线粒体损伤和氧化应激的关系.pdf

第 3 4 卷 第 3 期 2 0 1 3年 9月 国 外 医 学 医 学 地 理 分 册 FoREI GN MEDI CAL SCI ENCE SECT1 0N OF M EDGEOGRAPHY Vo1 3 4 NO 3 S e p 2 01 3 1 97 线粒体损伤和氧化应激的关系 秦 双立( 综述) ， 官 志忠( 审校) ( 贵 阳医学院病理学教研室 ， 贵阳5 5 0 0 O 4 ) 摘要 ： 线粒体是细胞供 能代 谢中心 ， 同时也 是众 多环境化 学外 源物毒 害作用 的优先靶 标。线粒 体损伤包 括形态结 构 破坏 、 线粒体 DNA突变、 AT P合成受 限、 钙稳态失衡 、 氧化应 激产 物积聚及代谢功能障碍 。线粒体呼吸链已经被广泛 证 实是活性氧产生 的最主要来源 ， 过多产生 的超 氧化 物若未被 内源性 抗氧化 剂或相 关酶清 除 ， 便 会导致线 粒体 的氧 化应 激损 伤和功能障碍 ， 从 而引发细胞死亡等多种病变 。 关键 词 ： 线粒 体 ； 损伤 ； 氧化应激 中图分类号 ： R 5 9 1 文献标志码 ： A 文章编号 ： 1 0 0 1 8 8 8 3 ( 2 0 1 3 ) 0 3 0 1 9 7 0 5 C o r r e l a t i o n b e t we e n mi t o c h o n d r i a l i n j u r y a n d o x i d a t i v e s t r e s s QI N S h u a n g l i ，GUAN Z h i z h o n g ( De p a r t me n t o f Pa t h o l o g y， Gu i y a n g Me d i c a l Co l l e g e ， Gu i y a n g 5 5 0 0 0 4， C h i n a ) ABS TRACT ：Mi t o c h o n d r i a a r e t he c e n t e r o f e n e r g y me t a b o l i s m i n c e l l s a n d t h e p r e f e r e n t i a l t a r g e t s a f f e c t e d b y v a r i o u s e n v i r o n me n t a l t o x i c a n t s Mi t o c h o n d r i a l i n j u r y i s c o n c e r n e d w i t h m0 r p h o l o g i c a l d e s t r u c t i o n ，mi t o c h o n d r i a l DNA mut a t i on s，r e s t r i c t i on of ATP s ynt h es i s，i m b al a nc e of c a l c i um s t e a dy s t a t e，ac c umul at i on of ox i d at i v e s t r e s s pr od uc t s an d me t ab ol i c dy s f un c t i on M i t oc hon dr i a l r e s pi r at or y c ha i n i s wi d el y pr ov e d t o b e t he mo s t i mp or t a nt s ou r c e of oxy g en f r e e r a di c al s I f t he ov e r pr odu c e d s u pe r o xi de s a r e no t e l i mi na t e d b y t h e e ndo ge no us a nt i ox i da nt s o r r e l a t e d e n z y me s ，t h e y w i l l c a u s e mi t o c h o n d r i a l o x i d a t i v e s t r e s s i n j u r y a n d d y s f u n c t i o n ，l e a d i n g t o c e l l d e a t h a n d o t h e r l e s i o n s T h i s p a p e r wi l l r e v i e we t h e c o r r e l a t i o n b e t we e n t h e mi t o c h o n d r i a l i n j u r y a n d o x i d a t i v e s t r e s s KEY WoRDS： mi t o c h o n d r i a ； i n j u r y ； o x i d a t i v e s t r e s s 氧化 应激 是机 体 在遭受 有 害刺 激时 ， 体 内高 活性 分 子 如活 性 氧 自由基 产生 过多 ， 氧化 程度 超 出氧化 物 的清 除 ， 导 致 多 种 形 式 的 组织 损 伤口 。除 去 水 分 之 外 ， 线粒体 的主要成分是蛋 白质 ， 线粒体还含有 DN A 和完整的遗传系统及众多酶系 ； 线粒体膜主要是磷脂 成份 ， 自由基对生物膜系统的攻击突出反映在线粒体 受 损 和生 物膜 脂 质 过 氧化 。本 文对 线粒 体 损 伤 和 氧 化应 激 的关 系进行 综 述 。 1 线粒体 结 构和 功能 1 1 线粒体的结构 线粒体存在于哺乳动物除成熟 DO I ： 1 0 3 9 6 9 l J i s s n 1 0 0 1 8 8 8 3 2 0 1 3 0 3 0 1 7 收稿 日期 ： 2 0 1 3 - 0 3 2 4 修回 日期 ： 2 0 1 3 - 0 4 2 3 基金项 目： 国家 自然科学基金 资助项 目( No 8 1 1 6 0 3 3 5 ) ； 国际科技合 作 项 目( No 2 0 1 0 DF B 3 0 5 3 0) ； 科 技 部 支 撑 计 划 课 题 ( No 2 0 1 1 B AZ 0 3 2 2 0 ) ； 贵州 省 科 技厅 项 目 No 黔 科 合 外 G 字 ( 2 0 1 1 ) 7 0 1 4号 通信作者 ： 官志 忠， 教授 ， 博 士生导师 研究方 向 ： 地 方性 氟中毒 E ma i l ： z h i z h o ng gu a n y a h o o c o m 作者简介 ： 秦双立 ( 1 9 8 2 一 ) ， 男( 汉族) ， 在读硕士 研究方向 ： 地方病性 氟 中毒病理学研究 E - ma i l ： q s l 0 5 1 7 1 6 3 c o m 红 细胞 以外 的所 有真 核 细胞 中 ， 是 由双层 膜 围成 的囊 状结构 ， 电镜下可见一层高度折叠的内膜并向内突出 形 成嵴 和一 层相 对简 单 的外膜 ， 外膜 与 内膜 间的空 腔 称 为外 室 ， 由内膜 围成 的腔 为 内室 或 线 粒 体基 质 ， 内 室主要包含线粒体 D NA 和氧化呼吸链各元件L 3 ； 线 粒体膜主要是磷脂成份 ， 其上镶嵌具有电子传递功能 和运输功能 的膜蛋 白； 线粒体是动态 的细胞器 ， 数量 和形 态是 可变 的 ， 可 以有 椭 圆形 、 长 管 状 、 网络 状 ， 不 同形状的线粒体由于频繁的融合与分裂 ， 保持在一个 动态 的平衡 之 中 ， 静 态技 术记 录到 的线粒 体形 态实 际 上 是 这种分 裂 和融合 平衡 的瞬问结 果_ 4 。以往 线 粒 体 被认 为是 一个 固定 的细胞器 ， 现 在则 发现其 组成 了 一 个细胞器群 ， 在整个细胞内游走 ， 经历融合和分裂， 持 续稳 定 的更新 7 。 1 2 线粒体的功能线粒体最重要 的功能之一是参 与能量代谢 ， 营养物质代谢的最终通路就是通过呼吸 链氧化磷酸化作用生成 ATP 。呼吸链 电子传递还原 氧 的过程 与 ATP酶催 化 AD P +P i AT P的过 程 相 偶联 ， 共同完成线粒体合成 ATP的能量代谢 。而在 h t t p ： g wy x - y x p e r i o d i c a l s n e t c n；E - ma i l ： me d g e o g r a p h y ma i l X j t u 。 e d u S i t 国 外 医 学 医 学 地 理 分 册 第 3 4卷 电子传递的过程中， 在呼吸链的底物端和氧端有电子 漏出现象， 呼吸链漏出的电子与分子氧进行单电子还 原反应生成超氧阴离子， 超氧阴离子是体内活性氧的 主要来源， 线粒体内生成的超氧阴离子很快转变为过 氧化 氢 ， 过 氧化 氢 通过 F e n t o n反 应转 变 为 高活 性 的 羟 自由基 。超 氧阴 离子 、 过氧 化 氢 、 羟 自由基 统 称 为 活性 氧 。细胞 培 养 实 验 证 明 n mo l 水 平 的 活 性 氧 可促进 细胞 的增 生 ， mo l 水 平 的 活性 氧 可 导 致 细 胞 凋亡 ， mmo l 水平 的 活性 氧 则 引 起 细 胞损 伤 及 死 亡 ； 因此 低浓 度活性 氧 的存 在 可 能是 细胞 正 常 生理 过 程 所需 ， 而 活性 氧生成 过多会 引起 细胞损 伤 。另 有研 究发现， 活性氧在启动和调节细胞凋亡的过程中扮演 着 重 要 的 角 色 ， 活 性 氧 的 积 累 可 以 导 致 线 粒 体 膨大 。 2氧化 应激 反应 2 1 氧 自由基 自由基 是具有 一个 或多个 不配 对 电 子 的原子 ( 团) 、 分子 、 离 子或化 学基 团 ， 自由基种 类很 多 ， 如氧 自由基或 活性 氧 、 超氧 阴离 子 自由基 、 羟基 自 由基 、 过 氧化氢 等 ， 虽 各 有 其特 点 ， 但 都 是 强氧 化 剂 ， 在机体都可发生氧化应激作用 ， 对机体造成损伤口 。 目前研究最多的是氧 自由基 ， 氧 自由基是一类具有高 度化学反应活性的含氧基团， 机体 内氧 自由基可分为 两种 ， 一种是在物理、 化学、 生物等因素作用下产生 ， 称为外源性 自由基 ； 一种是 由机体正常新 陈代谢 ( 生 化 反应 ) 所产 生 ， 称 为 内源 性氧 自由基 _ 】 。正常 情 况 下体内氧 自由基的产生和清除是平衡的， 氧 自由基产 生过多或抗氧化体系出现障碍， 体 内氧 自由基代谢就 会 失衡 或称 氧化应 激 。受到 自由基 的氧 化作 用 ， 构 成 细胞组织的各种物质如脂质 、 糖类 、 蛋 白质、 核酸等大 分子物质发生氧化反应， 引起变性、 交联、 断裂等氧化 损 伤 ， 进而 导致 细胞结 构 和功能 的破坏 以及 机体组 织 的损 伤和器 官 的病变 等 。 2 2 氧化应激水平检测 根据氧化应激 的物质种 类 ， 氧 化应 激 的定量评 价方 法主 要分 为脂质 过氧化 标 志物 检测 、 蛋 白质 氧 化损 伤 标 志物 检测 、 核酸 D NA R NA 损伤检 测 、 活性 氧 消 除 系 统酶 活 性 和抗 氧化 物 质检测等口 。机体 防御体系中酶促反应体系有超氧 化物 歧化 酶 、 谷 胱甘 肽过 氧化物 酶 、 过氧化 氢酶 等 ； 非 酶促反应体系有维生素、 氨基酸 和金属蛋 白质等物 质。防御体系的抗氧化作用主要通过三条途径 ： 消 除 自由基 和活 性氧 以免 引发脂 质过 氧化 ； 分解 过 氧 化物， 阻断过氧化链 ； 除去起催化作用的金属离子 。 3不 同状态下 线粒体 氧 化损伤 3 1 心血 管 系统方显 明等 已发 现 ， 采 用 小 剂量 间断腹腔注射阿霉素造模 ， 心衰大 鼠血清丙二醛含量 增多 ， 超氧化物歧化酶含量降低 ， 心肌细胞凋亡指数 明显升高 ， 与正常对照组比较有差异， 提示阿霉素性 心衰模 型 可发生 氧化 应激 ； 与模型 组相 比安 心颗粒大 剂量组可降低血清 中丙二醛的水平和心肌细胞凋亡 指数 ， 提高血清超氧化物歧化酶 的水平 ， 电镜下可见 大 剂量安 心颗粒 组 心 肌 细胞 线 粒 体丰 富 ， 大 小 均匀 ， 结构 形态 基本正 常 ， 包 膜 和嵴 清 晰 ； 提示 安 心 颗 粒 干 预 可抑制 氧化应 激 反应 ， 抑制 心 肌 细胞 凋 亡 ， 对 心 力 衰竭心肌细胞凋亡线粒体有显著的保护作用 。 3 2 消化 系统周 林 珠 等L l 报 道 运用 F e 抖一 Vc损 伤体系诱导大 鼠肝线粒体氧化损伤， 并研究灯盏乙素 的抑制作用 ； 发现 F e 一 V c可导致线粒体氧化损伤 引起体系抗氧化防御能力的下降， 表现为丙二醛的过 多生成 、 膜蛋白巯基含量的降低、 线粒体肿胀的发生 及膜电位的下降 ； 预先加入灯盏 乙素能抑制丙二醛的 生成并促使膜巯基含量下降 ， 对线粒体肿胀和膜 电位 的降低都有一定的抑制作用 ， 并呈剂量依赖关 系； 表 明灯盏 乙素是 一种 有效 的抗 氧化剂 ， 能抑 制活性 氧诱 导的线粒体氧化损伤。 研究发现急性 乙醇 中毒大 鼠肝线粒体脂质过氧 化物增加 ， 谷胱甘肽水平下 降， 膜脂质流动性降低 ， C a 抖摄取增加和氧化磷 酸化解偶联 ， 电镜下超微结 构观察 显示 ， 急性 乙醇 中毒 大 鼠肝线 粒 体 呈 瓦解 状 ， 膜 内外融 合 ， 结 构不 清 ， 并形 成空 泡和 嵴排列 紊乱 ； 在 慢性 酒精 中毒性 肌 病 的大 鼠模 型 中可 以看 到骨 骼 肌 线粒体肿胀、 嵴消失 ， 线粒体膜局部溶解 ， 形状变得不 规则 _ 】 ； 乙醇 中毒 引起 线 粒 体 结 构 的 形 态 学 异 常 是 自由基参与线粒体损伤的病理变化， 乙醇代谢启动脂 质过氧化反应在膜的结构上， 乙醇中毒大鼠的肝线粒 体超氧化物和过氧化氢生成降低也导致氧化磷酸化 ATP合 成减 少E l s - 1 9 。 3 3 慢 性氟 中毒 我 们 较早 提 出 ， 自由基 水平 升 高 是 地 方 性 氟 中 毒 发 病 机 制 中 重 要 的 中 间 介 导 环 节 _ 2 ， 氧化 应激 学 说 在 氟研 究领 域 得 到 愈 来 愈 多 的 认 可 。 郭晓英等I 2 有研究在饮水中加入不同剂量的氟 化 钠 喂 养 S D 大 鼠 3个 月 后 ， 结 果 发 现 与 对 照 组 比 较 ， 染氟组大鼠肝脏丙二醛含量 升高 ， 超氧化物歧化 酶 、 谷胱甘肽过氧化物酶活性下 降； 透射 电镜下肝细 胞染 色质边 集 于核膜 下 ， 线粒 体肿 胀 ， 嵴断裂 或消失 ， 内质网扩张， 胞质 内多见脂滴 ； 推测过量氟使大 鼠肝 脏 处 于氧化 应激状 态 ， 损伤 细胞膜 性结构 和 D NA， 造 成 肝脏 损伤 。 研 究 中用 电子 自旋 共 振法 直 接 检 测慢 性 氟 中毒 h t t p： g wy x - y x p e r i o d i c a l s n e t c n；E ma i l ： me d g e o g r a p h y ma i l t u e d u c r l 第 3 4卷 秦双立 ， 官志忠 线 粒体损伤和氧化应激 的关 系 1 9 9 大 鼠肾组 织 内 自由基 含量 的变 化 ， 发现染 氟 组大 鼠肾 组 织 自由基含 量增 多 ， 电镜 下见 肾小管 上皮 细胞 有 巨 大线粒体及髓鞘样结构形成， 而经抗氧化 中药处理的 染 氟 组 大 鼠肾组 织 中氟含 量不 增 多 ， 肾组织 亦不 呈 现 超微结构 的变化 ， 表明肾脏 的损伤与其 中的氟含量有 密切 的关 系 ， 论证 了氟 中毒时 自由基 增 多是 导致 组织 损伤的主要环节【 2 。 研究 中还发现 ， 慢性氟中毒大鼠脑皮质神经细胞 活性氧水平升高， 线粒体融合分裂功能紊乱 ， 线粒体 融合障碍 ， 分裂亢进 ， 且 出现染氟剂量和时间的依 赖 性 ； 推测 摄入 过 量 的氟 可导致 大 鼠大脑 皮 质神 经细 胞 氧化应激水平升高 ， 线粒体融合功能障碍、 线粒体 分 裂增加 、 线粒体管状连接膜 网络结构裂断 ， 这些改变 与染氟时间和剂量密切相关 ， 线粒体异常改变的机制 可 能 与 慢 性 氟 中 毒 引 起 的 氧 化 应 激 水 平 升 高 有 关 。 3 4线粒体 DN A损 伤 线粒 体 损 伤 也 可 以表 现 为 线粒体 D NA的损伤， 引起线粒体 RNA转录、 蛋 白合 成及线粒体功能下降 引。研究发现衰竭心脏 中线 粒 体结 构损 伤 和功 能衰 竭与 活性 氧升 高水 平有 关 ， 主 要表现 为 线粒 体 脂 质过 氧 化物 水 平 升 高， 线 粒 体 D NA拷贝数下降， 线粒体 R NA转 录子数 目下降， 及 低复合酶活力导致的氧化能力下降L 2 引。另有研究探 讨姜黄素对人结肠癌 HT一 2 9细胞线粒体 DNA和核 D NA 的氧化 损 伤作 用 ， 发 现 5 g mL以上 剂量 姜 黄 素能引起细胞的活性氧水平升高和脂质过氧化产物 增 加 ( P O 0 5 ) ， 推 测 姜 黄 素 能 引 起 HT 一 2 9细胞 的 RO S增加， 造成线粒体脂质和 D NA 的氧化性损伤 ， 并 且线 粒体 DNA 的损 伤 明显 大 于核 D NA 的损 伤 ， 姜黄素的促氧化作用可能是姜黄素细胞毒性等生物 学作用 的主要 原 因之 一 。另有研 究发 现线粒 体 D NA损伤后呼吸链复合物 工、 活性显著下降， 氧化 磷酸化功能受损 ， AT P合成减少 。有研究表明 自 由基在攻击线粒体 DN A 的生化反应 中， 常常在线粒 体 DNA双环结构中 留下损伤的痕迹 即损伤 的生 物 学标记 ， 例如反映线粒体 DNA链断裂、 8羟基脱氧鸟 嘌 呤 ( 8 一 OH d G) 的测定 ， 目前 ， 8 一 OH d G是 最 常 用 可 靠的线粒体 DNA损伤的生物标志物口 。 4线粒 体 损伤 和氧化 应 激 的相 互作 用关 系 在生物体内， 9 0 以上的氧分子在线粒体中被消 耗 ， 从生物氧化反应 的分子过程看， 氧作为一种必 需 物 质具 有益 有 害双 重 性 ； 一 方 面 ， 氧 作 为 呼 吸 链 的 终 端电子受体参与产生 AT P的氧化磷酸化反应 ， 是维 持生命的重要能量代谢 过程 ； 另一方 面 ， 氧可通过一 系 列化学 反 应生 成有 害 的氧 自由基 ， 造成 细胞损 伤并 导致疾病和衰老_ 3 。正常情况下 ， 机体 的调节机制 使体 内的氧化系统和抗氧化系统处于相对平衡状态 ， 体内处于相对 自稳态， 此时尽管也有 自由基的产生 ， 但会受到抗氧化系统的淬灭 ； 如果由于内源性和( 或) 外源性刺激使机体代谢异常而骤然产生大量的 自由 基 ， 而此时过量的 自由基又超出了机体抗氧化系统的 清除能力 ， 则使机体处于氧化应激状态 。 生物膜磷脂的主要成分是多聚不饱和脂肪酸， 其 中有多个弱键和不饱和键 ， 自由基对其有很高的亲和 力 ， 尤其能使生物膜的多不饱和脂肪酸发生脂质过氧 化 。细胞 膜 脂质 过氧 化 ， 一 方面 自由基 与膜 上 的酶 和 ( 或) 受体共价结合 ， 改变膜成分 的活性及其结构 ， 另 一 方 面膜上 巯基 被 氧化 ， 造成 膜 运 动 过 程紊 乱 ， 导致 膜流动性下降 ， 膜脆性增加 ， 细胞内外离子交换障碍 ， 出现细胞膜变性 、 通透性和流动性改变 ， 影响细胞膜 的结构 和功 能 3 引。 线粒体结构的完整性受到破坏 和线粒体膜 通透 性的增加造成线粒体 C a 。 内流增加 ； C a 。 。 。 急剧 的升 高一方面加速了黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶的转 化 增加 了氧 自由基 的生 成 ，另 一 方 面 激 活 了磷 脂 酶 A2和磷脂酶 C使线粒体膜磷脂大量降解 ， 造成线粒 体膜内花生四烯酸含量成倍增加， 降低电子传递链的 活性 ，呼吸链的损伤使线粒体合成 ATP的功能发生 障碍 ， 氧化磷酸化功能受损 ， 这样又导致 C a 内流、 氧 自由基生成 ， 形成“ 恶性循环” 结果造成线粒体呼吸 功能障碍、 能量代谢衰竭 ； 同时 c a 抖升高可加重脂质 过氧化对线粒体的损害 3 引。膜 电位和膜流动性下降 还使线粒体基质体积变化和 A TP产生减少， 离子转 运功能障碍 ， 细胞 内钙离子超 载 ， 线粒体 肿胀、 空泡 化 、 嵴 断 裂 ， 最 终 线 粒 体 功 能 无 法 维 持 而 细 胞 死 亡 。 。 氧 自由基能与蛋 白质直接反应 ， 也可 以先与糖和 脂 质反 应 ， 其 氧 化产 物 再 修 饰 蛋 白质 ， 蛋 白质 的 肽 键 和侧链都可以是氧化反应的靶点 ； 如组氨酸、 脯氨酸、 色氨酸 、 胱氨酸和酪氨酸等都是 自由基 的敏感 型受 体 ， 自由基会使这些氨基酸残基发生 突变 ， 蛋 白多肽 链 也会 随之 断裂 、 聚 合 或 交 联 ， 蛋 白质 的构 象 和 活 性 位 点改 变 ， 导 致其 蛋 白结构 和功 能 的改变 _ 3 。 多聚核 苷 酸也 是 自 由基 攻 击 的靶 分 子 ， DNA 双 螺旋外侧的嘌呤和嘧啶对 自由基最为敏感。在一定 条件下 ， 自由基可使 D NA 的碱基 和脱氧核糖发生化 学变化 ， 引起碱基改变 、 破坏或脱落 ， 脱氧核糖分解 、 磷酸二酯键断裂 以及 D NA核苷 酸链 的单链 和双链 断裂。线粒体 D NA与氧化磷酸化场所相距甚近， 直 h t t p： g wy x - y x p e r i o d i c a l s n e t c n；E ma i l ： me d g e o g r a p h y ma i l X j t u e d u c n 2 0 0 国 外 医 学 医 学 地 理 分 册 第 3 4卷 接暴露于氧化磷酸化过程产生的高反应性氧 中，因 此 易受 到氧 化损伤 而发 生突 变_ 3 ； 线 粒体 D NA没 有 核基因组那样复杂 的结构， 无组 蛋 白保护 ， 又缺乏有 效的校读和修复系统 ， 致使复制错误率高 ， 并且造成 损 伤 的线粒 体 DNA 在 细胞 内不 断 积 累 3 。有 研究 发现 ， 氟化物可造成线粒体 DNA 的氧化损伤 ， 诱 导 自由基的产生 ， 羟 自由基 攻击 D NA 分子 中核糖 的 C 3和 C 4 位 点造 成 D NA 链断 裂 ； 自由基 还可 攻 击胸 腺嘧啶碱基造成损害 ， 经修复酶切除也可引起单链断 裂 ； 同时修复 DNA断裂的酶也 因受 自由基攻击而降 低其保真度 引。 有研究认为 ， 绝大多数线粒体 DNA的突变都会 影 响 呼吸链 的功 能 ， 进一 步加 重 呼吸链 复合物 活性 的 降低 ， 导致氧 自由基水平增高及三磷酸腺苷合 成减 少 ， 由于氧化产物不断堆积， 会使线粒体 DNA缺失、 突变或者大片段丢失 ， 当达到一定程度后会导致其重 要功能的丧失l_ 3 。另有研究认为 4 线粒体 DNA片 段缺失的机制可能是线粒体 D NA 复制过程 中直接 重复序列滑动错配或者和氧 自由基 的损伤密切相关 ， 线粒体 DN A片段缺失后 ， 相应缺失的是该序列编码 的线粒体蛋 白质合成必需的 5个 t R NA 和线粒体呼 吸链的 7 个多肽的基因编码 ，造成 电子链功能障碍， 形成电子漏 出，氧化磷酸化过程改变 ，这个过程产 生 不成 熟 的 电 子 呼 吸 过 程 ， 从 而 加 大 氧 自由 基 的 产 生 ， 这些 氧 自由基 就会 进一 步加重 线粒 体损伤 。 综上所述 ， 各种因素引起线粒体损伤的机制之一 可能是致病 因素诱导的 自由基水平升高， 抗氧化防御 体系作用降低 ， 出现 自由基代谢紊乱 ， 增强氧化应激 水平 ； 线粒体是细胞供能代谢 中心 ， 是众多环境化学 外 源 物毒 害作用 的优 先靶标 ， 因而 自由基对 生物膜 系 统的攻击突出反映在线粒体受损。而线粒体 呼吸链 的损伤又导致 C a 。 。 内流、 氧 自由基生成 ， 形成氧化应 激增 强 的“ 恶性循 环 ” ， 线粒体 损 伤和 氧化应 激增 强之 间存 在密切 的相 关联 系 。 参考文献 ： 1 詹 明， 董政 ， 孙林 线粒体损 伤与糖 尿病 肾病E J t 中华 。肾脏病 杂 志 ， 2 0 1 1 ， 2 7 ( 6 ) ： 4 6 0 4 6 3 E 2 刘树森 线粒 体 呼吸链 与 活性 氧 j 生命 科学 ， 2 0 0 8 ， 2 0 ( 4 ) ： 5 1 9 5 2 7 E 3 3赵彩彦 ， 刘晓宇 ， 申J i I 线粒 体损伤在肝 功能 衰竭发生 中的分 子 机 制E J 中华肝脏病杂志 ， 2 0 1 1 ， 1 9 ( 1 2 ) ： 9 5 5 - 9 5 7 4 Ka r b o ws k i M， Yo u l e RJ Dy n a mi c s o f mi t o c h o n d r i a l mo r p h o l o g y i n h e a l t h y c e l l s a n d d u r i n g a p o p t o s i s J 1 C e l l De a t h Di f f e r e n t i a t i o n 2 00 3 ， 1 0： 8 7 0 - 8 8 0 E 5 1 Ch e n H， C h a n DCMi t o c h o n d r i a l d y n a mi c s i n ma mma l s J Cu r r To p De v Bi o l ， 2 0 0 4， 5 9： 1 1 9 I 4 4 6 李文伟 ， 朱敏 ， 吕传真 线 粒体动力学 改变在 神经变 性疾病 中的 地位I- J 生理科学进展 ， 2 0 1 1 ， 4 2 ( 5 ) ： 3 4 7 3 5 2 7 李清华 ， 肖福英 线 粒体 自噬最 新研 究进展 J 国际遗 传学 杂 志 ， 2 0 1 2 ， 3 5 ( 1 ) ： 1 0 1 4 8 王永平 ， 王剑锋 线粒体和线粒 体损伤研究进展 J 神经疾病 与 精神卫生 ， 2 0 1 0 ， 1 0 ( 3 ) ： 3 0 9 3 1 1 9 Al l e n R G， B a l i n A K Ox i d a t i v e i n f l u n c e o n d e v e l o p me n t a n d d i f f e r e n t i a t i o n：An o v e r v i e w o f a f r e e r a d i c a l t h e or y o f de v e 1 o p me n t J F r e e Ra d B i o l Me d ， 1 9 8 9 ， 6 ( 6 ) ： 6 3 1 - 6 6 1 1 o 1 L a r o s c h e I ， C h o u ma r A， P r o me n t y B， e t a 1 P r o l o n g e d e t h a n o l a d - mi n i s t r a t i o n de p l e t e s mi t o c h o n dr i a l DNA i n M n S OD- o v e r e x p r e s s i n g t r a ns g e n i c mi c e， bu t no t i n t h e i r wi l d t y p e l i t t e r ma t e s J T o x i c o l Ap p l P h a r ma c o l ， 2 0 0 9 ， 2 3 4 ( 3 ) ： 3 2 6 * 3 3 8 1 1 孙玉富 自由基与氧化应 激及 其在地方 性氟 中毒发病 中的作用 I- J 中国地方病防治杂志 ， 2 0 0 3 ， 1 8 ( 1 ) ； 3 7 4 0 1 2 1陈杨 ， 于燕妮， 氧 自由基与氟 中毒 J 1 中国地 方病学杂志 ， 2 0 0 9 ， 2 8 ( 2 )： 2 3 4 2 3 7 1 3 白玉婷 氧化应激与心血管疾病 关系的研究进展 J 医学综 述， 2 O 1 2， 1 8 ( 2 )： 1 9 2 1 9 4 1 4 杨丽娟 ， 游育红 细胞受到氧化 应激 后损伤 的检测方法 J 医学 综述 ， 2 0 1 0 ， 1 6 ( 6 ) ： 9 2 4 9 2 7 1 5 方显明 ， 黄孟军， 韦斌 ， 等 安心颗粒对心力 衰竭大 鼠细胞凋亡线 粒体超微结构的影响 J 广西中药 ， 2 0 0 8 ， 3 1 ( 3 ) ： 5 5 5 7 1 6 周林珠 ， 杨祥 良， 刘宏 ， 等 灯盏 乙素对 大鼠肝线粒体氧化损伤 的 抑制作 用 J 华 中科 技 大学 学报 (自然科 学 版) 2 0 0 2， 3 0 ( 5 ) ： 9 8 1 0 1 1 7 Wa n g J F ， C h u HY， Zh a o H， e t a 1 N i t r i c o x i d e s y n t h a s e - i n d u c e d o x i d a t i v e s t r e s s i n p r o l o n g e d a l c o h o l i c my o p a t h i e s o f r a t s J 1 M0 l Ce l l Bi o c he m， 2 00 7 ， 3 0 4( 1 2 )： 1 3 5 1 4 2 1 8 L a r o s c h e l ， L e t t e r o n P， F r o me n t y B， e t a 1 Ov e r e x p r e s s i o n o f m a ng a n e s e s a p e r o x i d e d d i s mu t a s e t r i g g e r s m i t o c ho n d r i a l d a m a g e a f t e r c h r o n i c a l c o h o l i n t o x i c a t i o n i n mo u s e l i v e r J J He p a t o l ， 2 0 0 7， 4 6： 2 7 2 ， 2 7 3 1 9 初海鹰 ， 王吴 ， 王剑锋 ， 等 银杏 叶提 取物对酒精所致大 鼠骨骼 肌 损伤的保护和治疗作用的研究 J 1 解 剖科 学进展 ， 2 0 1 0 ， 1 6 ( 1 ) ： 6 6 - 7 0 2 o 1官志忠 ， 杨沛施 氟中毒大鼠血清和红细胞脂质过氧化及抗氧 化 含量 变化 J 中国地方病学杂志 ， 1 9 9 0 ， 9 ( 1 ) ： 4 - 6 2 1 郭晓英 ， 陈爱莉 ， 孙贵 范 氟对大 鼠肝脏氧化 应激及 超微结构 的 影响E J 中国医科大学学报 ， 2 0 0 5 ， 3 4 ( 4 ) ： 3 2 1 3 2 2 2 2 1高勤 ， 王守立 ， 于燕妮 ， 等 慢性 氟中毒大 鼠肾脏 自由基含量 与形 态学 变化 J 1 贵卅I 医药 ， 2 0 0 5 ， 2 9 ( 3 ) ： 2 1 3 - 2 1 5 2 3 楼迪 栋 ， 刘燕斐 ， 张凯琳 ， 等 慢性氟中毒对大 鼠大脑皮质 神经细 胞活性氧和线 粒体 融合 影 响 J 1 中 国地方 病学 杂志 ， 2 o 1 i ， 3 0 ( 3 )： 5 6 - 61 2 4 B a l l i n g e r S W ， P a t t e r s o n C， Ya n C N Hy d r o g e n p e r o x i d e a n d p e r o x y n i t r i t e - i n d u c e d mi t oc h on d r i a l DNA d a ma g e a nd d y s f u n c t i o n i n v a s c u l a r e nd o t he l i a l a nd s mo o t h mu s c l e c e l l s r J Ci r c Re s ， 2 0 0 0， 8 6： 9 6 0 9 6 2 h t t p： g wy x - y x p e r i o d i c a l s n e t c n ；E - ma i l ： me d g e o g r a p h y ma i l x j t u e d u c n 第 3 4卷 秦双立， 官志忠 线粒体损伤和氧化应激的关系 2 O 1 2 5 3 Wi l l i a ms R S Ca n a r i e s i n t h e c o a l mi n e ： mi t o c h o n d r i a l DNA a n d v a s c u l a r i n j u r y f r o m r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s J Ci r c Re s ， 2 0 0 0 ， 8 6： 9 1 5 - 9 1 6 2 6 3 I d e T， Ts u t s u i H， Ha y a s h i d a n i S ， e t a 1 Mi t o c h o n d r i a l DN A d a ma g e a n d dy s f un c t i o n a s s o c i a t e d wi t h o x i da t i v e s t r e s s i n f a i l - i n g h e a r t s a f t e r my o c a r- d i a l i n f a r c t i o n J C i r c Re s ， 2 0 0 1 ， 8 8 ： 5 2 9 5 3 O 2 7 曹军 ， 姜丽平 ， 耿成燕 ， 等 姜黄素对线粒体 DNA和核 DN A 8 - 羟 基脱氧 鸟苷 形 成 的影 响 J 现 代 预 防 医学 ， 2 0 0 9 ，3 6( 1 6 ) ： 3 09 9 3 1 O 3 2 8 L e o n s n d J V， S c h a p i r a AH Mi t o c h o n d r i a l r e s p i r a t o r y c h a i n d i s - o r d e r s i n mi t o c h o n d r i a l DNA d e f e c t s J La n c e t ， 2 0 0 0 ， 3 5 5 ( 92 0 0)： 2 9 9 - 3 0 4 2 9 3 He l b o e k I L l ， B e c k ma n KB，Ame s B N 8 - Hy d r o x y d e o x - y g u a n o s i n e a n d 8 - h y d r o x y g u a n i n e a s b i o ma r k e r s of o x i d a t i v e DNA d a ma g e J Me t h o d s E n z y mo l ， 1 9 9 9 ， 3 0 0 ： 1 5 6 1 6 5 3 o 赵云罡 ， 徐 建兴 线粒体 ， 活性氧 和细胞 凋亡 E J 3 生物 化学 与生 物物理进 展 ， 2 0 0 1 ， 2 8 ( 2 ) ： I 6 8 - I 7 1 3 1 赵 翠 线粒 体、 氧化应 激 与 阿尔茨 海 默病 J 国际 老年 医学 杂 志， 2 0 1 1 ， 3 2 ( 4 ) ： 1 6 7 - 1 7 1 3 2 S a r g i s RM， S u h b a i a h P V P r o t e c t i o n o f me mb r a n e c h o l e s t e r o l b y S p h i n g o my e l i n a g a i n s t f r e e r a d i c a l me d i a t e d o x i d a t i o n J F r e e Ra di c Bi ol M e d， 2 0 0 6 ， 4 0 ( 1 2 )： 2 0 9 2 2 1 0 2 3 3 张树平 ， 田京 伟 ， 杨建雄 长期慢 性脑外伤 大 鼠脑线粒 体功能 的 变化 J 生物 医学工程学杂志 ， 2 0 0 7 ， 2 4 ( 5 ) ： 1 1 3 7 - 1 1 4 1 3 4 3魏翔 ， 吴黎 ， 李 军 静 脉 移植 血 管 的线 粒 体 氧化 损 伤机 制 研究 J 中华 实验外科杂志 ， 2 0 1 0 ， 2 7 ( 5 ) ： 5 5 8 5 6 0 r 3 5 S t a d t ma n E R， L e v i n e RL F r e e r a d i c a 1 me d i a t e d o x i d a t i o n o f f r e e a mi n o a c i d s a n d a mi n o a c i d r e s i d u e s i n p r o t e i n s J Ami n o Ac i d s ， 2 0 0 3， 2 5 ( 3 - 4 )： 2 0 7 21 8 3 6 黄勇 ， 吴 中亮 线粒体 DNA与肿 瘤发生 的关 系 J 癌变 畸变 突变 ， 2 0 0 2 ， 1 4 ( 4 ) ： 2 4 9 2 5 4 3 7 F o s s l i e n E Mi t o c h o n d r i a l me d i c i n e mo l e c u l a r p a t h o l o g y o f d e f e c t i v e o x i d a t i v e p h o s p h o r y l a t i 0 n J An n Cl i n L a b S c