病理学描述，原指脑内小的空腔,不含病因学意义,以后则被推测由小动脉闭塞所致影像学所见的腔隙,是指直径315mm的囊性病灶,多数是由梗死病灶演变而来(2)影像学的腔隙性梗死(lacunarinfarction,LI)指直径320mm的磁共振(MRI)弥散加权成像上为高信号的病灶影像学所见的LI或腔隙，均可伴随或不伴随有相关的临床表现,后者亦被称为“静息性”多数腔隙病灶为“静息性”(3)腔隙综合征(lacunarsyndrome)是症状学概念，指与皮质下或脑干的小的病变相关的特定症状和体征若其与相应部位的LI相关，则称为腔隙性缺血性卒中(lacunarischemicstroke),45,可编辑,2、WML,呈现为深部白质或脑室旁的边界模糊的低密度灶在MRI上为T1等或偏低信号液体衰减反转恢复序列(FLAIR)和T2高信号的病灶由于MRI的普及,临床亦常用“白质高信号”(whitematterhyperintensity,WMH),与WML等同可按照累及范围大小,对WML予以程度分级,3、微出血（CerebalMicro-bleeds,CMB）,CMB是MRI的T2梯度回波序列或磁敏感加权成像序列上黑色信号病灶,圆形或卵圆形,无周围水肿现象应除外软脑膜血管铁或钙沉积外伤性弥漫轴索损伤或其他类似信号结构其检出率与序列参数及判别标准有关,CMB,女性，痴呆，脑淀粉样血管病（CAA),多个研究显示腔隙WML及CMB均会增加大血管缺血性卒中及出血性卒中的风险,4、血管周围间隙扩大,血管周围间隙扩大在MRI上,表现为边界清晰圆形或卵圆形或线状的结构,最大径25%ofthetotalwhitematter.Therearealsoalacunarrightthalamicinfarct(arrow),severalbilateralhypointenselesionswithintheperiventricularhyperintensityrepresentinglacunarinfarctsandanimportantglobalcerebralatrophy.,3，腔隙综合征,腔隙-解剖角度；腔隙性梗塞-影像角度；多发腔隙性梗塞-影像角度；腔隙性综合征-临床角度。,除了臨床上顯著的腦葉出血外，CAA病患常在腦部影像上呈現許多無症狀的微出血(Micro-bleeds)，以核磁共振的Gradientecho、T2*-weighted或Susceptibility影像（SWI）可清楚偵測到此類Hemosiderin的沈積。,4，淀粉样脑血管病(Cerebralamyloidangiopathy,CAA),5，皮质浅表铁质沉着症(corticalsuperficialsiderosis,CSS),ClinicalpresentationSymptomscanvarydependingonthedistributionofhaemosiderindeposition.Commonsymptomsinclude:2-5sensorineuralhearinglossmostcommon,foundin95%ofpatientsbilateralandgradualcerebellardysfunction(ataxia):88%pyramidalsigns:76%otherlesscommonfindingsinclude:dementiabladderincontinenceothercranialnervedysfunctionsensorydeficits,5，皮质浅表铁质沉着症(corticalsuperficialsiderosis,CSS),九、脑小血管病的防治,CSVD预防,虽然专门针对CSVD患者的卒中二级预防的试验证据很少,但临床经验及多项临床试验的亚组分析显示,依然需要采取降压抗栓和他汀类药物为主的干预措施高血压是CSVD的最重要危险因素,降压治疗能有效预防卒中复发及认知功能衰退对脑梗死患者,无论有无高血压病史,均应按照指南推荐予以降压治疗降压药物的选择应综合考虑药物的作用机制和患者的个体情况钙离子拮抗剂有降压显著及减少血压变异性和抗动脉粥样硬化等特点,适合使用抗血小板治疗应以阿司匹林单药治疗为主,也可选用氯吡格雷和西洛他唑近期发表的皮质下小梗死的二级预防(SPS3)研究结果显示长期联合抗血小板治疗会增加出血危险他汀类药物除降低胆固醇外,还兼备改善内皮功能、抗炎症或神经保护作用,同样适用于CSVD患者卒中二级预防试验的亚组分析发现,强化降脂治疗也能有效减少小血管病患者的卒中复发若CSVD患者同时合并动脉粥样硬化或心房颤动,治疗与动脉粥样硬化性或心源性卒中的二级预防措施一致,但应注意这些患者接受抗栓及强化他汀类药物治疗有轻度增加出血的危险,治疗原则,1，原发病的治疗，有效控制脑血管病危险因素；2，康复治疗：肢体康复、语言康复；3，高压氧舱；4，针灸；5，对于已经发生的血管性认知功能损害，控制危险因子可能延缓疾病的发展，也可以部分地改善认知功能。-PerminderS,Sachdev,Henryetal.2001,1、CSVD治疗与预防,CSVD导致的缺血性卒中的急性期治疗与其他病因所致者的治疗原则一致,仍然以综合全面支持卒中单元静脉溶栓和阿司匹林治疗为主,临床应用中必须遵循国内外指南的相关要求虽有研究发现严重WML和CMB及多发性LI是溶栓后出血的独立危险因素,但不是溶栓治疗的禁忌虽然专门针对CSVD患者的卒中二级预防的试验证据很少,但临床经验及多项临床试验的亚组分析显示,依然需要采取降压抗栓和他汀类药物为主的干预措施高血压是CSVD的最重要危险因素,降压治疗能有效预防卒中复发及认知功能衰退对脑梗死患者,无论有无高血压病史,均应按照指南推荐予以降压治疗降压药物的选择应综合考虑药物的作用机制和患者的个体情况钙离子拮抗剂有降压显著及减少血压变异性和抗动脉粥样硬化等特点,适合使用抗血小板治疗应以阿司匹林单药治疗为主,也可选用氯吡格雷和西洛他唑近期发表的皮质下小梗死的二级预防(SPS3)研究结果显示长期联合抗血小板治疗会增加出血危险他汀类药物除降低胆固醇外,还兼备改善内皮功能、抗炎症或神经保护作用,同样适用于CSVD患者卒中二级预防试验的亚组分析发现,强化降脂治疗也能有效减少小血管病患者的卒中复发若CSVD患者同时合并动脉粥样硬化或心房颤动,治疗与动脉粥样硬化性或心源性卒中的二级预防措施一致,但应注意这些患者接受抗栓及强化他汀类药物治疗有轻度增加出血的危险,-Shock,2009,32(2):201-209,抗氧化剂养血清脑颗粒对缺血再灌注损伤引起的大脑微循环障碍的改善作用,徐想顺，韩晶岩，等。北京大学医学部基础医学院中西医结合教研室北京大学医学部基础医学院解剖学教研室北京大学医学部基础医学院神经科学研究所,养血清脑颗粒前给药组无论在再灌注60分钟，还是24小时均可以减轻微血管超微结构的改变。,Sham,CG:60min,I/R60min,CG:24h,I/R24h,Sham,I/R,CG,缺血再灌注组脑皮质部细静脉血管内皮可以观察到血管内细胞众多的隆起，内皮细胞连接处，细胞间相互嵌合的指状突起肥大，内皮表面出现许多突起的小泡。同时血管周围的空泡增多，这与细胞间质以及胶质细胞的水肿相关（B和E）。上述的异常变化在养血清脑颗粒前给药组没有明显出现（C和F）。,缺血再灌注组在再灌注开始后显著降低，且持续到再灌注60分。养血清脑颗粒前给药（0.4g/kg和0.8g/kg）均可以显著地增加缺血再灌注诱导的沙鼠脑血流量。,结论,CG同样可以改善缺血再灌注引起的沙鼠大脑皮层血管超微结构的改变，改善内皮的结构，包括:血管内皮细胞连接处出现指状突起肥大以及血管周围的水肿。以上结果表明:养血清脑颗粒可能通过抗氧化活性改善沙鼠脑缺血再灌注引起的脑微血管结构和功能的异常。,2、认知和情感障碍的治疗,已经开展的多个胆碱酯酶抑制剂治疗VaD的临床试验,显示其能一定程度地改善患者的认知功能,对小血管性痴呆可能也有一定疗效美金刚对轻中度VaD的干预研究的亚组分析表明其对小血管性痴呆的效果可能较好一项针对小血管性痴呆的随机双盲试验显示尼莫地平能有效延缓认知功能的衰退,且治疗者的退出率和心脑血管事件发生率更低最新研究提示,胆碱酯酶抑制剂和美金刚均能有效改善VCI患者的抑郁焦虑淡漠及精神症状5-羟色胺再摄取抑制剂对改善患者的抑郁焦虑症状也可能有效三环类抗抑郁剂因有抗胆碱作用而不宜使用非典型抗精神病药物可控制多种精神症状,但不宜长期使用,麦角碱类,临床常用药物（暂无充分循证医学支持）,银杏叶制剂,都可喜,恩比普,改善认知功能障碍的药物,兴奋性氨基酸拮抗剂-NMDA受体拮抗剂,钙拮抗剂：,美金刚(易倍申),尼莫地平,奥拉西坦,-VascularContributionstoCognitiveImpairmentandDementia:AState