肺癌分子靶向治疗进展.ppt

肿瘤新生血管形成与肿瘤发展,肿瘤,抑制剂,细胞毒药物/针对肿瘤靶向药物,血管抑制剂,作用机制,抑制肿瘤细胞生长和阻断血管生成蛋白合成(例如bFGF，VEGF，TGF-a),抑制内皮细胞对血管生成蛋白VEGF起作用,bFGFVEGFTGF-,内皮细胞,SandlerAB,etal.ProcASCO2019;23:127(Abs.2000),“抗血管生成疗法”示意图,细胞癌变,小肿瘤,肿瘤生长,分泌生长因子,诱发新生血管,新生血管向肿瘤供养,癌细胞通过血管扩散,肿瘤休眠,血管,阻断新生血管,血管,血管,新生血管生成与肿瘤生长、转移的关系,AdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2019;19:120725,新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色,恶变前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管侵袭,微转移处于休眠状态,明显的转移,(肿瘤无血管),(血管新生开始),(肿瘤形成血管),(肿瘤细胞进入血管内),(远道种植),(再次形成新生血管),30,663paperspublishedonangiogenesisfrom1967-April2019,1,846asofApril1,2019,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,1967,1969,1971,1973,1975,1977,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,2019,2019,2019,2019,2019,2019,2019,Years,Numberofpapers,4456in2019,3in1971,38in1980,198in1990,Angiostatin,Endostatin,AvastinMacugen,TheVEGFfamilyarecriticaltumor-secretedangiogenicfactors,Thevascularendothelialgrowthfactor(VEGF)familyarecriticaltumorsecretedsignalingmoleculesthatstimulateangiogenesisandlymphangiogenesisTherearefivemembersoftheVEGFfamily(VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E),VEGF-B,VEGF-A,VEGF-E,VEGF-C,VEGF-D,VEGFsbindtoVEGFreceptorsonendothelialcells,VEGFfamilymembersbindtosurfacereceptorsonendothelialcellsTherearethreeVEGFreceptors:VEGFR-1,VEGFR-2,andVEGFR-3VEGFR-1andVEGFR-2stimulateangiogenesis,VEGFR-3stimulatesangiogenesisandlymphangiogenesis,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,DifferentVEGFfamilymembersbindandactivatedifferentVEGFreceptors,VEGFR-1isactivatedbyVEGF-AandVEGF-BVEGFR-2isactivatedbyVEGF-A,VEGF-C,VEGF-D,andVEGF-EVEGFR-3isactivatedbyVEGF-CandVEGF-D,OreillyMS,etal.Cell2019;88:277-285.,内皮抑素ES最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内皮抑素ES是由细胞外基质成分胶原的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20KD。试验研究发现内皮抑素ES具有强烈抑制血管生成的作用。,内皮抑素Endostatin的发现,内皮抑素的作用机理(一),Endostatin能作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，阻止VEGF介导的信号传导。KimYM,etal.JBC,2019,277(31):27872-27879.,干扰血管生成因子的作用：与bFGF竞争结合，干扰其信号转导途径。下调VEGFmRNA和蛋白表达，直接阻断VEGF受体的信号转导，从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。,内皮抑素的作用机理(一),HajitouA,etal.FASEBJ.2019,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.2019,16(7):706-708.,基质金属蛋白酶MMP-2在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合MMP-2的催化活性区，阻断其作用。LeeSJ,etal.FEBSletters,2019:147-152.,内皮抑素的作用机理(二),Endostatin能结合于Tropomyosin,破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。MacDonaldNJ,etal.JBC,2019,276(27):25190-25196,内皮抑素的作用机理(三),Endostatin能抑制Wnt信号通路，促进b-catenin的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S期的比例引起细胞周期停滞。HanaiJI,etal.JCB,2019,158(3):529-539.,内皮抑素的作用机理(四),对内皮细胞凋亡的影响：ES的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性,抑制bcl22、bcl2xl和bad表达有关,而没有改变bax、p53、cdc25A、p38MAPK的基因表达。ES还能破坏微丝的完整性抑制内皮细胞的运动,诱导内皮细胞凋亡,最终抑制肿瘤的生长,内皮抑素的作用机理(五),ShichiriM,etal.FASEBJ,2019,15(6):1044-1053.DixeliusJ,etal.Blood,2000,95(11):3403-3411.,Endostatininhibits65differenttumortypesandmodifies12%ofthehumangenometodownregulatepathologicalangiogenesiswithoutside-effects.Inhumans,endostatinhasvirtuallynotoxicityandhasrevealednoresistanceevenwhenithasbeenadministeredtopatientseverydayforupto3.5yearswithoutinterruption.Endostatin,therefore,representsamodelofabroadspectrumangiogenesisinhibitorthatinthefuturecouldbeaplatformanti-canceragentforcoadministrationwithothertherapies.,内皮抑素的作用机理(五),FolkmanJ.ExperimentalCellResearch,2019.,FolkmanJ.ExperimentalCellResearch,2019.,内皮抑素的作用机理(六),BeyondChemotherapy:NovelTherapeutics,NovelTherapeuticsReplaceCurrentTherapy?AdjuncttoCurrentTherapy?CombinedwithChemotherapy,RadiotherapyandSurgery,TimeMagazine,Endostatin缺失的小鼠体内肿瘤生长速度加快2-3倍；而Endostatin表达水平高1.6倍的小鼠体内肿瘤生长速度相对于正常小鼠减慢3倍。SundM,etal.PNAS,2019,102(8):2934-2939.,内皮抑素的基因敲除试验,内皮抑素与Down综合症,DownSyndrome(DS)又叫21三体综合症，患者因为有3条21号染色体而表现为智力障碍。Endostatin基因位于21号染色体上，因此，DS患者血中Endostatin水平较正常升高1/3。一个有趣的现象是这类患者中的实体瘤发病率明显较正常人低。ZorickT,etal.EuropeanJournalofHumanGenetics,2019,9:811-814.,肺癌分子靶向治疗进展,上海第六人民医院沈策博士,靶向治疗,定义:肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。,器官靶向,细胞靶向,分子靶向,主要分子靶向治疗的药物分类,细胞受体西妥昔单抗,信号传导吉非替尼,抗血管生成Endostar,靶点：即对癌细胞的生长和增殖起关键作用的特定位点。如细胞膜表皮生长因子受体、突变的基因、肿瘤的功能蛋白、受体和相应的配体、信号传导通路中的特定酶位点、以及与肺癌细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关的基因,理想的靶向：满足尽可能高的特异选择性，有特定的靶点，即靶点在正常组织不表达或少表达，而在肿瘤组织特异性表达，从而能特异性杀伤肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞。,主要分子靶向治疗的药物,小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）抗EGFR的单抗西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）抗人表皮生长因子受体-2(HER2)2的单抗赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Imatinib）血管内皮生长因子受体抑制剂Bevacizumab(Avastin)抗CD20的单抗利妥昔单抗（Rituximab美罗华）IGFR-1（促生长因子受体）激酶抑制剂NVPAEW541（胃肠道基质瘤）mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）激酶抑制剂CCI779治疗局部晚期或转移性乳腺癌泛素蛋白酶体抑制剂Bortezomib,分子靶向药物机理分类,单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）Bevacizumab(Avastin)利妥昔单抗（Rituximab）,小分子化合物吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）伊马替尼（Imatinib）NVPAEW541CCI779,NSCLCinNCCNguidline2009,靶向治疗对肺癌治疗的影响,治疗个体化变得更具操作性治疗变得更加简便易行传统的化疗理念(提高剂量强度和密度)将得到修正,用“有的放矢”的靶向治疗取代“斩尽杀绝”为解决细胞毒药物的多药耐药性提供了新的选择；使改善肿瘤病人的生存质量成为现实；可能为脑转移找到新的治疗手段,肺癌EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂靶向治疗,表皮生长因子受体(EGFR)是原位基因cerbB一1(her一1)表达产物。40一50的非小细胞肺癌过度表达EGFR。EGFR与配体形成二聚体能激活酪氨酸激酶(TK)，使肿瘤细胞增殖分裂和永生化针对EGFR的靶向治疗在肺癌领域中将广泛运用吉非替尼和厄洛替尼。,吉非替尼(gefitinib，Iressa，易瑞沙),药首先于2019年7月5日在日本被批准用于治疗晚期NSCLC2019年中国食品药品监管局批准用于治疗局部晚期或远处转移的NSCLC含铂类方案及多西紫衫醇化疗失败的患者。口服小分子TK抑制剂主要使癌细胞阻滞于G1期。可以抑制非小细胞肺癌(NSCLC)和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌细胞的生长及存活,吉非替尼(gefitinib。Iressa，易瑞沙)作用机制,竞争EGFR酪氨酸激酶催化区域上MgATP结合位点，阻断其信号传递抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡抑制肿瘤血管生成,吉非替尼(gefitinib。Iressa，易瑞沙)特点,起效快,77患者在一个月内可见效果效果客观可视，80的患者可见肿瘤缩小患者选择性高：亚裔人群、腺癌尤其是细支气管肺泡癌、女性、非吸烟者疗效好对脑转移的治疗具有一定价值,Gefitinib在中国的注册临床试验,客观缓解率27疾病控制率541中位无进展生存时间97天1年生存率44中位生存期111个月,厄洛替尼(erlofinib。Tarceva，特罗凯),2019年11月18日美国FDA正式批准上市，用于治疗至少接受过一种化疗方案失败的局部进展期或转移性NScLc。高效、高特异性、可逆、选择性、口服的HERlEGFRTK抑制剂。通过抑制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤作用,新英格兰医学杂志2019年,联合化疗一线治疗模式,2019年ASCO年会上报道的ECOG4599研究成为晚期NSCLC治疗的里程碑式研究,该研究比较了卡铂+紫杉醇贝伐单抗的治疗效果。联合贝伐单抗组OS显著延长2.3个月,达到12.5个月。这是晚期NSCLC一线治疗有史以来第一项OS超过一年的临床研究。2019年ASCO年会报道了AVAIL研究,比较了吉西他滨+顺铂贝伐单抗的治疗效果。与不联合贝伐单抗组相比,联合贝伐单抗组PFS显著延长,即使是低剂量(7.5mg/kg)贝伐单抗,同样可起到延长PFS的作用。2019今年ASCO年会报道了另一项期临床研究FLEX研究,比