抗体药物的研究和应用.ppt

抗体药物的研究和应用,沈倍奋军事医学科学院基础医学研究所,(轻链),(重链),抗原,抗原,治疗用抗体发展的三个阶段,单克隆抗体,基因工程抗体,多克隆抗血清,已在欧美得到批准上市的治疗用抗体,NH2,COOH,CD20,B,N,T,M,RBC,P,PreB,ProB,+,+,actB,Bblast,PC,Rituxan(美罗华）,美罗华治疗非何杰金氏B淋巴瘤的临床试验,EGFR,HER4,HER3,HER2,HER2,HER2,HRG,NRG-2NRG-3,BTCEPRHB-EGF,EGFTGFAR,人表皮生长因子家族成员及其配体,Herceptin+化疗治疗乳腺癌的疗效,单独化疗Herceptin+化疗,有效率32%50%中位有效期6.1月9.1月1年死亡率33%22%中位生存时间20.3月25.1月,抗血小板凝集的原理图,ReoPro的疗效,ReoPro治疗组对照组,术后1月综合6%14.6%风险率术后6月综合7.4%15.9%风险率,可用抗体治疗的疾病,移植排斥,肿瘤,自身免疫病,心血管疾病,感染性疾病,过敏性疾病,银屑病：IL-8，CD11a，ICAM-3，CD80，CD2，CD3RA：Complement（C5），TNF-，CD4Crohn，s病：TNF-溃疡性结肠炎：47SLE：C5，CD40L多发性硬化症：VLA4，CD40L,治疗性抗体的靶分子,自身免疫性血液系统疾病：CD64（FcR）哮喘：IL5，IL4，IgE，CD23GVHD：CD147，CD2，同种移植物排斥：CD3，CD25，2integrinCD4，CD147，CD40L，CD18中风：2integrin青光眼手术：TGF-2,肿瘤卵巢癌：CA125结肠癌：171A肺癌：GD3表位头颈部癌：EGFR乳腺癌：HER2/neu肉瘤：V3integrinCLL：CD52AML：CD33NHL：CD20，CD22，HLA，HLADR,阻断和中和作用诱导细胞凋亡诱导抗独特型网络补体介导的细胞毒依赖抗体的细胞毒影响信号传导免疫调节利用抗体的靶向性,抗体药物作用原理,理想的抗体药物的性质,高特异性和高亲和力（Kd=1081010L/M）对人没有免疫原性，不诱导HAMA反应游离抗体不激活补体一旦结合到靶抗原上，能诱导效应功能细胞系稳定，适合在无血清培养基中进行大规模培养抗体符合生物制品标准,SDA批准进入临床的体内诊断用抗体,131I-抗人肝癌单克隆抗体(HAb18、Hepama-1）99mTc-抗人小细胞肺癌单克隆抗体（2F7）,SDA批准进入临床的治疗用单抗,抗T细胞免疫毒素抗C-ALL免疫毒素131I-抗肝癌单克隆抗体抗人CD25单克隆抗体抗乙脑单克隆抗体抗流行性出血热抗体抗人CD3单克隆抗体抗人IL-8单克隆抗体,我国体内诊断和治疗用抗体的研制,问题异源蛋白导致产生抗抗体，影响靶向性和效果靶部位摄取的量太低效应功能弱在体内被清除速度快,对策抗体人源化改变抗体大小连接毒素、放射性同位素、药物抗体人源化,抗体治疗存在的问题及对策,抗体药物改造的方向,抗体人源化和人源抗体制备改变抗体分子大小增强抗体亲和力增强抗体效应功能,鼠抗体人源化或人源抗体的制备途径,鼠单抗恒定区的人源化：人鼠嵌合抗体鼠单抗可变区的人源化：重构抗体或改型抗体表面氨基酸残基的“人源化”抗体库技术表位印模选择（epitopeimprintedselection)转基因动物,鼠抗体可变区,人抗体恒定区,人鼠嵌合抗体,人抗体可变区,重构抗体,L,L,H,H,VL,VH,Fd,Fv,Fab,Fab,Fc,F（ab）2,抗体分子的基本结构和各种分子片段,Minibody,scFv,Diabody,抗体及其片段分子的特性,抗CEA抗体和抗体片段在肿瘤和血液中的比值,0,10,20,30,40,50,60,70,0,10,20,30,40,50,60,小时,比值,scFv,minibody,diabody,完整抗体,偶连细胞毒物质,连接放射性同位素(131I、99mTc）连接植物或细菌毒素（ricin、PE40）连接细胞毒性药物（C1027、柔红霉素）,免疫毒素,C,C,V,C,V,C,C,C,SPDP,SPDP,RicinA,RicinA,（-FcRI-RicinA）,双特异性抗体的特点将免疫细胞锚着于肿瘤部位，提高肿瘤部位的效靶比。不受MHC的限制，直接激活免疫细胞的杀瘤机制。,正在进行临床试验的双特异性抗体,BsAb特异性临床阶段病种BIS-1CD3xEGF-RphaseIrenalOC/TRCD3xfolateRphaseIIovarianSHR-1CD3xCD19phaseIB-CHRS-3/A9CD16xCD30phaseI-IIHD2B1CD16xHer-2/neuphaseItumorMDX-H210CD64xHer-2/neuphaseI-IItumorMDX-447CD64xEGF-RphaseI-IItumor,双特异性抗体,抗人肝癌单抗/抗人CD3单抗抗Her2/neu单抗/抗人CD16单抗抗人CD20单抗/抗人CD3单抗,CH1,CH2,CH3,IL-2,scFv,IL-2,免疫细胞因子(Immunocytokine),抗体融合蛋白,抗人Her2/neu单抗-IL-2,CTLA-4-Ig,抗纤维蛋白-ProUK,抗活化血小板-UK,细胞内抗体：在细胞内合成并作用于细胞内组分的抗体,细胞核,EGFR,EGFR,EGFR,细胞内抗体的作用机理,阻断靶蛋白的活性部位阻断细胞内