中西医结合治疗慢性乙肝的研究进展.doc

中西医结合治疗慢性乙肝的研究进展 慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB) 是由乙肝病毒(hepatitis B virus , HBV) 持续感染半年以上引起的肝慢性炎症坏死性疾病。 全球约有3.5亿人感染乙型肝炎病毒( HBV ) 。我国是乙型肝炎的高流行区,目前,我国约有1.2亿以上的人口被乙肝病毒感染,现有乙型肝炎患者约2800 万, 患病率为2770 / 10 万, 年发病率为230 / 10 万, 其中每年发生肝硬化和肝细胞癌者分别占2%和1%1，每年约100 万人死于HBV感染所致的肝衰竭、 肝硬化和原发性肝癌。CHB 目前尚无满意的治疗方法和特效药物, 现代医学在抗病毒、 保肝降酶、 调控免疫和阻止肝纤维化等治疗方面取得了一定的成果, 尤以干扰素、 核苷类抗病毒药物为主流药物, 但HBV 复制指标转阴率不理想,易反弹,病毒易变异,且价格昂贵,副作用大,限制其广泛应用，在临床应用上逐渐受到医学界的质疑。中医药对本病的治疗积累了丰富经验,且药源广泛,价格低廉,毒副作用小,因此, 从中西医结合或中医中药角度来寻求新的治疗方法和药物成为新的研究热点。 近年来, 国内越来越多的研究显示了中西医结合的优势和潜力, 在改善肝功能、 抑制乙肝病毒以及降低HBV变异率, 提高生活质量等方面显示出明显的优势。本篇就近年来中西医结合对CHB 的临床研究进展进行如下综述。1. 西医治疗CHB现代医学认为,慢性乙型病毒性肝炎由于乙肝病毒或感染病毒的肝细胞和宿主免疫系统之间相互作用而引起的慢性肝损伤。目前,慢性乙型肝炎的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等方法,其中核苷类药物抗病毒治疗是最主要的治疗措施。核苷类药物口服给药方便,抑制病毒作用较强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,但其疗程相对不固定,疗效不够持久,长期应用可耐药,停药后可出现病情恶化。目前,全球用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类药物主要有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦5 个药物。 拉米夫定是全球第一个治疗慢性乙型肝炎的口服核苷类药物,根据2003年拉米夫定临床应用专家共识我国国家食品药品监督管理局批准的拉米夫定治疗对象是伴有ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。拉米夫定是胞嘧啶核苷类药物,临床试验表明,每日口服100 mg可明显抑制HBVDNA水平, HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高,治疗1年、2年、3年、4年和5 年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。总的来说,拉米定夫可以有效地抑制慢性乙型肝炎患者HBV 复制,保护肝细胞,促进肝脏功能恢复,长期治疗可以减轻炎症,降低肝纤维化和肝硬化的发生率。尽管拉米夫定的临床安全性良好,但需要长期治疗,而较长时间用药容易产生乙型肝炎病毒变异与耐药,而使治疗乏效和疗效降低。因此如何减少、延缓拉米夫定耐药也是当前研究的热点问题。 阿德福韦酯是继拉米夫定之后被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类药物,该药临床应用以后,给慢性乙型肝炎患者尤其是拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者带来了新的希望。根据一项研究结果表明,阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎能明显抑制HBVDNA 复制,提高HBeAg转阴率和血清转换率,并使得ALT复常率明显提高,延长阿德福韦酯治疗时间不仅能获得疗效的明显提高,而且可以维持对肝病的长期控制。阿德福韦作为强有力的HBVDNA 复制抑制剂,不仅对野生HBV 有效,对拉米夫定耐药的HBV 病毒株也有显著的抑制作用,提示其能够作为对拉米夫定耐药病毒感染治疗的补充、替代药物,成为解决乙型肝炎病毒核苷类似物耐药问题的有效办法。 恩替卡韦是目前作用最强的抗病毒核苷类药物。其在HBV DNA 转阴、ALT复常、肝脏组织学改善和HBeAg 血清转换方面均优于拉米夫定。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,选择未经抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者212例,结果显示替恩卡韦组的抗病毒活显著优于安慰剂,且具有较好的安全性。国内一项对恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者3年临床研究结果表明,恩替卡韦可明显抑制HBV2DNA复制, HBVDNA 水平降低迅速且持久;能促进ALT复常,使用安全,耐受性良好。其他核苷类药物 已经在其他国家上市或正在进行临床抗HBV实验的核苷类药物有依曲西他滨、替诺福韦酯、克拉夫定、帕拉德福韦、依夫西他滨等。均有强而迅速抑制HBV 的作用,耐药性变异发生更低。但停药后易复发,长期应用产生耐药,仅能抑制HBV 复制,未能将慢性乙肝治愈。因此,开发高效低毒且生物利用度高的新型核苷类药物,以及如何预防和减少耐药发生率,是抗HBV感染药物研究和应用的热点。2. 中医治疗CHB在中医方面，并无慢性乙型肝炎这个病名，有学者认为CHB属“黄疸”“胁痛”“急黄”“癥瘕”“积聚”“虚损”等范畴，。中医多认为慢性乙型肝炎由湿热疫毒之邪内侵,人体正气不足无力抗邪时,常因外感、情志、饮食、而诱发本病，正气不足是最为重要，强调正气不足是发病的关键。其病机特点是湿热疫毒隐伏血分,时可以引发“湿热蕴结证”; 因“肝主疏泄” 喜条达,如情志不畅即可引发“肝郁气滞证”; 因“肝病传脾”、或湿疫伤脾,即可导致“肝郁脾虚证”; 因“肝肾同源”、 或热毒伤阴、 或郁久化火伤阴皆可导致“肝肾阴虚证”; 因“肝体阴用阳”,久病“阴损及阳” 而克脾伤肾即可导致“脾肾阳虚证”; 因气血失调,久病致瘀,入络即可导致“瘀血阻络证”。童光东等以晚清温病学家柳宝诒“肾虚伏气”理论为指导，总结出对CHB的伏气认识，必须把握肾虚这一病机本质，认为HBV 伏于肝血更易理解，也更合乎CHB 病理特点，伏邪的性质，不囿于伏寒化温，当遵温毒或本病的病位主要在肝,常多涉及脾、肾两脏及胆、胃、 三焦等腑。病性属本虚标实,虚实夹杂。由于本病的病因、 病机、 病位、 病性复杂多变,病情交错难愈,故应辨明“ 湿、 热、 瘀、 毒之邪实与肝、 脾、 肾之正虚” 两者之间的关系。由于慢性乙型肝炎可以迁延数年甚或数十年,治疗时应注意以人为本,正确处理扶正祛邪,调整阴阳、 气血、 脏腑功能。 辨证分型治疗体现了中医辨证论治、理法方药的完整性,可以充分发挥中医的优势,把握主症,兼顾兼症,使临床遣方用药更具针对性。各医家对乙肝治疗的观点并不完全相同，金洪元主张乙肝炎的分期论治观:初期湿热壅盛;继之,肝郁脾虚;后期湿热未尽,脾虚气滞,瘀血阻络;晚期肝肾阴虚,瘀阻脉络。郭雁冰临床辨证分型论治,分5型:湿热中阻型以茵陈五苓散加减,湿热并重者,治以利湿化浊,清热解毒,以甘露消毒丹加减;肝郁脾虚型以逍遥散或柴芍六君子汤加味疏肝健脾;肝肾阴虚型以一贯煎养阴柔肝;瘀血阻络型以桃红四物汤、血府逐瘀汤活血化瘀通络;脾肾阳虚型以肾气丸合五苓散温补脾肾。另外还有医家从脏腑论治如:李德鸿从肝论治以肝气、肝风、肝火三大类型为纲,辨证施治,在肝气证治中,创疏肝理气等八法;在肝风证治中,创熄风和阳等五法;在肝火证治中,创清肝、泻肝七法,建立了一套比较完整的肝病治疗方法。 相关实验方面，李海波运用参苓白术散(出自宋 陈师文 太平惠民和剂局方) 为基本方治疗ALT、 AST长期轻度升高41例CHB患者, 3个月后评定疗效, 结果治愈17 例( 41% ), 有效18 例( 44% ), 无效6例( 15% ), 显示出传统古方对CHB患者ALT 、 AST 等微观指标的调节作用。王萍等以口服清络饮( 出自清 吴鞠通 温病条辨) 汤剂( 2 剂/ d ) 辨病治疗CHB , 肝纤维维化指标均有明显降低, 认为传统方剂清络饮对CHB 的肝功能、 肝纤维化等微观指标的异常具有改善和调节作用。葛香芹以六味地黄汤( 出自宋 钱乙 小儿药证直决) 治疗肝肾阴虚型CHB 患者30 例( 治疗组), 每日1 剂,早晚分服, 与口服益肝灵片( 4 片/ 次3 次/ d ) 的对照组对比, 3 个月为1 个疗程, 观察患者症状、 体征、 肝功能、 HB -sA g 、 HBV - DNA 等指标的变化, 结果显示, 治疗组总有效率为86.7% , 明显高于对照组的45.0% ( P 0.05 ), 表明古方六味地黄汤对CHB 的症状、 体征及肝功能、 HBsA g 、 HBV -DNA等指标具有改善作用。上述研究表明, 中医古方、经方从西医辨病的角度出发, 能改善患者的临床症状、体征及与CHB 发病相关的现代微观指标。因此,对古方的研究和挖掘有积极的现实意义。3. 中西医结合治疗进展 中西医结合治疗乙肝,比单纯的中医、西医更具有特点。在我国,探讨中西医联合治疗慢性乙肝方法和途径一直是肝病研究领域的热点。目前,西医随着拉米夫定等新一代核苷类物的研制以及干扰素在临床上的广泛应用,虽然在抗病毒的治疗上也取得了进展;但是临床上又出现乙肝病毒的耐药及病毒变异等新问题。因此中西医结合治疗乙肝的更具有重要的价值,更该进深一步研究。 不少学者对运用中药联合西药治疗CHB 进行了探索和总结。丁国锋治疗组在对照组基础上外加用中药内服。处方:丹参、黄芪、当归、虎杖、板蓝根、柴胡、鳖甲各20g,白术、白花蛇舌草各5g,甘草10g。1 年后。结果说明对照组ALT复发率高于治疗组。随访8、12月时治疗组HBeAg 阴转率略高于对照组,随访12 月,治疗组复发率低于对照组。中西医结合治疗能对HBV DNA 的阴转有效。黎民希中西医结合组在口服拉米夫定100mg/d 的基础上同时服用护肝扶正方:炙黄芪1530g,党参1015g,白术15g,陈皮10g,柴胡10g,白芍15g,茵陈1530g,郁金1015g,虎杖1015g,丹参1020g,半枝莲1015g,白花蛇舌草1015g,贯众1015g。结果6个月后拉米夫定组HBVDNA 阴转率比中西医结合组显著降低两组ALT复常率和HBeAg 阴转率也有非常显著的差异,说明中西医结合组HBV DNA的持续阴转优于单用拉米夫定组,对转氨酶的复常也有比较巩固的疗效。阎氏、王氏等研究表明拉米夫定与苦参素联用,显示出良好的协同作用。结束治疗时,患者血清ALT 得到明显改善,HBeAg 和HBV DNA 转阴率明显提高。尤其HBV DNA 转阴率高达93.8%,明显高于单用拉米夫定组,停药6 个月后,ALT 复常率、HBeAg 和HBV DNA 转阴率等方面均显示出稳定、持久的治疗后效应。郭氏、韩氏还发现联合用药较单用拉米夫定YMDD 变异发生率低。吴氏等使用干扰素和徐氏使用胸腺肽联合苦参素均明显抑制病毒复制,同时促进肝细胞的再生和修复,改善肝脏功能。4. 小结 就以上论述, 无论是西药或是中药,各种抗病毒药物都有其优点和不足。基因治疗从理论上讲,是最终解决慢性乙型肝炎的疗法。但由于复杂的技术问题如基因转移效率和表达率低,以及治疗基因在宿主基因组中的随机整合,可能激活原癌基因或灭活抑癌基因,导致细胞恶变等安全性问题,估计在相当长时间内尚不能作为常规治疗方法用于临床。而中医中药治疗,其优越性表现在能够明显改善患者症状及生活质量,且能发挥保肝、免疫调节、抗纤维化及抗病毒的作用。但治疗法则的多变性、疗效的不确定性、以及重复性较差等原因,使这一方法的可靠性和推广应用尚有一定局限性。中药抗病毒治疗方法很多,