Rpt-033QP-034.-04-Dialyzesr-Sterilization-Validation-Summery-Report-2011-译文.doc

职能姓名签名日期作者审批人审批人加盖主管章副本盖章处副本盖章后方为有效1. 产品介绍和背景知识确认的灭菌周期通过生物和物理参数进行监控和测量无菌产品有菌产品Haidylena高级医药行业用品主要生产无菌医疗器械并通过蒸汽灭菌完成灭菌过程【P.09】。为了确保灭菌过程的有效性，Haidylena决定验证一下这个过程，因为我们无法保证常规测试或事后检查是否对灭菌周期有效。在灭菌过程中（确效和常规灭菌周期），应通过物理、化学和生物学指标确认和监测灭菌过程以确保灭菌过程的适用性。根据ISO 13485：2003“医疗器械质量管理体系 监督控要求”应确定灭菌过程的验证机制，并在首次使用前记档。因此，Haidylena决定验证一下空心纤维血液透析器系列产品的灭菌过程（利用透析器生产区内的Gettinge高压蒸汽灭菌器），以确保符合上述标准以及权威和适用标准的相关要求。Haidylena改进并确认了空心纤维血液透析器蒸汽灭菌剂和构成成分之间的相容性。发现空心纤维血液透析器主要包含一个内部半渗透室，它是由嵌入碳酸聚酯外壳并连接不同部件的空心纤维构成；这些部件通常由聚乙烯、硅和聚氨酯等可进行湿热灭菌的材料制成。成功通过了安装认证和操作确认，并获得了相应文件。 湿热是最可靠的微生物（真菌、细菌、病毒以及细菌孢子）灭菌途径。通常利用带压饱和水蒸气来对高压灭菌器加热以进行蒸汽灭菌，使蒸汽消毒室内的温度达到121以上并保持一定时间。蒸汽灭菌验证过程中的关键因素包括：l 适当的温度和时间。l 空气完全取代蒸汽（一些高压灭菌器会使用蒸汽排气阀，在空气与新蒸汽交换时打开，直到蒸汽触发阀门时关闭）。2. 目标该总结报告的目的在于介绍灭菌验证协议QP.034试验中的精华部分，协议是针对Gettinge高压灭菌器进行的，它将被用于空心纤维透析器系列产品的灭菌；并确保与ISO 17665：2006 “保健产品的灭菌 湿热 第1部分：医疗器械灭菌流程的开发、确认和常规控制要求”的一致性。3. 范围该文件包含了Gettinge高压蒸汽灭菌器消毒室验证的总结报告。该灭菌器将在122（251.6）时对Haidylena空心纤维血液透析器系列产品进行25min的灭菌。序号2002-012-328设备名称Gettinge高压灭菌器ID编号Cal 377-01-01型号GEVL 91415 AR-2设备原产地瑞典参见Gettinge高压灭菌器手册。4. 参考及适用标准该验证研究是依据美国FDA“工艺验证总则指南CFR 820（1987年5月21日出版”）和EN ISO 13485：2003进行的。在研究中参照了下列标准和指南：序号编号内容117665:2006保健产品的灭菌 湿热 第1部分：医疗器械灭菌流程的开发、确认和常规控制要求2EN ISO 11138-1：2009保健产品的灭菌；生物学指标；基本要求3EN ISO 11138-3：2009保健产品的灭菌 生物学指标：湿热灭菌过程的生物指标4USP 30美国药典5BS EN 554医疗器械灭菌 湿热灭菌的验证和常规控制6ISPE 条款高压灭菌器验证实用手册5. 术语解释性能确认（PQ）：根据客观证据确定的某个流程，在预期条件下生产的产品始终满足所有既定要求。工艺验证：根据客观证据确定的流程，其生产的产品或产生的结果始终满足既定要求。工艺验证协议：一份说明验证方法的文件，包括试验参数、产品特征、制造设备以及可接受的试验结果决策点。验证：通过审核以及提供的客观证据确认满足了指定要求。初始污染菌：产品和/或包装上存活的微生物群落。生物学指标（Bls）：存在于（随时使用的）普通包装中且对指定灭菌过程具有一定耐受力的染菌载体。培养条件：制造商指定的综合条件包括促进试验菌发芽、结果和/或繁殖时使用的生长培养基以及孵化时间和温度。CFU：表示培养数量的单位。有机微生物：能够形成活性菌群的粒子。存活 杀灭窗口：在指定条件下以某种程度暴露于灭菌流程时，从所有生物学指标显示生长（存活照射）到所有生物学指标显示停止生长（杀灭照射）的转变过程。无菌保证；灭菌完成后，产品上存在单个活性微生物的可能。灭菌：产品上不存在任何活性微生物的验证过程。无菌: 在这种测定过程中，试验方法误差范围内未出现存活的有机微生物。按照生产管理规范的方法确认无菌。证明活性有机体出现可能10-8的证据。D-值：指定照射条件下，90%的试验微生物失活所需的时间和照射剂量。Fo-值：在121.1条件下，对应微生物Z值为10时，用时间（分）表示的微生物致死率。Z-值：D值变化十倍时所需的温度变化。产品系列：灭菌过程中的一类或亚类产品，具有类似的属性，如质量、材质、结构、形状、细胞腔、包装系统以及对灭菌过程表现出的相似耐受力。6. 缩写词缩写词含义Bls生物学指标CFU菌群形成单位SAL灭菌保证水平USP美国药典QTM质量测试方法FDA食品和药物管理局ISO国际标准化组织QA质量保证QC质量控制7. 假设条件l 操作人员能够胜任分配的工作。l 所有测试设备均已校准。l Gettinge已安装完毕而且保留了安装认证记录。l 完全达到了操作确认要求。l 研究中使用的所有材料和设备均合格。l 根据ISO 17665:2006 “医疗器械灭菌流程的开发、确认和常规控制要求”，利用过度杀灭法以10-6的灭菌保证水平来展开验证工作。l 将通过广泛使用的物理测量法（如压力表、温度计）和微生物学测量法（如生物学指标）（湿热蒸汽灭菌时最常用的是嗜热脂肪芽胞杆菌孢子）来控制灭菌确认过程；但是为了保证产品的灭菌效果应考虑一种备用方法。 l 在Haidylena的监督下，由合格的外部供应商（埃及工程系统，EES）进行温度分布和物理监测（物理确认）。l Haidylena将使用对蒸汽灭菌具有适当耐受力的生物学指标来进行微生物学监测；湿热蒸汽灭菌最常用的生物学指标是嗜热脂肪芽胞杆菌孢子。l 关于此次研究中所使用的生物学指标特性（储存条件、培养条件和表面菌群），参考灭菌验证文件中的DFU。 l 对空心纤维血液透析器系列产品进行了灭菌验证，并选择该系列中最复杂的代码作为验证研究中的产品负载，即聚醚砜其表面面积为2.0m2。因此，该协议将适用于下列代码的血液透析器系列产品：产品系列产品代码聚醚砜空心纤维血液透析器（低通量）HP 100 SHP 130 SHP 140 SHP 160 SHP 180 SHP 200 S产品系列产品代码 聚醚砜空心纤维血液透析器（中等通量）HPM 100 SHPM 130 SHPM 160 SHPM 180 SHPM 200 SHPM 220 S聚醚砜空心纤维血液透析器（高通量）HPH 130 SHPH 160 SHPH 180 SHPH 200 SBiopure空心纤维血液透析器（低通量）Biopure 130 LFBiopure 160 LFBiopure 180 LFBiopure 200 LFBiopure 220 LFBiopure空心纤维血液透析器（高通量）Biopure 130 HFBiopure 160 HFBiopure 180 HFBiopure 200 HFBiopure 220 HF空心纤维滤血器HH30HH60HH80聚砜空心纤维血液透析器（低通量）PS 100PS 130PS 140PS 160PS 180PS 200PS 220产品系列产品代码聚砜空心纤维血液透析器（中等通量）M1HPSM2HPSM3HPSM4HPSM5HPS聚砜空心纤维血液透析器（高通量）PLATINUM H1PLATINUM H2PLATINUM H2XPLATINUM H3PLATINUM H4PLATINUM H5l 渗透周期中的生物指标分布。l 为了修订这些数据，在灭菌验证之前将测量Haidylena空心纤维血液透析器系列产品的初始污染菌水平，以确保与EN ISO 11737：2006的一致性。l Haidylena空心纤维血液透析器系列产品的内毒素限制不应超过 20EU/个，并且在日常监控中的每个灭菌周期内进行内毒素测定。l 为了确保与上述标准的一致性，每年将对高压蒸汽灭菌器进行重新验证。如果出现失败情况，或者对主要硬件部分进行维修或更换则应进行再次验证。l 通过检查灭菌周期图进行蒸汽灭菌过程（常规灭菌）的参数放行。l 通过检查供应商提供的物理验证结果，发现总结报告中灭菌时间的排版错误；在原始数据和该报告中显示了正确的时间。 l 一年以后将进行再次验证。8. 应用验证参数通过这次研究，Haidylena验证了蒸汽消毒室的性能，并将其用于空心纤维血液透析器的灭菌。利用下列参数进行了灭菌验证。序列号2002-012-382ID编号Cal 377-01-01型号GEVL 91415 AR-2可用空间（mm）HW用空间（m）HWD1.300.871.54 = 1.75m3我们考虑使用最接近的可用空间值2 m3灭菌温度122（251.6）灭菌时间25min每m3内的传感器数量验证过程中，每立方米内分布并穿插了12个传感器（传感器数量是根据BS EN 554：1994“医疗器械灭菌 湿热灭菌的验证和常规控制”选择的）。每m3内的生物学指标数量灭菌验证过程中，每立方米内穿插了12个生物学指标。针对蒸汽消毒室验证过程中所需的生物学指标数量，Haidylena校订了所有相关标准。因此，与传感器数量一样，同意使用12个生物学指标。每个生物学指标中的微生物数量 1.1107个嗜热脂肪土芽孢杆菌孢子灭菌保证水平（SAL）通过过度杀灭法达到10-6根据消毒室可用空间确定的传感器数量每个周期中24个传感器，1.75m3212=24根据消毒室可用空间确定的生物学指标数量（满负载周期）每个满负载周期中24个生物学指标根据消毒室可用空间确定的生物学指标数量（半负载周期）每个半负载周期中12个生物学指标较大体积的产品负载数量660个透析器较小体积的产品负载数量780个透析器单元 预热阶段将温度提升到26并维持5min预真空三个预真空周期，共30min加热阶段将温度加热到122并维持8min灭菌时间在122的温度下灭菌25min后续抽真空一个周期10min均衡压力5min将通过过度杀灭法以10-6的灭菌保证水平对高压蒸汽灭菌器进行验证。在蒸汽灭菌的灭菌验证过程中，将选择下列周期：无负载周期一个整时段的满负载周期（分布）三个半时段的满负载周期（渗透）三个整时段的满负载周期（渗透）8.1 预标定审查l 根据100,121和135的温度参考（可接受范围0.5）校准温度传感器及数据采集系统的相关通道。 8.2 测后标定审查l 完成热分布和热渗透研究后，分别在100,121和135的温度下（可接受范围0.5）校准记录器。8.3 验证结果的验收标准因素规范验收标准生物学指标经过适应的培养条件后，所有的生物学指标应显示为负值。无生长情况温度分布122121-125温度渗透122121-125整时段灭菌25min0.5整时段F0020半时段F012129. 文件控制依据“文件控制”程序（QSP.001）。10. 偏差控制所有不一致情况应以“不合规产品控制和处理”（QSP.027）为准。11. 工作人员参与执行该协议的所有工作人员应按照协议测试进行培训。并根据培训方案QSP.022完成培训记录。 12. 记录预计将在相关质量记录QCR.0112中看到完整结果，并从合格的外部供应商处获得灭菌验证文件。参见Haidylena空心纤维血液透析器系列产品的灭菌验证。 13. 结果13.1 热分布和热渗透（物理性能）l 对零负载高压灭菌器进行了热分布研究；将灭菌周期的温度设定为122并保持25min，结果中未发现冷点。l 该周期的最小FO为33.88min，超过了Haidylena可接受的FO值（20）。l 对满负载高压灭菌器进行了热分布研究；将灭菌周期的温度设定为122并保持25min，结果中未发现冷点。l 该周期的最小FO为33.51min，超过了Haidylena可接受的FO值（20）。l 对三个半时段的满负载周期进行了热分布和热渗透研究；将三个周期的温度设定为122并保持25min，结果中未发现冷点。l 这几个周期的最小FO为17.25、17.27和13.80min，超过了Haidylena可接受的F0值（12）。l 对三个全时段的满负载周期进行了热分布和热渗透研究；将三个周期的温度设定为122并保持25min，结果中未发现冷点。l 这几个周期的最小F0为28.87、33.72和30.15min，超过了Haidylena可接受的F0值（20）。l 完整的热分布和热渗透研究参见“蒸汽灭菌”文件。13.2 生物学指标结果（微生物性能）l 微生物结果显示，三个连续半时段满负载周期的生物学指标显示为（-ve）生长。参看验证文件中蒸汽灭菌的QCR.0112部分。l 微生物结果显示，三个连续全时段满负载周期的生物学指标显示为（-ve）生长。参看蒸汽灭菌的QCR.0112部分。14. 结论总结前文中的结果，可以发现：l 即将用于空心纤维血液透析器灭菌的Gettinge高压灭菌器成功通过了物体性能（热分布和热渗透）测试。l 即将用于空心纤维血液透析器灭菌的Gettinge高压灭菌器成功通过了微生物性能（生物学指标）测试。l 根据EN ISO 17665：2006“保健产品的灭菌 湿热 第1部分：医疗器械灭菌流程的开发、确认和常规控制要求”和美国药典（USP），Haidylenan开展了灭菌过程。l 灭菌过程成功通过了相应验证。 l 验证了前文提到的参数并应将这些参数应用于常规灭菌监测。l 对Gettinge高压灭菌器的灭菌验证过程中未观察到偏差情况。 第I部分：作者信息姓名JD编号部门第II部分：文件信息文件标题文件状态 新文件 修订文件文件类型程序 工作指导 表格 其它参考号修订号第III部分：技术审批作者是否1. 新内容/修订内容是否影响其它现有的活动或文件？如果是，请详细说明。2. 是否需要编写和审批新文件来支持该文件内容？如果是，请详细说明。3. 是否后附了调查表（QR.0175）？如果否，请说明情况。 认为没有这个必要。4. 文件中是否包含说