苯佐卡因的合成.doc

苯佐卡因的合成【摘要】本试验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备方法。采用对甲基苯胺为原料。将对甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化，以此来保护氨基，使其在第二步时不致于被氧化，然后将苯环上的甲基用高锰酸钾氧化成羧基，因为反应产物是盐，所以加入盐酸使其水解，从而得到对氨基苯甲酸，最后加入乙醇，在浓硫酸的催化下酯化制得对氨基苯甲酸乙酯。期间，对每一步的产品进行称重和熔点测试，并对最后的产物对氨基苯甲酸乙酯进行红外光谱测试。纯的对氨基苯甲酸乙酯，其熔程为9192，颜色状态是白色的晶体状粉末。实验最终得到对氨基苯甲酸乙酯0.26g，熔程为 83.384.4，为奶白色晶体粉末。【引言】对氨基苯甲酸乙酯（别名：苯佐卡因），白色晶体状粉末，无嗅无味。分子量165.19。熔点91-92。易溶于醇、醚、氯仿。能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。难溶于水。其作用：1.紫外线吸收剂。主要用于防晒类和晒黑类化妆品，对光和空气的化学性稳定，对皮肤安全，还具有在皮肤上成膜的能力。能有效地吸收UVB区域280-320m 中波光线区域)的紫外线。添加量通常为4左右。2. 非水溶性的局部麻醉药。有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多，苯佐卡因的市场前景是广阔的。以对硝基苯甲酸为原料制备苯佐卡因，http:/www.44dx此方法是h.svlkowshi于1895年提出的，反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酯化，得到苯佐卡因产品。制备方法如下： 在第一步反应中，在氨水的条件下，硫酸亚铁在碱性环境下容易形成氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率较低。本实验以对甲苯胺为原料，通过乙酰化、氧化、酸性水解和酯化四个步骤，制取苯佐卡因。本制备方法所用的条件较温和，但反应步骤较多，收率低，在工业生产中，生产环节多而不易于控制，一般用于实验室制备少量产品。【实验材料】 对甲苯胺、高锰酸钾、无水乙醇、95%乙醇溶液、乙酸乙酯、锌粉、无水硫酸镁、七水硫酸镁、浓盐酸、18%盐酸溶液、浓硫酸、冰醋酸、10%氨水溶液、10%碳酸钠溶液 图1 图2 图3实验方法1.总的实验路线2.分步路线1）对甲基乙酰苯胺的合成 在100mL圆底烧瓶中，加入10.7g对甲苯胺（0.1mol, M=107.16g/mol)）后，缓慢加入14.4mL冰醋酸 (0.25mol)及少许锌粉（约0.1g）（目的是防止对甲苯胺氧化），混合均匀后，装上刺形分馏柱，接一蒸馏装置。将圆底烧瓶在石棉网上用小火加热，使对甲苯胺溶解，溶液成褐黄色。然后逐渐升高温度达到100左右，维持温度在100-110，反应约1.5小时，温度计读数下降，表示反应已经完成。在搅拌下趁热将反应物倒入200mL冷水中，冷却后抽滤析出的固体，用冷水洗涤，粗产物用乙醇和水的混合液（乙醇：水=7：3）重结晶（15克粗产品溶于100mL乙醇和水的混合液中回流做重结晶），抽滤得白色固体，干燥，称重并测其熔点（纯对甲基乙酰苯胺的熔点为148-151），计算产率。2）对乙酰氨基苯甲酸的合成 在500mL烧杯中，加入对甲基乙酰苯胺7.5g（0.05mol，M=149.16g/mol），七水硫酸镁20g（0.08mol， M=246g/mol）、16g高锰酸钾（0.11mol,M=158.03g/mol）和420mL的水，将混合物充分搅拌并在水浴上加热到约85，维持此温度继续搅拌45分钟。混合物变成深棕色，趁热用二层滤纸抽滤除去二氧化锰沉淀，不干净可以重新过滤一次（二氧化锰沉淀颗粒较小，抽滤速度较慢，也可以用菊花滤纸过滤）。如果滤液呈紫色，高锰酸钾过量，则用20%硫酸溶液酸化至溶液呈酸性后加无水乙醇与其反应直到溶液无色，继续加20%硫酸溶液酸化至生成白色固体，抽滤，压干，干燥，计算产率并测化合物的熔点。（对乙酰氨基苯甲酸熔点为250-252）3）对氨基苯甲酸的合成在100mL圆底烧瓶中加入对乙酰氨基苯甲酸9.0g (0.05mol)，加入约72 mL的18%的盐酸溶液进行水解（以每克干产物用8mL18%的盐酸来计算盐酸溶液的量），用小火缓缓回流30min，（加热如果不溶解，继续加18%的盐酸，如果还不溶，可能是产品不纯）。待反应物冷却后，加入50mL冷水，然后用10%氨水中和到pH值为5左右，（若氨水过量可加入少量冰醋酸以控制酸碱度），充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶，必要时用玻璃摩擦瓶壁引发结晶直到有白色晶体析出。抽滤收集产物并 压干，干燥，计算产率并测熔点。（纯化合物熔点为186-187）4）对氨基苯甲酸乙酯的合成 在50mL圆底烧瓶中，加入对氨基苯甲酸1.7g(0.0125mol)，23mL95%乙醇，旋摇烧瓶使大部分固体溶解。将烧瓶置于冰浴中冷却，加入1.8mL浓硫酸，立即产生大量沉淀，将反应混合物在水浴上回流1小时，并时加摇荡。将反应混合物转入烧杯中，冷却后分批加入10%碳酸钠溶液中和，直至加入碳酸钠溶液后无明显气体释放。反应混合物接近中性时，检查溶液pH值，再加入少量碳酸钠溶液至pH为9左右。在中和过程中产生少量固体沉淀。将溶液倾析到分液漏斗中，向分液漏斗中加入15mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，在水浴上蒸去乙酸乙酯和大部分乙醇，至残余油状物约4mL为止。残余油状物用50%乙醇的水溶液重结晶，然后菊花滤纸过滤（也可以抽滤）。然后冰水冷却，抽滤，洗涤，干燥得白色结晶状固体，称重，计算产率，测产物熔点并做红外光谱分析（纯熔点为90-91）。结果与讨论结果：药品项目对氨基甲苯对甲基乙酰苯胺对乙酰氨基苯甲酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸乙酯相对分子量107149179137165实际产量（g）/9.07.00.80.2理论产量（g）/14.909.013.551.57产率/60.40%77.69%22.54%12.74%熔点/152.4152.8248.5249.0185.8186.087.788.3颜色状态白色粉末状晶体白色针状晶体微黄色针状晶体黄色纤维状晶体 白色晶体苯佐卡因的红外光谱(见末页)分析：其中 3344.75，3423.94处为伸胺上的NH振动吸收峰；3222.59为苯环中CH的峰值；2897.66,2983.40为CH3,CH2的峰值；1684.49处为强的羧基C=O吸收峰；1442.99处为苯环骨架上的C=C振动吸收峰；1172.82，1280.92为C-O的峰值；699.86,772.35，846.09三个峰说明苯佐卡因是对位取代。因此，通过分析苯佐卡因的红外光谱图可知其结构式为：讨论：1.由表一可以看出：第二步、第三步、尤其是第四步反应，产率都不是很理想。在第二步反应时，由于产生了大量二氧化锰沉淀，所以要采取抽滤的方法除去，但二氧化锰沉淀较为细密，抽滤过程过于缓慢，溶液温度降低等因素影响了产率。所以可以考虑在抽滤过程中对装置加热或者以少量热水洗涤沉淀沉淀再或者分多次抽滤防止形成的滤饼过厚，同时可对剩余的溶液加热以维持较高的温度。同时注意严格按比例控制高锰酸钾的使用以防止用量过多造成最终溶液量偏多不利于产品的析出；第三步反应时，要严格按比例加入盐酸使对乙酰氨基苯甲酸水解充分，于此同时使溶液酸度不至于过大而影响pH调节。用氨水调节pH时，当pH接近45时，要用胶头滴管小心滴加氨水以避免反复调节pH值致使溶液量过多影响产品析出。更为重要的是作为一种酸碱两性化合物氨基苯甲酸只有在合适的pH值下才会较为完全地析出，所以控制PH至关重要；第四步反应时，加入硫酸是要缓慢并冷却充分防止发生过多的副反应，溶液的萃取要充分，蒸馏的残液量要控制好，最后的重结晶液体量要适当。2.此次实验需测量熔点，所使用的方法是毛细管法。测熔点时，样品粉末要装填紧密，干燥要充分。若毛细管中装入的样品之间有空隙或样品不干燥，都会影响熔点测定。3.本次实验还需萃取操作。萃取常用的仪器是分液漏斗，进行萃取操作前，应先对分液漏斗进行检漏，确定不漏后方可使用。萃取时，先将待萃取的溶液倒入分液漏斗中，再加入萃取剂，用塞子塞紧后将漏斗放平，用力振荡使两种液体充分接触，期间要注意不断放气，以免内部压力过大。萃取完毕后，溶液分上下两层，下层溶液由下口经活塞放出，而上层溶液直接从上口倒出。萃取操作时极易造成产品的损失以及杂质的混入，所以要注意操作规程。4.实验中，第一步将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，是为了在第二步高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在用高锰酸钾氧化的条件下是稳定的。同时为防止乙酰基水解就在溶液中加入少量的硫酸镁。因为溶液中有氢氧根离子生成，而七水硫酸镁则可作为缓冲剂，以保证溶液碱性不致变得太强而使酰胺基发生水解。总结与展望合成苯佐卡因的实验长达一个多月，由于实验是分步完成的，尤其要求严谨，每步都不能大意，一点小小的差错就可能导致整个实验的失败。在实验过程中，发现了些不足之处。首先是基本操作还是不够熟练，实验操作不够规范。一些不规范的操作还导致了各步骤产物的损失和杂质的增多，如滴加试剂的速度过快，导致了反应产率下降。其次是不注重对实验思想的领会，导致不必要的错误。其中有些问题是可以避免的，通过反省，找到一些原因。第一，不重视平时的实验锻炼，实验操作生疏；第二，实验的前期准备不充分。在做实验之前，自己没有很好理解实验步骤，只是根据纸上的实验步骤进行实验，没有转化为自己的理解。在找到了问题之后，努力改正更重要。以后要积极参与实验室的工作，锻炼自己的实验操作能力，同时学好理论课程并结合到实验中去。文献主要参考文献：1宋汉兴等，基础化学实验M，浙江大学出版社，20072王清廉等，有机化学实验M。高等教育出版社。20033浙江大学化学系，综合化学实验M，科学出版社，20054有机化学M，北京：科学出版社，19995黄宪，王彦广，陈振初，新编有机合成化学M，化学工业出版社，2003致谢我们的一年就这样过去了，我们的基础化学实验也结束了。中学阶段我接触化学实验的机会不多，对化